Download - Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
1/21
NeurofarmacologieNeurofarmacologie
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
2/21
NeuroNeuroffarmacologarmacologieie::
Receptori opiai, sistemul opioid endogenn creier,Receptori opiai, sistemul opioid endogen n creier,analgezia, stress-ul adaptativ, addicia la medicamenteanalgezia, stress-ul adaptativ, addicia la medicamente
Se ocup cu:Se ocup cu: Modul n care medicamenteleModul n care medicamenteleinteracioneaz cu intele lor.interacioneaz cu intele lor. Modul n care farmacologia poate Modul n care farmacologia poate utilizat prntru descoperirea deutilizat prntru descoperirea de
medicamente noi.medicamente noi. Modul n care farmacologia poate Modul n care farmacologia poate utilizat pentru a accentua nelegereautilizat pentru a accentua nelegereafuncionrii ziologice i patologice afuncionrii ziologice i patologice a
creierului.creierului.
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
3/21
Alcaloizii naturali din opiumAlcaloizii naturali din opium
MorMorffininaastandardul de aurstandardul de aur
CodeinCodeinaa
TebainTebainaa- (non-analge- (non-analgezzic)ic)
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
4/21
CH3C=0
HeroinHeroinaa CH3C=0
Structura chimica opiailorStructura chimica opiailor
CH2=CHNaloxonNaloxon
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
5/21
Agonitii opoizi endogeniAgonitii opoizi endogenienkeenkeffalinalinaa-- 2 pentapeptide2 pentapeptide
-endor-endorffininaa-- POMC, ACTHPOMC, ACTHddiinornorffininaa-- agonistagonistendogendogenenkappakappa
NHNH22--Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COOHCOOH
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
6/21
AINSAINS
OpioiOpioizizi
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
7/21
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
8/21
Tipuri de durereTipuri de durere
Durere nociceptivDurere nociceptiv --
activare mecanic, termic, chimic a nociceptoriloractivare mecanic, termic, chimic a nociceptorilor
durerea somatic: rspuns la injuriile tisularedurerea somatic: rspuns la injuriile tisularemediatori inflamatori: prostaglandine, substana P,mediatori inflamatori: prostaglandine, substana P,
bradikininabradikinina
Durerea neuropaticDurerea neuropatic--
Lezuni ale nervilor (nevralgia de trigemen, durereaLezuni ale nervilor (nevralgia de trigemen, durerea
postherpetic, neuropatia diabeticpostherpetic, neuropatia diabetic
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
9/21
Aciunile opioizilorAciunile opioizilor::
analgeanalgeziezie anxiolanxioliziz sedasedarere eueufforioriee
hhiipomotilitpomotilitate intestinalate intestinal(constipa(constipaieie)) suprimarea reflexului de tusesuprimarea reflexului de tuse depresdepreseerespiratorrespiratorieie constricconstricieiepupilarpupilar greai vrsturigreai vrsturi supresie endocrinsupresie endocrin itching (specificitching (specificmormorffineineii))
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
10/21
Peptide opioide endogenePeptide opioide endogene(enke(enkeffalinalineeii -endor-endorffininee))auauefecteefecteMorMorffin-likein-like
AnalgeAnalgezziiee
EuEufforioriee
AntidepresantAntidepresant
ReducReduc
ereaerea
anxietanxiet
iiii
Peptidele opioide endogene (Peptidele opioide endogene (ddiinornorffinina)a)
AnalgeAnalgezziiee
DDiissfforioriee
Depresant ?Depresant ?
CrescCrescanxietanxietateaatea??
OpioideleOpioidele
endogeneendogene
realizeazunrealizeazun
sistem reglatorsistem reglatorimportant alimportant al
stress-ului lastress-ului la
nivelul creieruluinivelul creierului
Analgezia indusde stressDisforia indusde stress
Pregtirea recderii indusde stress?
