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Mémoire de Diplôme d’Etudes Supérieures d’Hépato-Gastro-Enterologie
Nicolas Williet
Inflamm Bowel Dis (In press)
Le 15 Octobre 2011
Université Point Carré - Nancy1 Faculté de Médecine de Nancy
INCIDENCE of and IMPACT of MEDICATIONS on COLECTOMY in NEWLY DIAGNOSED COLITIS
in the ERA of BIOLOGICS
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COLOPROTECTOMIE TOTALE avec anastomose iléoanale et réservoir en J
indications: selon les recommandations de l’ECCO2
GUERISON ?
POCHITE : + de 40%
1Waljee AK, Am J Gastroenterol. 2011 Apr;106(4):794-92Travis, J Crohns Colitis 2008;2:24-62, (European Crohn Colitis Organization)
85% de satisfaits1
« COLECTOMIE » dans la RCH
CAG compliquée ou réfractaire à la
ciclosporine
RCH réfractaire (modérée à sévère)
Dysplasie et/ou cancer colorectal
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1955 1994
2Azathioprine
1966 à 1974
1Corticoïdes
1980 à 1987 2000 à 2005
35-ASA
4Ciclosporine
6Infliximab
1Truelove, Br Med J 1955;2:1041-8.2Jewell, Br Med J 1974;4:627-30
3Schroeder, N Engl J Med 1987;317:1625-9 4Lichtiger, N Engl J Med 1994;330:1841-5
5Oren , Gastroenterology. 1996 May;110(5):1416-216Rutgeerts, N Engl J Med 2005;353:2462-76
5Methotrexate
ACT -1 et -2
AVANT l’ère des biothérapies
A l’ère des biothérapies
HISTORIQUE du TRAITEMENT MEDICAL dans la RCH
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~ 30 % de colectomie à moyen terme dans les études de population1
Cohorte de Gustavsson2 ++ (Centre de référence ) ( 1975 – 1982 – corticothérapie IV ± 5-ASA d’entretien)
- Formes sévères- Formes modérées- Formes légères
46 %9 %3 %
à 3 mois64 %49 %29 %
à 10 ans
D’autres centres de référence et des essais cliniques
- Taux similaires (CAG – ciclosporine3-4 )1Filippi J, Curr Drug Targets;2011:5
2Gustavsson, Am J Gastroenterol 2007;102:2513-93Turner, Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:103-10
4Arts, Inflamm Bowel Dis 2004;10:73-8
AVANT L’ERE des BIOTHERAPIES
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- dans les essais cliniques, les centres de référence, et les cohortes de population- RCH traitées par infliximab
Données disponibles dans les formes sévères de RCH
10 à 36 % de colectomie1
1Filippi J, Curr Drug Targets;2011:5
A L’ERE des BIOTHERAPIES
- Peu dans les formes légères à modérées (n’ayant jamais reçu d’anti-TNF)
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Impact des autres médicaments ?
A L’ERE des BIOTHERAPIES
- Aucune donnée à ce jour, dans la RCH- Sauf pour corticoïdes et/ou ciclosporine3 (formes sévères)
Essais ACT–1 et –2
1Sandborn WJ, Gastroenterology 2009;137:1250-60; quiz 1520 2Huang X, Eur J Clin Pharmacol 2011 Aug;67(8):759-66. Jun 21
3Turner D, Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:103-10
- taux de colectomie à un an était plus faible sous infliximab1 - Haut niveau de preuve mais taux à court-terme (1 an) - Récente Méta-analyse d’essai randomisés2 : confirme cette impression
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incidence cumulée de colectomie
Objectif principal :
rapporter, pour la première fois dans la RCH, à l’ère des biothérapies
Objectif secondaire :
Impact des traitements d’entretien ?
