![Page 1: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/1.jpg)
2. Estrategias Químicas de Modulación e Inducción de Bioactividad
en Sustancias Naturales
Chemical Strategies for Bioactivity Modulation & Induction
in Natural Substances.
Arturo San Feliciano
Departamento de Química Farmacéutica. Facultad de Farmacia
Centro de Investigación de Enfermedades Tropicales (CIETUS)
Instituto de Investigaciones Biomédicas de Salamanca (IBSAL)
F
RIBECANCER
![Page 2: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/2.jpg)
Contents:
Starting materials & conditions
Chemical Procedures
Examples:
Diterpenoids to antineoplastics
Stilbenoids to antiparasitics
vasodilators
anxiolytics,…
NAT / CHEM / FARM / TOX
![Page 3: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/3.jpg)
…from the precedent talk,…
ACTIVE PRINCIPLES from plants or other organisms were
CERTAINLY NOT BIOSYNTHESIZED to produce any therapeutic
tool TO FIGHTING HUMAN DISEASE.
Consequently, the isolation of an IDEAL DRUG-COMPOUND
from NATURE is HIGHLY IMPROBABLE.
Most natural bioactive principles (…as those synthetic),…
… even those most potent and efficacious against disease,…
have original STRUCTURES which MERIT,… or very otfen
NEED,… CHANGES TO IMPROVE their pharmacological,
toxicological and therapeutic profiles.
![Page 4: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/4.jpg)
![Page 5: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/5.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
![Page 6: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/6.jpg)
OH
O
N
OH
A very potent natural analgesic,
able to control any pain level in humans !!
not too toxic at therapeutic doses, but…,
unfortunately provided with:
- A potentially letal respiratory depressant
activity and
- A highly pernitious addictive adverse effect,...
O
N
OHHO
H3C
Nature has given us morphine
Was anything WRONG in NATURE? Why NATURE did not produce the “IDEAL” NATURAL DRUG?
![Page 7: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/7.jpg)
NATURE evolves under ENERGY (Physico-Chemical) control To help humans, or any organism, is beyond its mission.
NATURE has "NO INTENTION OF SERVICING" to living beings.
Thus,… Papaver poppies WERE NOT looking for an analgetic
when biosynthesizing morphine (an energetically favourable chemical)
Opium was probably used by Sumerians (-XL century),
Compounded as tincture by Paracelsus (XVI cent.)
Morphine, isolated by Sertürner (XIX, 1805)
Structure, assigned by Robinson (XX; 1925)
Properties thoroughly chemo-modulated since then,
Eddy, May, Mossetig,…
… used as model for new analgetics until today
etorfine, buprenorfine,… nalmifene (1995) XX,
methylnaltrexone (2008) XXI,…
Bioorg & Med Chem Lett. Corrected Proof, (16 May 2013).
Opioid receptor selectivity profile change via isosterism for
14-O-substituted naltrexone derivatives
ACS Med Chem Letters 2012, 3 (7), 535–539 2012,
Low Doses of Allyphenyline and Cyclomethyline, Effective against
Morphine Dependence, Elicit an Antidepressant-like Effect
Bioorg & Med Chem Letters, 2010, 20(21), 6250-6253
Plasma-mediated release of morphine from synthesized prodrugs
Papaver somniferum
O
N
OHHO
H3C
![Page 8: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/8.jpg)
OH
O
N
OH
N
OH
HO
O
O
N
OH
HO
O
O
morphine *
[1] (++ ; ++)
O
O
N
HO
OHnaloxone
[0.01] (-- ; --)
buprenorphine
[50] (± ; --)
OH
N
levorphanol
[5] (++ ; ++)
O
N O
meperidine
[0.2] (+ ; +)
N
OH
OH
butorphanol
[4] (± ; ±)
etorphine
[>200] (+++ ; +++)
Dextropropoxyphene
analgesic (1R,2S)
enkephalins
NATURE do not think on servicing humans !,… but
Bioactivity is not a matter of hazard !,
The causes lie on CHEMICAL STRUCTURES !!
tirosine
![Page 9: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/9.jpg)
Modern examples of “needed” chemo-modulation or chemo-induction of bioactivity
NOH
OH
OHHO
R
deoxynojirimycin, R = H
miglitol, R = -(CH2)2OH, Type II diabetes
miglustat, R = -(CH2)3CH3, Gaucher disease
O
OH
O-R
OAc
O
OH
forskolin, R = Hcolforsin daropate, cardiotonic-vasodilator R = -CO-(CH2)2-N(CH3)2
N
OH
OHHO
R
OO
OR
O
OH
OHO
O
O
O
O
OSO2NH2
topiramate, anticonvulsant
OO
O
O
OO
S
H2N
O O
OH
O
O
NH
COOH
nateglinide, antidiabetic
NH
O
O
OH
H
![Page 10: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/10.jpg)
… A lot of Examples
Ajmaline, atropine, … cocaine, codeine,
colchicine, DIGOXIN*****, ergotamine, …
LOVASTATIN*****, MORPHINE*****, …
paclitaxel, physostigmine,
PODOPHYLLOTOXIN,**** … quinine,
reserpine, thebaine,taxol,…
… VINCRISTINE*****
Adriamycin, aureomycin, … cephalosporin C
PENICILLIN*******, … streptomycin,….