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
11/21
Mecanismele de aciune ale opioizilorMecanismele de aciune ale opioizilor::
Activeazreceptorii opioiziActiveazreceptorii opioizi mu (mu () delta () delta (),), sausaukappakappa(()) Principalii opioizi utilizain terapie sunt selectivi pentruPrincipalii opioizi utilizain terapie sunt selectivi pentru
receptoriireceptoriimumu
Receptorii opioizi sunt membri ai super-familieiReceptorii opioizi sunt membri ai super-familiei
receptorilor cureceptorilor cu 7TM,7TM, cuplai cu proteina Gcuplai cu proteina G (>1(>1..000000membermemberi, pnn prezenti, pnn prezent))
ActivaActivarea receptorilor opoizirea receptorilor opoizi inhibinhibactivitatea neuronalactivitatea neuronalcresc conductana pentru potasiucresc conductana pentru potasiu
scad conductana pentru calciuscad conductana pentru calciuinhibeliberarea neurotransmitoruluiinhibeliberarea neurotransmitorului
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
12/21
GDPGTP
GTP
PO4
GDPGDP
AArestina activat
restina activat
Kinase G-Kinase G-rreceptoreceptor
K+
Cum acioneazopiaii la nivel molecularCum acioneazopiaii la nivel molecular??
doza de opioiddoza de opioid
rrs
psp
uns
uns
tolerantoleranaa
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
13/21
Tolerana la opioiziTolerana la opioizi
desensibilizarea receptoruluidesensibilizarea receptorului adaptri compensatorii !n circuitul neuronaladaptri compensatorii !n circuitul neuronal
mecanisme de "!nvare#mecanisme de "!nvare#
$ependena fizic$ependena fizic
adaptri compensatorii !n circuitul neuronaladaptri compensatorii !n circuitul neuronal
%bstinena la drog%bstinena la drog
!ndeprtarea opioizilor demaschez adaptrile!ndeprtarea opioizilor demaschez adaptrile
compensatoriicompensatorii
%ddicia la drog%ddicia la drog(e&trem de rar pe durata terapiei durerii sub(e&trem de rar pe durata terapiei durerii subcontrol medicalcontrol medical
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
14/21
-arestin-arestin--GPCRGPCR produceproducetoleranntr-o serie de pai rezolvabilitoleranntr-o serie de pai rezolvabili
GPCR-PO4 activGPCR-PO4 activeazeaz-arestin-arestinaa
DDomomeenniuliulnounouexpus alexpus al-arr-arr
leagleagGPCRGPCR
GPCR-GPCR- -arr-arr previneprevineasociasociereaereaproteinproteineieiGG
CComplexomplexululGPCR-GPCR- -arr-arr esteesteinternalizinternalizatatprintr-unprintr-un
mecanism dependent demecanism dependent de diamindiamini claritini claritin
P
P
ATP ADP
GRK
P
P
1382arr2
R169Earr2
wild typearr2
G Protein receptor kinaza
-arrestin
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
15/21
OR2R
Neuron nNeuron noradrenergicoradrenergic n locus ceruleusn locus ceruleus(LC)(LC)
AcuteAcute, mor, morffininaainhibinhibdescrcrilendescrcrilen LC -> sedaLC -> sedarere
OpiaOpiaiiiiinhibinhib
KK++
Neuron hNeuron hiiperpolarizperpolarizatatiieliberareaeliberarea NNAAinhibinhibatat
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
16/21
OR2R
Neuron nNeuron noradrenergicoradrenergic n locus ceruleusn locus ceruleus
CronicCronic,, aceasta determino cretere compensatorien activarea LC,aceasta determino cretere compensatorien activarea LC,scade auto-inhibiia i crete conducerea excitatoriescade auto-inhibiia i crete conducerea excitatorie
Conducerea excitatorieConducerea excitatorie
2R 2R
Desensibilizarea
receptorului
ToleranToleranaa
Excitabilitateanormalrestaurat
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
17/21
Abstinena la opioizi (Abstinena la opioizi (withdrawalwithdrawal))- abstinence syndrome