1Peyrin-Biroulet L, Gut;60:930-6
- à long-terme
- Formes légères à sévères
- Cohorte MICI de Nancy1
OBJECTIFS de L’ETUDE
(5-ASA, immunomodulateurs et anti-TNF)
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Population d’étude :
Etude observationnelle
Population de centre de référence (CHU Brabois, Vandoeuvre-lès-Nancy)
151 patients avec RCH- nouvellement diagnostiqués entre janvier 2000 et septembre 2008
Recueil prospectif jusqu’à janvier 2010- des données démographiques- des dates des interventions chirurgicales- dates d’introduction et de fin de chaque médicament- dossiers électroniques
ETUDE : cohorte de Nancy
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Analyses statistiques (1):
Variables quantitatives : exprimées en médiane et percentile (IQR25ème-75ème)
Les proportions : % avec IC95 %
Evénement « colectomie » :en probabilité cumulée de survie sans événement
Exclusion des patients ayant un suivi inférieur à 12 mois
ETUDE : cohorte de Nancy
Définitions :
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Analyses statistiques (2):
ETUDE : cohorte de Nancy
Facteurs prédictifs de colectomie
Analyses univariées (log rang test):
- variables continues: analyse dichotomique (seuil/ROC)
- Pour chaque médicament :
1) analyse dichotomique « exposés/non exposés »
2) analyse ROC seuil de durée de traitement sauf pour les corticoïdes et la ciclosporine
Analyse multivariée (Modèle de Cox)
- p < 0,05 : statistiquement significatif
P < 0,1
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Résultats : Caractéristiques des 151 patients avec RCHMédiane IQR [25ème-75ème]
Durée de la maladie (mois) 26 13 – 53
Age à l’inclusion (ans) 35 25 – 44
Age au diagnostic (ans) 32 22 – 43
Antécédents familiaux de MICI 7 3 – 11
% IC 95 %
Genre masculin 50 42,3 – 58,4
Classification de Montréal
E1 (rectite) 12 6,38 – 16,9
E2 (colite gauche) 33 25,2 – 40,6
E3 (colite étendue) 55 47,3 – 63,6
Médicaments utilisés jusqu’à colectomie ou jusqu’à la date des dernières nouvelles chez ceux n’ayant pas été opérés
5-ASA oral et local 72 64,3 – 79,1
Corticoïdes 72 65,1 – 80,0
Azathioprine 49 41 – 57,6
Methotrexate 7 3,1 – 11,6
Anti-TNF 30 23,0 – 37,9
Ciclosporine 9 4,1 – 13,3
ETUDE : cohorte de Nancy
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Résultats : Incidence de colectomie
- Médiane de suivi : 58 mois
- 14 % (21/151) furent colectomisés
- Les probabilités cumulées étaient de
1,3 % (0,9 %) à 1 an
13,5 % (3,2 %) à 5 ans
38,2 % (14,5 %) à 10 ans
ETUDE : cohorte de Nancy
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Résultats :
Incidence cumulée d’utilisation de chaque médicament, à 1, 5 et 10 ans
1 an 5 ans 10 ans
5-ASA oral 43,4 % (±4,3 %) 68,1 % (±4,3 %) 100 % (±0 %)
Corticoïdes 42,8 % (±4,2%) 75 % (±4,0 %) 78,1 % (±4,1 %)
Methotrexate 0 % (±0,0 %) 8,8 % (±2,7 %) 15,1 % (±5,1 %)
Azathioprine 21,3 % (±3,4 %) 48,9 % (±4,7 %) 71,1 % (±9,3 %)
Ciclosporine 1,4 % (±0,9 %) 11,5 % (±3,0 %) 14,6 % (±4,3 %)
Infliximab 6 % (±1,9 %) 29,0 % (±4,4 %) 50,3 % (±6,3 %)
Adalimumab __ 8,3 % (±2,8 %) 33,3 % (±9,2 %)
ETUDE : cohorte de Nancy
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ETUDE : cohorte de Nancy
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Facteurs associés à la colectomie
Pas de seuil significatif en termes de durée d’exposition
- pour les 5-ASA, l’azathioprine et les Anti-TNF
- pas d’analyse correpondante possible pour le Methotrrexate (n=13)