![Page 11: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/11.jpg)
Gallic acid An abundant but “inactive” natural compound
(irritant, astringent, antioxidant, pro-oxidant)
…The starting material in the synthesis of many drugs
… An useful fragment to enhance afinity for receptors
and selectivity of interaction
HO
HO
OH
OH
O
O
O
O
OH
O
C10H21O
O
O
NH2
O
NH
N
O
N O
N
NHO N
OO
N
O
tricetamidesedative
trimebutinespasmolytic
trimethozineanxiety
troxipideantiulcer
decimemideanticonvulsant
amoproxamarrhythmia
![Page 12: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/12.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
As Conclusions: Natural Compounds were NOT DESIGNED to interact
selectively with any defined target biomolecule; then … - even those most useful or most special,…
- even those not yet having an alternative,…
… NEED or MERIT, an IMPROVEMENT of QUALITIES,…
… and CHEMISTRY can do it !! Those BIOACTIVE AND EFFICACIOUS, can serve as
structural MODEL for the designing of better drugs,
particularly after the mechanism of action is established. Not less interestingly,..
those INACTIVE at all,…
can serve as starting materials for synthesizing drugs.
![Page 13: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/13.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
As emerging questions…
What CHEMISTRY can actually do?
working Strategies and Tactics?
structure changes to attain the objectives planned?
How to do it in the practice? These aspects would depend on :
- The structure of the natural compound in hands
- The structure of the target biomolecule (if known)
- The property or function to be improved
potency, toxicity, pharmacokinetics
and would be conditioned by:
bioactivity (type), complexity, availability, … NOVELTY !!
![Page 14: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/14.jpg)
REQUISITES for Trying:
CHEMO-MODULATION of ACTIVE
CHEMO-INDUCTION of BIOACTIVITY on INACTIVE
NATURAL COMPOUNDS
… to be a (competent) Organic Chemist !!
… a (good) Medicinal Chemist !!!
and / or
working together with a (good)
Pharmacologist, Biochemist, Physiologist,…
… preferably, with the advice of a (specialized) Clinician
… if possible, with a (potent) Pharm. Industry,…etc.
then, consider…
![Page 15: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/15.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
ABUNDANCE
STRUCTURE:
- NOT FAR FROM (CLOSE TO) THAT OF ANY KNOWN BIOACTIVE COMPOUND OR DRUG
Drug mimicking
Structure diversification, with drug design criteria
- FAR FROM THAT OF ANY BIOACTIVE COMPOUND
Chemical linking to a pharmacophore or bioactive fragment.
EVALUATION
Defined the target biomolecule or pharmacological area
Assays Ready
![Page 16: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/16.jpg)
1 - TRANSFORMATION, GENERATION OR
REMOVING OF FUNCTIONAL GROUPS
2 - SKELETON ENLARGEMENT + 1,
3 - STRUCTURAL DEGRADATION +1
4 - CONDENSATION, ASSOCIATION +1
TYPES OF STRUCTURAL MODIFICATIONS
CHEMO-INDUCTION AND CHEMO-MODULATION OF THE BIOACTIVITY OF NATURAL COMPOUNDS
![Page 17: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/17.jpg)
NH
camphene mecamilamine
(ganglionic blocker)
OH
OH
limonene sobrerol (mucolytic)
MODIFICATIONS FOR DRUG MIMICKING
AND STRUCTURAL DIVERSIFICATION
1 - FUNCTION(S) TRANSFORMATION OR GENERATION
OCH 3
OH
EtOOC OCH 3
O CONEt 2
eugenol propanidide (anaesthesic)
![Page 18: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/18.jpg)
COOH O
Abietic ac. testosterone (hormone)
OH
O O HO O O O
umbelliferone psoralenes (photoprotectors)
R
2 - SKELETON ENLARGEMENT
MODIFICATIONS FOR DRUG MIMICKING
AND STRUCTURAL DIVERSIFICATION
![Page 19: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/19.jpg)
CHO
CHO
biformenes poligodial (food deterrent)
3 – STRUCTURAL DEGRADATION
MODIFICATIONS FOR DRUG MIMICKING
AND STRUCTURAL DIVERSIFICATION
O
O
HO O
O
diosgenin progesterone (gestagen)
![Page 20: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/20.jpg)
CH 2 OH
X
N
COOR
Ar X
H
Cinnamilic alc. 1,4-dihydropyridines
(Ca 2+ antagonists )
4 – CONDENSATION, ASSOCIATION
catechin silybin (hepatoprotector)
O
OH
OH
OH
HO
OH
O O
O
HO
OH O
OH
CH 2 OH
OCH 3
OH
MODIFICATIONS FOR DRUG MIMICKING
AND STRUCTURAL DIVERSIFICATION
![Page 21: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/21.jpg)
O N anticholinergics, local anesthesics,
antihistaminics, antitubercular
O N +
cholinergic blockers, AChe inhibitors, antiseptics
Cl N antineoplastics,
a-adrenergic blockers
- CH 2 OH
- CHO
ArOH
COOH
antiseptics, microbicides
TIPICAL BIOACTIVE FRAGMENTS AND MOLECULES
![Page 22: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/22.jpg)
N N
N N
N
N N
N N
antitubercular, antihelmintic, antihistaminic, local anesthesic, neuroleptic, analgesic, calmodulin inhibitors,….