SeveritSeveritatea sdr. depinde de doza utilizati rata de eliminareatea sdr. depinde de doza utilizati rata de eliminare..RinorRinoreeee
LacrimaLacrimarere
FrilozitateFrilozitate
Dureri musculareDureri musculareMuscle achesMuscle aches
DiarDiareeeeAnxietAnxietateate
OOstilitstilitateate
HHiiperalgeperalgezziiee
Sdr.de abstinenprecipitat de administrarea unui agonist parial sauSdr.de abstinenprecipitat de administrarea unui agonist parial sauantagonistantagonist
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
18/21
OR2R
Neuron nNeuron noradrenergicoradrenergic n locus ceruleusn locus ceruleus
Conducere excitatorieConducere excitatorie
2R 2R
Absena opiatuluiAbsena opiatului
Sdr. de abstinen(Sdr. de abstinen(WithdrawalWithdrawal))
Stare de hiper-excitabilitate
ClonidinClonidinaa,, un agonist alun agonist al
receptoruluireceptorului 2-adrenergic,2-adrenergic, esteeste
eficientn reducereaeficientn reducereahiperactivitii sistemului nervoshiperactivitii sistemului nervossimpatic asociatcuntrerupereasimpatic asociatcuntrerupereaacuta administrrii opioiziloracuta administrrii opioizilor
' ddi i l d ??
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
19/21
'e este addicia la drog'e este addicia la drog?? tilizarea corect a medicaiei pentru durere, an&ietate )itilizarea corect a medicaiei pentru durere, an&ietate )ihipertensiune produce toleran )i dependen fizic*hipertensiune produce toleran )i dependen fizic*
%ddicia este:%ddicia este:
utilizarea compulsiv a drogului,utilizarea compulsiv a drogului,
g+nduri obsesive legate de drog,g+nduri obsesive legate de drog,
utilizare !n ciuda evideei obiective a suferinei,utilizare !n ciuda evideei obiective a suferinei,
pierderea controlului !n utilizarea drogului,pierderea controlului !n utilizarea drogului,
risc mare de recdere (dup abstinen*risc mare de recdere (dup abstinen*
%buzul de opiai prescri)i !n mod obi)nuit%buzul de opiai prescri)i !n mod obi)nuit
uprenoruprenorffininaa (uprene&, -ubute&, -ubo&one(uprene&, -ubute&, -ubo&one
'odein'odeinaa
.entan.entaniil (%cti/, -ublimaze, $uragesicl (%cti/, -ublimaze, $uragesic
00iidrocodondrocodonaa (1icodin, 1icoprofen(1icodin, 1icoprofen
00iidromordromorffon ($ilaudidon ($ilaudid2eperidin2eperidinaa ($emerol($emerol
2etadon2etadonaa(2ethadose, $olophine(2ethadose, $olophine
2or2orffininaa(2- 'ontin, %vinza, 3ramorph -4(2- 'ontin, %vinza, 3ramorph -4
3&3&iicodoncodonaa(3&5'ontin, Percocet, Percodan(3&5'ontin, Percocet, Percodan
Propo&Propo&ififen ($arvonen ($arvon
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
20/21
Bazele moleculare aleBazele moleculare ale AddicAddicieiiei
Administare voluntarAdministare voluntar
tolerantoleranaa
sensisensibilizarebilizare
dependenfizicdependen
fizic
Administrare iAdministrare involuntarnvoluntar- compulsiv- compulsiv
foamefoame, obsesi, obsesiee,, comportamentcomportament self-destructivself-destructiv
AddicAddicieie
rapidrapidreversibreversibiilele
-- riscnalt de recdereriscnalt de recdere
-
7/25/2019 Sistemul Opoid Endogen Neurofarmacologie Bis
21/21
ProgresiProgresiaalalaaaddicddicieie
Provocri la nivel molecularProvocri la nivel molecular:
identifidentificarea schimbrilor molecularei celularen creierulicarea schimbrilor molecularei celularen creieruladdictivaddictiv
genegenele care controleazriscul addicieile care controleazriscul addiciei evenimentele moleculare care controleazriscul recderiievenimentele moleculare care controleazriscul recderii