Analyse univariée « exposé/non exposé » pour chaque médicament
Critères/Covariables Valeur de p en analyse univariée
OR IC 95 %, OR Valeur de p en analyse multivariée
Durée de la maladie (mois) 0,57 __ __ __
Age à l’inclusion (ans) 0,67 __ __ __
Age au diagnostic (ans) 0,58 __ __ __
Genre masculin 0,23 __ __ __
Extension de la maladie
E1 (rectite isolée) 0,09 __ __ __
E2 (colite gauche) 0,69 __ __ __
E3 (colite étendue) 0,13 __ __ __
Traitement médical avant colectomie
Mésalazine locale 0,08 __ __ __
Mésalazine orale 0,26 __ __ __
Mésalazine O+L 0,12 __ __ __
Corticoïdes 0,13 __ __ __
Thiopurines 0,99 __ __ __
Méthotrexate 0,51 __ __ __
Anti-TNF 0,95 __ __ __
Ciclosporine < 0,0001 40,41 10,75 à 11,13 0,002
ETUDE : cohorte de Nancy
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Discussion :
Proportion non négligeable de colectomie- Centre de référence mais comprenant des formes légères et modérées
- 70 % n’ont pas eu recours aux biothérapies - 50 % de colite étendue
Stratégie « step-up » utilisée dans notre centre
Aucun médicament n’est associé à une diminution du taux de colectomie
- Sauf la ciclosporine (sous groupe de patients très sévères)
- Inversement, chez les Crohns : impact des thiopurines et des anti-TNF1
1Peyrin-Biroulet L, Gut;60:930-6
ETUDE : cohorte de Nancy
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Discussion : Limites
Données manquantes sur des facteurs associés à la colectomie- Tabagisme1, score d’activité clinique, la cicatrisation muqueuse2, la CRP3
Evolution de la prise en charge de la RCH : biais de période ? - Limité par l’ajustement de propension et l’analyse de la durée d’exposition des traitements
Observance des 5-ASA et de l’azathioprine : inconnue
ETUDE : cohorte de Nancy
1Beaujerie L, Am J Gastroenterol 2001;96:2113-62Froslie KF, Gastroenterology 2007;133:412-22
3Henriksen M, Gut 2008;57:1518-23
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Discussion : Points forts
Taux élevés de patients traités par 5-ASA et/ou Azathioprine
Durée des traitements d’entretien : connue
Evaluation représentative possible de l’impact de
la durée d’exposition aux 5-ASA, l’azathioprine et les anti-TNF
ETUDE : cohorte de Nancy
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Notre étude :
- Nouvelles données rétrospectives sur une population de centre- 13 % de colectomie à 5 ans- Aucun impact à moyen terme des 5-ASA, de l’Azathioprine et des anti-TNF
Evolution des taux de colectomie à l’ère des biothérapies ?
- ACT 1 et 2: Manque de données à moyen et long terme- Globalement : 30 à 60 % à court et long terme-Manque de données chez les formes légères de RCH
Pas d’impact évident des immunosuppresseurs, à long terme
CONCLUSIONS (1)
![Page 20: Mémoire de Diplôme dEtudes Supérieures dHépato-Gastro-Enterologie Nicolas Williet Inflamm Bowel Dis (In press) Inflamm Bowel Dis (In press) Le 15 Octobre](https://reader035.vdocument.in/reader035/viewer/2022070309/551d9da2497959293b8d251d/html5/thumbnails/20.jpg)
Attendre les résultats à moyen terme des essais ACT -1 et -2 ?
Impact des stratégies d’intensification de traitement ?
CONCLUSIONS (2)
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Recours à la colectomie et impact des traitements dans la rectocolite hémorragique à l’ère des biothérapies
Le 15 Octobre 2011
Pr. Marc-André Bigard (Juge)
Pr. Laurent Peyrin-Biroulet (Président du jury )
MERCI