N O
O NH
OH
ß-adrenergic blockers, * contraceptives ?
*
![Page 23: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/23.jpg)
- DRUGS OR BIOACTIVE MOLECULES, in general
Properties modulators, transporters,…
- PRIMARY METABOLITES AND ENDOGENIC SUBSTANCES
nucleics, peptides, aminoacids, carbohydrates,…
neurotransmiters, hormones, ...
O
O
O
biomolecules alkylation
cardiotonics
R-Ar-OH, (OH)2
O O antioxidants, radical scavengers
![Page 24: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/24.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
BICYCLIC
SESQUITERPENOIDS
& DITERPENOIDS
drimanes
labdanes
clerodanes
"IMITABLE” BIOACTIVE NATURAL COMPOUNDS
STARTING FROM ”INACTIVE“ TERPENOIDS
O
HO O
COO
MEVASTATIN inhib. Cholesterol Biosynthesis.
O
O
AVARONE Cytotoxic
6 µM, P-388
![Page 25: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/25.jpg)
USOS DE LOS COMPUESTOS NATURALES BIOACTIVOS
• USO DIRECTO COMO AGENTES TERAPÉUTICOS Digoxina (Digitalis sp.) Cardiotónica
Vincristina (Catharanthus sp.) Anticáncer
• COMO MODELO PARA PREPARAR MEJORES FARMACOS “QUIMIOMODULACION” DE LA BIOACTIVIDAD
Quinina (antipalúdica) cloroquina ...
Cocaína (anestésico local) lidocaína …
• COMO MATERIAS DE PARTIDA EN SINTESIS DE OTROS
FARMACOS. “QUIMIOINDUCCIÓN” DE BIOACTIVIDAD Tebaína buprenorfina (analgésico)
Podofilotoxina etopósido (anticáncer)
![Page 26: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/26.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
CATEGORIAS ESPECIALES DE COMPUESTOS NATURALES BIOACTIVOS
- COMPUESTOS NATURALES 3 ESTRELLAS *** COMPUESTOS DE ESTRUCTURA COMPLEJA, ABUNDANTES
O SINTETIZABLES, CON GRAN POTENCIA Y CUYO PERFIL
TERAPÉUTICO ADMITE O REQUIERE MODIFICACIONES
ESTRUCTURALES IMPORTANTES.
- COMPUESTOS NATURALES 5 ESTRELLAS ***** COMPUESTOS DE ESTRUCTURA COMPLEJA O MUY COMPLEJA
(NO SINTETIZABLES INDUSTRIALMENTE), POCO ABUNDANTES
Y DE GRAN POTENCIA Y UTILIDAD TERAPÉUTICA
![Page 27: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/27.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
EJEMPLOS DE COMPUESTOS NATURALES 3***
O HO OH
OPIACEOS
MORFINA
N
O
O
O
OH
OMe
MeO OMe
O
DERIVADOS DEL PODOFILO
SUSTANCIAS PROTOTIPO DE FARMACOS
PODOFILOTOXINA
![Page 28: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/28.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
EJEMPLOS DE COMPUESTOS NATURALES *****
N
EtOOC
N
OH
N
N
COOCH 3 HO
HCO
VINCRISTINA
ALCALOIDES de Catharanthus
O
O
OH
HO
OH
O
HO O
3 DIGOXINA
DIGITALICOS
![Page 29: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/29.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Two resumed examples of
Chemo-induction of Bioactivity
on Natural Compounds
DOMOBIO-QF-USAL group
Faculty of Pharmacy
University of Salamanca. Spain
F
1- CHEMO-INDUCTION OF ANTINEOPLASTIC ACTIVITY OF
MONO AND DITERPENOIDS
2- CHEMO-INDUCTION OF DIFFERENT TYPES OF BIOACTIVITY ON
DIHYDROSTILBENOIDS
![Page 30: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/30.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
O O
OH
gli-O
CARDENOLIDAS
Digitalis spp
COOH
ACIDOS COMUNICOS Juniperus spp.
