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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Neurologische Komplikationen
bei Hepatitis C
28.11.2009
Karin Weissenborn
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Hepatitis C Virus
RNA virus
Familie: Flaviviridae
Gelbfieber-Virus
West Nil-Virus
FSME
Struktur:
Kern: RNA
Eiweißschutzhülle
Lipidschicht (envelope)
virale Glykoproteine (E1 und E2) sind
Bestandteile in die Lipidschicht eingebettet
Größe: 60 nm
www.hepcprimer.com/3dmodel.html
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Moradpour D et al. Replication of Hepatitis C Virus,Nature Reviews Microbiology 2007; 5:453-463
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
www.hepcprimer.com/3dmodel.html
Virusnachweis erfolgte bisher in
Leber
Lymphatischem Gewebe
Mononukleäre Blut-Zellen
Hirngewebe/Liquor !?
Das Hepatitis C-Virus gilt als hepatotrop und lymphotrop
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Hepatitis C (Acharya and Pacheco; The Neurologist 2008; 14: 151-156)
Prävalenz: ca. 2 % (130 Millionen Menschen weltweit)
Deutschland: 400 000 – 600 000
Chronifizierungsrate: 50-85 %
Zirrhoserate: 0 – 25 %
Risikofaktoren für die Entwicklung einer Zirrhose:
Infektion via Transfusion
höheres Lebensalter zum Zeitpunkt der Infektion
Alkoholkonsum
männliches Geschlecht
Hepatitis B-Virus und HIV-Ko-Infektion
Typ 2-Diabetes
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Extrahepatische Manifestationen der Hepatitis C
Kryoglobulinämie
Glomerulonephritis
Hashimoto-Thyreoiditis
leukozytoklastische Vaskulitis
Arthritis
Sjögren-Syndrom
Lichen planus
Porphyria cutanea tarda
Non-Hodgkin-Lymphom
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Neurologische Komplikationen der Hepatitis C
periphere Nervenschäden
Schlaganfall
Rückenmarksschädigung
Schäden der weissen Substanz im Hirn
HCV-Enzephalopathie
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
HCV-Neuropathie (10-15 %)
sensomotorisch
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
HCV-Neuropathie (10-15 %)
sensomotorisch
distal symmetrisch
Mononeuritis multiplex
Mononeuropathie
Small fiber neuropathy
mit restless legs syndrome
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Polyneuropathien
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
HCV-Neuropathie
Axonal
selten demyelinisierend
selten small fiber neuropathy
Subakut
Chronisch
Akute Verschlechterung bei vorbestehender PNP
Häufig mit schmerzhaften, palpablen Purpura im Zuge
der leukozytoklastischen Vaskulitis verbunden
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Kryoglobulinämische Vaskulitis bei Hepatitis C
Aus: hautnah dermatologie 2007, Prof. N. Sepp, Innsbruck
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Prevalence and characteristics of peripheral neuropathy
in hepatitis C virus populationSantoro L et al; JNNP 2006; 77: 626-629
Prospektive Studie, 7 italienische Hepatitis-Zentren (2001-2003)
Unbehandelte Hepatitis C-Infektion
Keine anderen offensichtlichen Ursachen einer Polyneuropathie
Untersuchungsprogramm:
klinisch-neurologische Untersuchung
Elektroneurographie
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Prevalence and characteristics of peripheral neuropathy
in hepatitis C virus populationSantoro L et al; JNNP 2006; 77: 626-629
N=234
Klinisch + NLG positiv: n=25
NLG positiv: n=11
Burning feet ohne Befund: n=30
(small fibre neuropathy?)
Kein Zusammenhang mit
Kryoglobulinämie
Risikofaktor: Alter!!
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Ursache der HCV-Neuropathie
Gängige Hypothese
Typ II und Typ III Kryoglobulinämie (2-66 %)
Symptomatisch in weniger als 15 %
intravaskuläre Ablagerung von Kryoglobulinen
nekrotisierende Vaskulitis kleiner Gefäße
(Arteriolen, Kapillaren)
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Therapie der HCV-Neuropathie
Keine gesicherte Therapie!