3
3
O
O
OCH
OCH H 3 CO
OH
O
O PODOFILOTOXINA Juniperus spp
HO
OCH 3
COOH
OCH 3
ACIDO ISONOTHOLAENICO Notholaena nivea
![Page 31: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/31.jpg)
Bioactivity of Labdanoides: CYTOTOXICITY: Dichlorolisoclimide, labdenediol, sclareol
ANTIMICROB. ANTIPARASITIC
epi-agatic acid (methyl ester)
ANTIHYPERTENSIVE: forskolin
CARDIOTONIC: NKH 477 (ß-alaninyl ester)
HEPATOPROTECTOR: andrographolide
LOCOMOTOR: sclareolglycol
MENSTRUAL REGULAT.: prehispanolone
ANTIAGGREGANT: 3a-hydroxymanool
GLUCURONIDASE INH.: scoparic acid A
LIPOXYGENASE INH.: crotomachlin
GROWTH REGUL.: grindelic acids, glycolabdanes
![Page 32: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/32.jpg)
Enebros
J. oxycedrus
ACIDOS COMUNICOS,
ACIDOS PIMARICOS,
OTROS TERPENOIDES
CUMARINAS
Juniperus oxycedrus - oxycedrus - macrocarpa communis - communis - hemisphaerica thurifera phoenicea - phoenicea - turbinata sabina
COOH
ACIDOS COMUNICOS Juniperus spp.
E
N
E
B
R
O
S
S
A
B
I
N
A
S
![Page 33: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/33.jpg)
Planteamiento: TERPENILQUINONAS SEMISINTETICAS
O
O
ANALIZAR INFLUENCIA DEL TAMAÑO DE LA UNIDAD QUINONICA
ANALIZAR INFLUENCIA DEL RESTO TERPENICO
Objetivos:
NAFTOQUINONA
ANTRAQUINONA MONOTERPENO
DITERPENO
AVARONA CI50 = 6 mM
![Page 34: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/34.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Terpenil-quinonas Antineoplásicas
a partir de Acidos Comúnicos
O
O COOH
ACIDOS COMUNICOS
Juniperus spp.
+
COOH
O
O
TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS
Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico
Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),
>20 publicaciones Eur J Med Chem. 70, 548 (2013).
![Page 35: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/35.jpg)
TERPENO - QUINONAS SEMISINTETICAS
O
O
O
O
R R
OH
Quinonas:
Monoterpenos:
Derivados comúnicos D 12
, D 13(16)
, D 8(17)
, 8-OH
Diterpenos:
MATERIALES DE PARTIDA
![Page 36: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/36.jpg)
REACCION DE DIENOS TERPENICOS CON BENZOQUINONA
PRODUCTOS ESPERADOS REACCION DE DIELS-ALDER
(Deriv. estabilizados)
T
O
O
O
O
OR2
OR2
T
R1 R1
T
+ R1
O
O
T
OR2
T
OR2
O
O
T
R1 R1R1[O] [O]
(Derivados) (Deriv. estabilizados)
OXIDACION :
![Page 37: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/37.jpg)
REACCION DE D13(16) -COMUNATO DE METILO
CON BENZOQUINONA
1L
O
O O
O1L
OH
OH1L
COOMe
OAc
OAc
1L
BF3.Et2O+
1 2 3
+
1L =
(13%) (57%)
3a
![Page 38: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/38.jpg)
REACCION DE D-13(16)-COMUNATO DE METILO
CON METILBENZOQUINONA
1L
O
O
O
O
1LO
O
1L1L
OH
OH
+
1L
OAc
OAc
COOMe
4 5 6
6a
(6.5%) (27%) (48%)
1L =
+
![Page 39: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/39.jpg)
REACCION DE TRANS-COMUNATO DE METILO
CON BENZOQUINONA
2L O
O
2L O
O OH
OH2L
COOMe
+ +
OAc
OAc2L
7 8 9
9a
2L =
(23%) ( t )
![Page 40: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/40.jpg)
REACCION DE a-MIRCENO CON BENZOQUINONA
M
O
O
O
O
M
O
O
M M
OH
OH
BF3.Et2O+ + +
M
OAc
OAc
M
10 11
OAc
OAc 13aO
1312
14
(8,5%) (17%) (46%)
OH15
![Page 41: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/41.jpg)
BIOENSAYOS
1.- CITOTOXICIDAD P- 388, A-549, HT-29, MEL-28
2.- ACTIVIDAD INHIBITORIA ENZIMATICA
DHFR
TS
RNA pol.