Keine systematischen Studien!
Empfehlung: Steroide kurzfristig und/oder Interferon + Ribavirin
ggfs. Immunglobuline oder Plasmapherese
bei progressiver Neuropathie plus systemischer
symptomatischer Vaskulitis wurde Cortison plus
Endoxan eingesetzt
Rituximab (anti-CD20-Antikörper)
(Cave: Aktivierung der HCV-Replikation)
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Schlaganfall bei HCV-Infektion
Datenlage dünn!
Laut Übersichts-Artikeln:
typischerweise kleine Infarkte in Nachbarschaft der Hirnrinde
begleitend Läsionen um kleinere Gefäße herum gelegen
ursächlich Kryoglobulin-induzierte Vaskulitis mittelgroßer Arterien
Antiphospholipid-Antikörper (ca 50% der HCV/Stroke-Patienten)
Therapie der Vaskulitis mit Steroiden, Endoxan und Interferon
Aber kaum Originaldaten, kaum MRI-Bilder !
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
35-jährige Patientin mit
HCV-Infektion
Glomerulonephritis
Purpura bei Vaskulitis
Kryoglobulinämie
Aktuell:
Kopfschmerzen
Krampfanfälle
Gleichgewichtsstörungen
Lähmung des linken Arms
Hirn-Biopsie: Infarkt
Besserung unter Cortison
Petty GW et al., Mayo Clinic Proc 1996; 71: 671-678
Cerebral Ischemia in Patients with Hepatitis C Virus Infection
and Mixed Cryoglobulinemia
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Central nervous system involvement in hepatitis C virus
cryoglobulinämia vasculitis: A multicentre case control study
using magnetic resonance imaging and neuropsychological testsCasato M et al., J Rheumatol 2005; 32: 484-488
Prospektive Untersuchung
40 HCV-Patienten mit Kryoglobulinämie Typ II und aktiver Vaskulitis
9 Patienten unter IFN-Therapie
11 HCV-Patienten ohne Kryoglobuline
36 nach Alter und Geschlecht angepasst ausgesuchte Gesunde
Ausschlusskriterien:
cerebrovaskuläres Risikoprofil
stattgehabter Schlaganfall
Alkoholismus
Leberzirrhose
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Central nervous system involvement in hepatitis C virus
cryoglobulinämia vasculitis: A multicentre case control study
using magnetic resonance imaging and neuropsychological testsCasato M et al., J Rheumatol 2005; 32: 484-488
Ergebnisse
MRT: vermehrt Marklagerveränderungen, besonders periventrikulär
(erhöhtes Signal in FLAIR und T2, keine KM-Aufnahme,
< 10 mm Durchmesser)
HCV-Vaskulitis-Patienten: 7.3 ± 9.9
HCV ohne Vaskulitis: 0.9 ± 1.8
Gesunde Kontrollen: 2.0 ± 3.1
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Central nervous system involvement in hepatitis C virus
cryoglobulinämia vasculitis: A multicentre case control study
using magnetic resonance imaging and neuropsychological testsCasato M et al., J Rheumatol 2005; 32: 484-488
Ergebnisse
Neuropsychologische Testung:
89 % erzielten pathologische Ergebnisse in 1-6 Bereichen
Aufmerksamkeit: 70 %
Exekutive Funktionen: 44 %
visuell-konstruktive Fähigkeiten: 37 %
visuell-räumliche Orientierung: 33 %
sprachlicher Ausdruck: 27%
Vergleich HCV mit und ohne Vaskulitis: 2.22 ± 1.73 vs 0.87 ± 3.1 (p<0.05)
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
HCV-assoziierte Rückenmarksschädigung
11 Fälle beschrieben
Klinische Charakteristik:
rezidivierende Querschnittssymptome
sensible und motorische Defizite
Blasenfunktionsstörung
multisegmentale spinale MR-Veränderungen
normales kraniales MRT
Liquor: Eiweißerhöhung, z.T. Zellzahlerhöhung
keine oligoclonalen Banden
Therapie: Hochdosis-i.v.Steroid-Therapie
DD: Neuromyelitis optica (1/7 getesteten Fällen AK-positiv)
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
A und B: 1. Klinikaufenthalt
A: T2
B: T1 nach Gadolinium
Läsion C4-Th5
C und D: 2. Klinikaufenthalt
Neue Läsion C2-C4
Grewal AK et al.