DNA topo. II
AChE
3.- INHIBICION DE PROCESOS BIOSINTÉTICOS 4.- ANTIPARASITARIOS
![Page 42: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/42.jpg)
P-388 A-549 HT-29 MEL-28 P-388 A-549 HT-29 MEL-28
IC50 (mM)
MONOTERPENIL DERIVADOS
2.0 4.9 4.9 4.9
1.5 4.9 4.9 4.9
1.0 2.1 2.1 2.1
2.0 4.9 4.9 4.9
1.4 7.3 7.3 7.3
1.9 3.8 3.8 3.81.9 9.5 9.5 9.5
3.4 4.3 4.3 4.3
1.4 7.2 7.2 7.2
0.3 2.5 2.5 2.5
6.9 6.9 13.8 13.8
2.9 5.9 11.9 11.9
5.9 11.8 11.8 11.8
0.4 1.0 1.0 0.4
1.9 3.8 3.8 3.8
0.3 2.9 2.9 2.9
5.0 12.5 12.5 5.0
3.1 6 6 6
TH1
TH1a
TH2
TH2a
TH3
TH3a
TH4
TH4a
TH5
TH6
TH7
TH10
TQ1
TQ2
TQ3
TQ4
TQ5
Avarone
![Page 43: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/43.jpg)
TMH1
TMH1a
TMH2
TMH3
TMH3a
TMH4
TMQ1
TMQ2
TMQ4
TMQ6
TC1
TA1
P-388 A-549 HT-29 MEL-28
MONOTERPENIL DERIVADOS IC50 (m M)
3.8 3.8 19.2 9.6
2.9 2.9 14.6 14.6
3.9 3.9 19.4 9.7
2.8 2.8 14.0 14.0
3.7 3.7 4.4 4.4
3.6 3.6 9.0 9.0
2.8 2.8 13.9 13.9
2.9 1.5 7.3 3.5
4.4 4.4 5.3 5.3
3.7 3.7 18.4 18.4
8.5 8.5 >34.0 >34.0
17.1 >34.2 >34.217.1
![Page 44: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/44.jpg)
Avarone
DH1
DH1a
DH5
DH7
DH9
DQ1
DQ4
DMQ2
DMQ1
DC1
DH2a
DH3
DH4
DC3
DA1
IC50 (mM) DITERPENIL DERIVADOS
0.2 0.3 0.3 0.3
0.2 0.2 0.2 0.2
0.1 0.2 0.2 0.2
0.6 1.1 2.3 1.1
1.1 1.1 2.3 2.3
2.1 2.1 10.6 5.3
0.2 0.2 1.0 0.2
0.9 1.9 2.3 1.9
0.3 1.1 1.1 0.6
0.3 1.1 1.1 0.6
3.1
2.5 2.5 10.1 5.0
0.2 0.2 0.5 0.2
0.6 1.2 1.2 1.2
10.3 10.3 10.3 10.3
>20.7 >20.7 >20.7 >20.7
6 6 6
P-388 A-549 HT-29 Mel-28 P-388 A-549 HT-29 MEL-28
![Page 45: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/45.jpg)
TH7
TQ3
TQ4
TQ2
TQ5
DH1
DH1a
DH7
DH9
DH5
DC3
DA1
IC50 (mM) IC50 (mM)
DHFR
DQ4
DMQ2
>57.0
>57.6
IC50 (mM)
TS
2.- INHIBICION ENZIMATICA
>35.5
20.8
38.7
39.0
>75
35.4
29.5
>57.0
15.9
>29.6
30.9
>40.0
![Page 46: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/46.jpg)
TQ2
TQ4
TQ5
>39.0
>38.7
>50.0
IC50 (mM)
TH1
TH2
TH3
DH1a
DMQ1
DH3
DC3
RNA pol. AChE
TQ1
IC50 (mM)
DNA Topo. II
>102.4
11.5
45.8
49.2
>34.6
>47.9
>51.4
IC50(mM)=41.3
![Page 47: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/47.jpg)
DH1
DH1a
DQ1
DMQ1
DC1
DH5
DH7
DH2a
DH3
DH4
DH9
DQ4
DMQ2
TH1
TQ1
TH2
TH2a
TH3
TH4
TH3a
TH4a
TQ3
TQ4
TH10
TQ2
TQ5
IC50 (mM) IC50 (mM)
3.- INHIBICION DE PROCESOS BIOSINTETICOS
Síntesis de Proteínas
2.36
1.97
7.14
>23.0
10.6
5.9
>19.1
20.2
1.9
24.3
2.27
2.28
>22.9
8.2
4.1
3.8
2.9
5.7
3.4
2.9
2.0
4.2
0.4
11.6
23.4
30.0
![Page 48: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/48.jpg)
TH1
TH1a
TQ1
TH2
TH2a
TH3
TH4
TH3a
TH4a
TH6
TH7
TQ3
TQ4
TH10
TQ2
TQ5
DH1
DH1a
DQ1
DMQ1
DC1
DH5
DH7
DH2a
DH3
DH4
DC3
DH9
DQ4
DNA RNA DNA RNA
40.9 4.1
-- >30.5
28.9 6.2
3.8 7.7
14.5 29.1
1.5 1.9
3.4 7.2
2.9 8.7
17.3 >24.7
>23.8 --
>23.7 --
8.3 8.3
2.5 5.0
1.7 23.2
1.9 2.3
2.5 5.0
>23.6 23.6
>19.7 >19.7
>23.8 >23.8
>23.0 --
>21 21
11.9 >19.7
>19.1 19.1
>20.2 >20.2
>19.2 1.9
1.7 2.4
-- >20.6
3.41 4.54
11.4 4.6
Síntesis de Acidos Nucleicos
![Page 49: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/49.jpg)
1.- El fragmento terpénico no debe tener grupos polares.