Recurrent demyelinating myelitis
associated with hepatitis C viral infection
J Neurol Sci 2004; 224: 101-106
![Page 25: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/25.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Grewal AK et al.
Recurrent demyelinating myelitis associated with hepatitis C viral infection
J Neurol Sci 2004; 224: 101-106
Immunhistochemische
Färbung
A-C: Leberbiopsie
D-F: Rückenmarksbiopsie
A+D: HCV core-AG
B+E: E2 envelope AG
C+F: in situ-Hybridisierung
zum Nachweis von
HCV Genom
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
HCV-assoziierte Rückenmarksschädigung
Ursache unklar
Keine Vaskulitis, keine Kryoglobuline
Kein Virusnachweis
Virus-induzierte Autoimmunantwort??
![Page 27: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/27.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
HCV-ENZEPHALOPATHIE
Hauptsymptome:
chronische Müdigkeit
Einschränkung der geistigen
Leistungsfähigkeit
![Page 28: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/28.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
„Diese Müdigkeit ist keine gesunde Müdigkeit,
sie ist vernichtend“
Fatigue in neurological disordersAbhijit Chaudhuri, Peter O. Behan
Lancet 2004; 363: 978-988
„Central fatigue“ bekannt bei (u.a.):
Multiple Sklerose
M. Parkinson und Parkinsonsyndrome
Motoneuronerkrankung
Schlaganfall
Migräne
Postinfektiös: Poliomyelitis, Borreliose, Q-Fieber,
Virusinfektionen
![Page 29: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/29.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Fatigue in neurological disordersAbhijit Chaudhuri, Peter O. Behan
Lancet 2004; 363: 978-988
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
![Page 31: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/31.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
HCV-Enzephalopathie
Charakteristische neuropsychiatrische Beschwerden
HCV-infizierter Patienten (ca. 50%)
chronische Müdigkeit, Schlafstörungen
Konzentrationsstörungen
Gedächtnisstörungen
räumliche Orientierungsstörungen
Sprachstörungen (Wortfindung)
Stimmungsauffälligkeiten(Depression, Ängstlichkeit, rasche
Stimmungsschwankungen)
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Hepatitis C-Infektion bei Anti-D-Prophylaxe( Wiese M. et al., Hepatology 2000; 32:91-96)
Betroffene: 2867 junge Frauen in Ostdeutschland
Infektions-Zeitpunkt: 1978/79
Nachuntersuchung: 1998/99
n=1018
55% PCR-positiv
0,4% Zirrhose
66 % extrahepatische Manifestationen
![Page 33: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/33.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Hepatitis C-Infektion bei Anti-D-Prophylaxe( Wiese M. et al., J Hepatology 2005)
Betroffene: 2867 junge Frauen in Ostdeutschland
Infektions-Zeitpunkt: 1978/79
Nachuntersuchung: 2003/2004
n=1980 (70 %)
42 % PCR-positiv
0,5 % Zirrhose
45 % spontane Viruselimination
62 % extrahepatische Manifestationen
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Prevalence of fatigue and clinical extrahepatic
manifestations in 1614 HCV-positive patients(Poynard T et al., J. Vir. Hepat. 2002, 9: 295-303)
Müdigkeit 53%
mässig 36 %
schwer 17 %
Arthralgien 23 %
Paraesthesien 17 %
Myalgien 15 %
Pruritus 15 %
Sicca Syndrom 11 %
Hypertonus 10 %
Diabetes 7 %
Depression 7 %
Raynaud Symptomatik 4 %
Abnorm. Schilddrüsenfunktion 4 %
![Page 35: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/35.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Cacoub P, Ratziu V, Myers RP, Ghillani P, Piette JC, Moussalli J, Poynard T
for the Multivirc Group
Impact of treatment on extra hepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C