2.- Preferible que el anillo quinónico o hidroquinónico no se encuentre metilado
3.- Preferible la Aromatización
4.- Preferible la Acetilación de la hidroquinona.
Conclusiones sobre Estructura -Actividad
… Híbridos peptidil, purinil, glicosil, TQs/THQs & DTQs
alcoxi NQs, Ferrocenil NQs, 1,4-AQs Antineoplásicos, antiparasitarios, antifúngicos, antivirus,…
Patentes !!
![Page 50: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/50.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
USAL
UPAO
UNMSM
PUCP
diabetes
UMSA. La Paz
Parasitosis
Red X.A
Proyectos
X.5, X.7,
X.8, X.11
UNT. Tucumán
UCHI. Santiago de Chile
CIBIS-IMSS, Xochitepec, México; King´s College of London
ansiolisis antihipertensión
Universitá di Pavia, Italia; FAES FARMA, Leioa, España
antihistamínico … /// …. antidepresión
![Page 51: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/51.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Objetivo primero: Trabajo farmaco-químico
Aislamiento e identificación de los
componentes activos del Cuti-Cuti…
… un helecho andino…
utilizado popularmente como antidiabético
y comercializado como planta seca entera
![Page 52: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/52.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Evaluación Actividad Anti-hiperglicémica
Extractos: acuoso, metanólico y diclorometánico
Dra. Hilda Jurupe. UNMSM, Lima. Perú
Fraccionamiento bioguiado
Marlon García Armas, UPAO, Trujillo.
Ing. Quim. Olga Lock, PUCP. Lima. Perú
Notholaena nivea, var. nivea Validación Farmacológica
![Page 53: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/53.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 1 2 3 4 5Horas
Glic
emia
(m
g/d
L)
Control no diabéticas (ND)
Ext (500mg/kg) (D)
Ext (250mg/Kg) (D)
Ext (500mg/Kg) (ND)
Control Diabéticas (D)500 ND
500 D
250 D
D
ND
Notholaena nivea, var. nivea Validación Farmacológica
![Page 54: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/54.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
0
100
200
300
400
500
0 30 60 90 300
Horas
Glicem
ia (
mg
/dL
)
DD (1g/Kg)
DD (250mg/Kg)
Control diabéticas
12 días
Notholaena nivea, var. nivea Validación Farmacológica
![Page 55: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/55.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
0 0,5 1 2 3 4 90Días
Gli
cem
ia (
mg
/dL
)
Diabéticas
+ MC2Diabéticas
Notholaena nivea, var. nivea Validación Farmacológica
![Page 56: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/56.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Ing. Marlon García Armas.
PUCP / USAL
Dra. Esther del Olmo. USAL
Notholaena nivea, var. nivea Estudio Fitoquímico
![Page 57: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/57.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
COMPONENTES AISLADOS: FENÓLICOS
Flavonoides
O
OR2
OH
R1O
O
11
O
OH
OH
HO
O
OH
R1 R2
H H 8
H CH3 9
CH3 CH3 10
O
OR2
OR1
CH3O
O
R1 R2
H H 5
H CH3 6
CH3 CH3 7
CH2N2
H CH3 6
11
![Page 58: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/58.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
0
50
100
150
200
250
300
350
0 60 120 180 240 300
Horas
Gli
cem
ia (
mg/
dL
)
Control
Fl-6
Quercetina
Fármaco
Identificación de Componentes Antidiabéticos
5-hidroxi-7,4’-dimetoxiflavona (6)
quercetina (11)
![Page 59: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/59.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
COMPONENTES AISLADOS: FENÓLICOS
R 1 R
2
COOH H 1 H H 2 H CH3 3
Estilbenoides
OCH3
OCH3
R2O
R1
OCH3
OCH3
H3CO
OCH3
OCH3
CH3O
H3CO54
COOH H 1
![Page 60: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/60.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
COMPONENTES IDENTIFICADOS: TRITERPENOIDES
ácido mangiferólico
COOH
HO
Cicloartanos
R3
R1
R2
R1 R2 R3 R1 R2 R3
OH H
=O
=O
OH H
=O
=O
OH H
=O
=O
![Page 61: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/61.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
R1
H
H
R2
12
18
Oleananos
OH
OH
R2
R1
1812
R1
O
Hopanos
di-nor-hopano R
1R
1
R1
OH
H
COMPONENTES IDENTIFICADOS: TRITERPENOIDES
![Page 62: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/62.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Segundo Objetivo:
Prospección de bioactividad
del componente mayoritario
Acido isonotholaénico
![Page 63: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/63.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
ACIDO ISONOTHOLAENICO
Otros bioensayos: - Citotoxicidad (antineoplásica)
Parentesco estructural con combretastatinas, y otros
estilbenoides antimitóticos y antioxidantes.
- Antiadrenérgica
Antecedentes propios de efectos antiadrenérgicos de
derivados fenólicos e hidroxibenzoicos
HO
OCH 3
COOH
OCH 3
ACIDO ISONOTHOLAENICO
Bioactividad Esperada:
Antidiabética Hallada: No hipoglucemia,
No antihiperglucemia
- Antiparasitaria
Antecedentes propios de actividad antileishmania in
vitro e in vivo de analógos de combretastatinas
![Page 64: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/64.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Resultados:
- Citotoxicidad: P388: CI50 >10 mg/mL
- Antiadrenérgica
34% de relajación, a conc. 10-4 M, sobre anillos de
aorta de rata estimulados con Fenilefrina (10-5 M )
HO
OCH 3
COOH
OCH 3
ACIDO ISONOTHOLAENICO
- Antiparasitaria
Leishmania donovani: CI50 > 30 mg/mL
Trypanosoma cruzi: CI50 >100 mg/mL
Plasmodium falciparum: CI50 10/36 mg/mL
ACIDO ISONOTHOLAENICO
![Page 65: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/65.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
N
N
O
N
N
S M e
C O O E t
Ftalazinonas
N
HO
Cl
N
Ciclazindol
N
N
HO
Cl
Mazindol
N
OH
HOH
Terbutalina
OH
N
N
O
Cl
Azelastina
NCH3
Bases Estructurales para el Diseño de Estilbenoides Vasorrelajantes y Antiparasitarios
![Page 66: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/66.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
N
N N M e O
M e O
N H 2
N O
O
Prazosina
N
Me
N
N
HO
H
Fentolamina
O N
C l
Fenoxibenzamina
N
NH
NHNR
HN
N
Nafazolina Tetrahidrozolina Oximetazolina
a1
O
ON
N
H
IdazoxanI1
C l
N
C l
N H 2
N H
C l
C l
N
N H
N H 2
O H
Clonidina Guanabenz Guanfacina
a 2
ClN
HN
HN
Cl
![Page 67: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/67.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Plasmodium
Quinina, cloroquina, artemisinina(s)
hidroxicloroquina, primaquina, pamaquina,
mefloquina, amodiaquina
febrifugina, halofantrina, pirantel
trimethoprima, sulfamidas, biguanidas,
antibióticos
(resistencias)
![Page 68: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/68.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Leishmania
Glucantime, pentamidina
estilbamidina, estibogluconato
anfotericina B, ketoconazol, allopurinol
paromomicina
(ineficacia, toxicidad)
![Page 69: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/69.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Trypanosoma
Nifurtimox, benznidazol,
violeta de genciana
suramina, triparsamida, melarsoprol
(Toxicidad, secundarios)
![Page 70: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/70.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Agentes en uso clínico / desarrollo. AGRUPACIONES Y FUNCIONES "ANTIPARASITARIAS"
O
NH
HN N
H
NHIDRAZIDAS,
HIDRAZONAS
NH2
NH
HN
N
NH
N
AMIDINAS, IMIDAZOLINAS, TETRAHIDROPIRIMIDINAS
R
METOXILO, DIMETOXILO, TRIMETOXILO,
METILENDIOXIFENILO, METILSULFANILO,
METILSULFENILO, METILSULFINILO,
CLORO, DICLORO, NITRO, NAFTILO.
![Page 71: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/71.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Síntesis de Análogos de ácido Isonotholaénico
HO
OCH 3
COOH
OCH 3
Y
O
O
O
X Y COOH
O
O
X +
Benzalftalidas
N-R
O
Y
X
HO
Isoindolinonas
OR
O
O
X
Y
Dihidroestilbenoides
W
Z
O
N-R X Estilbenamidas
Y
N
N
HO
Y
Pirimido[2,1-a]isoindoles
N
N
HO
Y
Imidazo[2,1-a]isoindoles
O
N
N R
Y
X
Ftalazinonas
![Page 72: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/72.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Bioevaluaciones:
Antineoplásicas +
Antiparasitarias + + + (in vivo)
Anti-VIH + +
Antituberculosas +
Antifúngicas +
Vasodilatación + + + (in vivo)
Antihistamínicas + +
Ansiolíticas + + + (in vivo)
Antidepresivas +
OTRAS ?
![Page 73: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/73.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Actividades
Antiparasitarias
![Page 74: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/74.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
New Antiplasmodial lead compound. New antiplasmodial scafold: imidazo[2,1-a]isoindole
F32 (CQ sensible) D2 (CQ resistant) IC50 1.6 ng/mL
equipotent to CQ as plasmodicide - In vivo decrease of parasitemia (P. berghei) to 10-20% with respect to untreated mice, at the dose regime of 25 mg/kg/day, for 7 days.