J Hepatol 2002; 36: 812-818
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
HCV-Enzephalopathie und PCR Status: SF36
Kontrollen (n=26)
PCR+ (n=47)
PCR- (n=22)
Patienten/Kontrollen: p<0.0001
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
physical
function
role
physical
bodily
pain
general
health
vitality social
function
role
emotional
mental
health
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
0
100
200
300
400
500
600
700
SF
36 s
um
-sco
re
0 20 40 60 80 100 120 140 160
FIS
positive
negative
SF36 sum-score = 639,997 - 3,453 * FIS; R^2 = ,57
HCV-Enzephalopathie und PCR Status: SF36/Fatigue score
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Hepatitis C (Acharya and Pacheco; The Neurologist 2008; 14: 151-156)
Prävalenz:
ca. 2 % (130 Millionen Menschen weltweit)
Deutschland: 400 000 – 600 000
Patienten mit neuropsychiatrischen Symptomen:
200 000 – 300 000 HCV-PCR+
+unklare Anzahl PCR-negativer Patienten
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Kontrollen
Nicht „müde“Patienten
„Müde“
Patienten
Psychometrische Testergebnisse: TAP
(geschätzte Mittelwerte, nach Alter und Ausbildung angepasst)
RT msec
Weissenborn et al., J Hepatol 2004
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
0
2
4
6
8
10
12
anxiety depressionscore
Hospital Anxiety and Depression Scale
Kontrollen
nicht „müde“Patienten
„Müde“
Patienten
score
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
attention
score
free
recall
word
learning
controls
PCR+
PCR-
HCV-Enzephalopathie und PCR-Status:
Aufmerksamkeits- und Gedächtnisfunktion
attention score: % pathological results free recall: % of recalled words LLW
P<0.0002
P=0.0004
Word learning: Luria list of words sum score
*
*
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
HCV-Enzephalopathie und PCR Status: Depressions-Scores
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
HADS-A HADS-D BDI
controls
PCR+
PCR-
Patients/controls: p<0.0001
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Number of
patients/controls
HCV patient
characteristics
KognitiveStörung Stimmung Note:
Forton et al.
2002
PCR+:27
PCR-:16
50 % IVDU Konzentration
Gedächtnis
Depression
Ängstlichkeit
Weissenborn
et al. 2004
15/15/15 No drug use
mildly/severely
fatigued, PCR+
Aufmerksamkeit
Lernfähigkeit für
Worte
Depression
Ängstlichkeit
McAndrews et
al. 2005
31/42 No IVDU (7y)
mildly fatigued
PCR+
Lernfähigkeit für
Worte
Depression Significant
difference between
groups regarding
age and education
Karaivazoglou
et al. 2007
HCV:32, HBV:29
Controls:20
No drugs (1y)
No
fatigue,PCR+
Lernfähigkeit für
Worte
(HCV und HBV)
Keine
Depression
HCV:7 cirrhosis
HBV: 6 cirrhosis
Fontana et al.
2005;2007
HCV: 177
(2005: 201)
No actual drug
use
PCR+
Wortgedächtnis
Arbeitsgedächt.
22 % milde
oder moderate
Depression
37 % cirrhosis
52 % alcohol
abuse, 40 % drug
abuse disorder
Cordoba et al.
2003
40/40 IVDU: n=1
PCR+
Kein path Befund milde (BDI: 3-13)
Depression
Soogoor et al.
2006
103 PCR+
hemophiliacs
Kein path Befund 6-19 year olds
No attention tests
HCV-Enzephalopathie: neuropsychologische Befunde
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
HCV-Enzephalopathie
Defizite in
Aufmerksamkeit
Vigilanz
Orienting
exekutive Funktionen
Gedächtnis
Lernfähigkeit für Worte
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
parietaler Assoziationscortex
frontaler
Assoziations-
cortex
Limbischer Assoziationscortex
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
HCV-Enzephalopathie
Gibt die cerebrale Bildgebung Hinweise auf
funktionelle oder strukturelle Veränderungen?
Methoden
konventionelle Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT)
Magnet-Resonanz-Spektroskopie (MRS)
single photon emission computerized tomography (SPECT)
positron emission tomography (PET)
mikrostrukturelles MRTvoxel based morphometry, diffusion tensor imagingmagnetisation transfer imaging
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
MRT bei 94 HCV-infizierten Patienten
mit normaler Leberfunktion
ohne Zeichen einer Vaskulitis
unauffällig
![Page 48: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/48.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
MR-
Spektroskopie:
untersuchte
Regionen
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
N-Acetylaspartate
-Kontrolle
-Patient mit HE Grad I
Myo-I
nosi
tol
Choli
ne
Cre
atin
Glx
![Page 50: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/50.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Department of Neurology
Neurometabolic Study Group
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
gray
matter
pons basal
ganglia
white
matter
controls mildly fatigued severely fatigued
Hepatitis C virus infection affects the brain – evidence from psychometric
studies and magnetic resonance spectroscopyWeissenborn et al.; J Hepatol 2004:41:845-851
NAA/Cr
Kontrolle
Patient
P<0.05
![Page 51: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/51.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
MRS-results
Hepatitis C and Cognitive Impairment
in a Cohort of Patients With Mild Liver DiseaseDaniel Forton et al.; Hepatology 2002; 35: 433-439
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
Cho/Cr
White matter
Cho/Cr
Basal ganglia
controls (n=29)
HCVunimpaired(n=6)
HCVimpaired (n=11)
*
**
![Page 52: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/52.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
McAndrews MP, Farcnik K, Carlen P, Damyanowich A, Mrkonjic M, Jones S, Heathcote EJ
Prevalence and Significance of Neurocognitive Dysfunction in Hepatitis C in the
Absence of Correlated Risk Factors
Hepatology 2005; 41: 801-808
P<0.05 P<0.01 P<0.01
patients: n=37; controls: n=46
![Page 53: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/53.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Gibt es Veränderungen der Signalübertragung
zwischen Nervenzellen bei HCV-Enzephalopathie ?
![Page 54: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/54.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Störung der Neurotransmission bei HCV-Enzephalopathie
E.A. Jones:
Relief from profound fatigue associated with chronic liver disease
by long-term ondansetron therapy.
Lancet 1999; 354:397
2003, Vortrag, 3rd International Hannover Conference on Hepatic Encephalopathy
30 % Beschwerdereduktion unter Ondansetron
T. Piche et al.:
Effect of ondansetron, a 5-HT3 receptor antagonist, on chronic fatigue
in chronic hepatitis C: a randomised, double blind,
placebo controlled study
GUT 2005; 54: 1169-1173
30 % Beschwerdereduktion unter Ondansetron
![Page 55: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/55.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Reduktion der Serotonintransporter-Bindung in der
Mittelhirn-Region bei HCV-Enzephalopathie
(123I-ß-CIT SPECT)
Patient mit Kontrollen
Hepatitis C (n=16)
Mittelhirn/Cerebellum - 1: 0,71 0,85 – 1,20
Weissenborn et al., GUT 2006
![Page 56: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/56.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
123I-ß-CIT SPECT
Dopamin (DAT) und Serotonin (SERT) Transporter Bindung
0
2
4
6
8
10
DAT
p=0.0009
SERT
p<0.0001
Kontrollen n=20 HCV n=35
normal: n=15
SERT < (x- 2 SD): n=3
DAT < (x- 2 SD): n=10
DAT/SERT < (x- 2 SD): n=7
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Test d2
„ ‚ „ ‚ „ ‚ ‚ „ ‚ „ ‚ ‚ „ ‚ „
d p d d p d d p d p d d p d d d d p
“ “ ‘ “ “ ‘ “ “ ‘ “ ‘ “ ‘ “
Aufmerksamkeitsanspannung
14 Zeilen, Bearbeitungszeit 20 Sekunden
![Page 58: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/58.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
d2 errors %0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
d2 items-errorscontrols
HCVnormal
SERT
DAT
DAT/SERT
DAT and SERT-Bindung und Vigilanz
P<0.0001 P<0.01
**
***
* *
![Page 59: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/59.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
attention shift errors
controls
HCVnormal
SERT
DAT
DAT/SERT
P=0.0003
**
**
DAT and SERT binding and orienting
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
P<0.001
0
2
4
6
8
10
12
divided attention misses
****
DAT and SERT binding and executive function
controls
HCVnormal
SERT
DAT
DAT/SERT
![Page 61: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/61.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
0
20
40
60
80
100
120
140
FIS
controls
HCVnormal
SERT
DAT
DAT/SERT
DAT and SERT-Bindung und Müdigkeit
patients/controls: p<0.0001
patient groups: n.s.