Bioorg Med Chem Lett: 13, 2769, (2003)
N
N
HOOCH3
![Page 75: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/75.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
46 (2011) 5379 - 5386
![Page 76: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/76.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
New Antileishmanial lead compound. New antileishmanial scaffold: stilbenoic piperidide
IC50: 14.1 mM, L. brasiliensis; 20.5, L. amazonensis; 41, L. donovani.
35 % of pentamidine antileishmanial potency
Bioorg Med Chem Lett: 13, 2769–72 (2003)
O
N
O
OCH3
OCH3
OCH3
![Page 77: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/77.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
New trypanocidal lead compound. New trypanocidal scaffolds: imidazo[2,1-a]isoindole pyrimido[2,1-a]isoindole
Bioorg Med Chem Lett: 11, 2755–57, 2001
IC50 = 33.6 mM (epimastigotes), ~ 0.9 of the benznidazol potency 7.9 mM (trypomastigotes), >30 the potency of gentian violet
N
N
HOCl
1, 2
![Page 78: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/78.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Actividad
Anti-adrenérgica
![Page 79: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/79.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Act. Anti-adrenérgica
25
50
75
0
10 -4 10 -4 10 -5 10 -6 10 -7
PE (10-4 M)
X
100
concentración
rela
jació
n
10 -5
![Page 80: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/80.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Relajación inducida por las
ftalazinonas cloroderivadas %
co
ntr
acció
n
![Page 81: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/81.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Contracción producida por NE,
en presencia de F-061
Aorta de rata a1D
![Page 82: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/82.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Contracción producida por PE
en presencia de F-061
Bazo de rata
a1B
![Page 83: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/83.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Contracción producida por NE,
en presencia de Ftalazinonas (10-6 M)
Vaso deferente de rata
a1A
![Page 84: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/84.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Actividad
Antihistamínica
![Page 85: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/85.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Act. anti-Histamínica
Efectos de la histamina sobre tráquea de cobaya en
presencia de diversas ftalazinonas (10-5 M)
![Page 86: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/86.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Efecto contráctil de histamina
en presencia de F-050
Act. anti-Histamínica
![Page 87: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/87.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
- Aprovechar la “oferta medicinal” de la Naturaleza
- Facilitar el acceso a ella de los ciudadanos - Descubrir e interpretar las “razones” que justifican
su uso terapéutico. - Tratar de seleccionar lo activo y retirar lo tóxico o inútil. - Detectar posibles nuevas actividades y los
principios responsables de ellas. - Tratar de mejorar los principios activos
encontrados.
Conclusión:
… !! Debemos seguir persiguiendo… ¡¡
![Page 88: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/88.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Agradecimientos: QUIMICA – USAL / PUCP Dra. Esther del Olmo, USAL
Ing. Olga Lock. PUCP, Lima, Perú
Dr. J. Luís López-Pérez. USAL
Dr. Marlon García Armas, UPAO, Trujillo, Perú
Dra. M.Inés Ybarra, UNT, Tucumán, Argentina
Dra. Bianca Barboza, Santiago, Chile
Dr. Alejandro Zamilpa, Xochitepec, México
Dra. Ana E. García-Cadenas. USAL BIOACTIVIDAD Dra. Hilda Jurupe. UNMSM. Lima, Perú
Dr. Alberto Giménez, IIFB, UMSA, La Paz, Bolivia
Dra. Antonieta Rojas, IICS, UNA, Asunción, Paraguay
Dr. Hernán Sagua, Univ. Antofagasta, Chile.
Dr. Jaime Tortoriello, CIBIS-IMSS, Xochitepec, México
Dr. Albert Ferro, King’s College, London. UK
Dra. Cintia Boselli, Universita degli studi di Pavia, Italia
Dra. Rosalía Carrón. USAL
Dra. M. Angeles Sevilla. USAL
![Page 89: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/89.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Financiación:
DGICYT, CICYT, JCL, CE
FAES - FARMA
Marco de Cooperación:
CYTED- SUBPROGRAMA X; Red X.A,
Proyectos X.5, X.7, X.8, X.11
AECI – ICI, ALFA - EU
![Page 90: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/90.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
![Page 91: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/91.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
![Page 92: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/92.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
![Page 93: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/93.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
University of
Salamanca
1218
![Page 94: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/94.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
Alban
Becas Colsanitas
Becas Intercambio
Becas Internacionales de la USAL
Becas MAEC-AECID
Colaboración con Peking
University
Colaboradores Internacionales de
Lenguas Extranjeras
Erasmus
Erasmus Mundus
Fundación Carolina
Grupo Coimbra
Movilidad de Estudiantes en el
marco de Convenios
![Page 95: Presentación de PowerPoint - LASSBio · TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),](https://reader031.vdocument.in/reader031/viewer/2022031407/5c5e4ef509d3f2dc638c05f9/html5/thumbnails/95.jpg)
VI-NAT..Italia. Sept.2003
www.cebusal.es/cebusal/index.cfm
BECAS y AYUDAS http://campus.usal.es/~rrii/estudiantes.php
Muito obrigado !!