![Page 62: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/62.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
0
5
10
15
20
25
BDI
controls
HCVnormal
SERT
DAT
DAT/SERT
patients/controls: p<0.0001
patient groups: n.s.
DAT and SERT-Bindung und Depression
![Page 63: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/63.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
parietaler Assoziationscortex
frontaler
Assoziations-
cortex
Limbischer Assoziationscortex
![Page 64: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/64.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Glukoseutilisation des Gehirns von Patienten mit
Chronic fatigue-Syndrom nach HCV-Infektion
Methodik:
Patienten aus der Anti-D-Gruppe
(PET/SPECT n=15, MRT/MRS n=20)
18F-FDG-PET
ß-CIT-SPECT
MRT/MRS
EEG
Psychometrie
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
FDG-PET: Reduzierter Glukoseumsatz bei HCV-Patienten
Heeren et al., submitted
frontale Hirnrinde
Gyrus cinguli
Hippocampus
Kleinhirn
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
FDG-PET:positive Korrelation zwischen DAT and Glukoseumsatz
Heeren et al., submitted
N=15inferior + superior parietal gyrus
postcentral gyrus
left precentral gyrus
medial cingulate gyrus
frontal cortex
sup. + medial temporal gyrus
insula
putamen
pallidum
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
FDG-PET: positive Korrelation: Wortgedächtnis/CMRglc
Heeren et al., submitted
cingulate gyrus
caudate nucleus
superior temporal gyrus
olfactory cortex
parahippocampal gyrus
amygdala
insula on the right
![Page 68: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/68.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
FDG-PET: negative Korrelation: Fatigue Impact Scale-Score/nCMRglc
caudate nucleus
thalamus
postcentral gyrus
cingulate gyrus
orbital part of gyrus frontalis
superior,
medius
inferior
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Bildgebende Verfahren sprechen dafür, daß bei HCV-
infizierten Patienten mit neurologischen Symptomen eine
Funktionsstörung des dopaminergen und serotonergen
Systems und eine Funktionsstörung des frontalen,
parietalen und limbischen Assoziationscortex vorliegt
![Page 70: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/70.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Diskutierte Ursachen der HCV-Enzephalopathie
ZNS-Invasion des Virus
Unspezifische Reaktion auf zirkulierende Zytokine
Autoimmunreaktion
![Page 71: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/71.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Kramer-Hämmerle S et al., Virus Research 2005
Modell für die HIV-1
Invasion des Gehirns
1) Trojan horse Hypothese
- via Monocyten
2) Transzytose
- via Endothelzellen
3) Infektion von Endothelzellen
![Page 72: Neurologische Komplikationen bei Hepatitis C - antidhilfe.de komplikationen bei hcv.pdf · Neurometabolische Arbeitsgruppe Klinik für Neurologie Hepatitis C Virus RNA virus Familie:](https://reader030.vdocument.in/reader030/viewer/2022040623/5d4aeeb388c993f66d8b885a/html5/thumbnails/72.jpg)
Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Forton DM, Karayiannis P, Mahmud N, Taylor-Robinson SD, Thomas HC
Identification of Unique Hepatitis C Virus Quasispecies
in the Central Nervous System and Comparative Analysis
of Internal Translational Efficiency of Brain,
Liver, and Serum VariantsJ Virology 2004; 78(10): 5170-5183
Nachweis von HCV-RNA im Hirngewebe in 2 von 3 Fällen
diskrete Genom-Unterschiede der Viren
in unterschiedichen Geweben
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Laskus T, Radkowski M, Adair DM, Wilkinson J, Scheck AC, Rakela J
Emerging evidence of hepatitis C virus neuroinvasionAIDS 2005; 19 (suppl 3): S140-S144
HCV-RNA in der zellulären Liquorfraktion bei 8 von 13
Patienten, bei 2 von 13 im azellulären Überstand
Viren im Liquor ähnelten genetisch jenen in
Monozyten im Blut mehr als jenen im Serum
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Fishman SL, Murray JM, Eng FJ, Walewski JL, Morgello S, Branch AD
Molecular and Bioinformatic Evidence of Hepatitis C Virus Evolution in Brain
J Infect Dis 2008; 197: 597-607
HCV war im Gehirn von 7 von 13 virämischen Patienten nachweisbar (54 %)
HCV-RNA im Gehirn unterschied sich bei 4 von 7 Patienten (57%)
in einzelnen Sequenzen von jener im Plasma und der Leber
Mutationen, die in > 1 Hirnregion vorhanden waren fanden sich nicht in
den Viren aus Leber und Plasma
Alle HCV-RNA negativen Proben wurden später post-mortem gewonnen als
die HCV-RNA positiven Proben (6.6 h versus 12.75 h)
HCV repliziert sich im Gehirn und verändert dabei
auch sein Genom
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Double immunocytochemical analysis of brains of 12 HCV-positive patientsCryostat sections of frontal cortex and subcortical white matter were double stained with antibodies
specific for the cell phenotype and HCV NS3
Microglia
Astrozyten
NS3+: viral
nonstructural protein
Wilkinson et al.; J Virol; 2009
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Müdigkeitsscore bei HCV-Patienten im Verlauf (Median 6 Jahre)
T0
T1
0
40
80
- 40
- 80
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
-2
-1,5
-1
-0,5
0
Start Follow-Up
PHES
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
0,2
0,4
Start Follow-Up
WBGT-wordsz-score
WBGT-figuresz-score
Urban et al., unpublished
HCV-Enzephalopathie:
Verlauf nach 3-9 Jahren
N=19
8 pathologisch
Im Verlauf
N=41
1 pathologischer Test zu Beginn
7 pathologische Tests im Verlauf
z
z
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
T0
3
T1
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
T0
3
T1
-3,5
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
T0 T1
-3,5
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
T0 T1
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
T0 T1
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
T0 T1
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
T0 T1
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
T0 T1
Patienten n=42 Kontrollen n=8
Gedächtnisleistung von HCV-Patienten und Kontrollen im Verlauf (Median 6 Jahre)
Bilder
Worte
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Zusammenfassung
10-15 % der HCV-infizierten Patienten entwickeln eine periphere
Neuropathie. Ursächlich werden eine kryoglobulinämische Vaskulitis
und direkte Autoimmunprozesse diskutiert.
Die Therapie in jedem Einzelfall beruht auf „trial and error“-Prinzip.
(antiviral/Steroide/Immunglobuline/Plasmapherese/Rituximab)
In Einzelfällen wurden Vaskulits-assoziierte Schlaganfälle beobachtet.
Es gibt einige Fallberichte über eine HCV-assoziierte Myelitis.
50 % der Patienten klagen über diverse neuropsychiatrische
Symptome, vor allem chronische Müdigkeit, Aufmerksamkeits- und
Gedächtnisstörungen und Stimmungsschwankungen. Diese
Beschwerden sind unabhängig vom PCR-Status.
Die neuropsychiatrischen Beschwerden sind mit Veränderungen des
Hirnstoffwechsels und der Neurotransmission assoziiert.
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Neurometabolische
Arbeitsgruppe
Klinik für Neurologie
Epidemiology of Chronic Hepatitis C in Germany – An Analysis
of 10326 Patients in Hepatitis Centres and Outpatient UnitsHüppe et al., Z Gastroenterol 2008; 46:34-44
Infektionsweg
i.v. - Drogenmissbrauch 4700 45.5 %
Blutprodukte 1794 17.4 %
Medizinische Eingriffe 934 9.0 %
Infizierter Lebenspartner 595 5.8 %
tattoo/piercing 376 3.6 %
Persönliche Umgebung 306 3.0 %
Unfall 268 2.6 %
andere 10 0.1 %
unbekannt 2372 23.0 %