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Solving Biological Problems that require Math
Gradient Formation for the Cell Size in Fission Yeast
Mentor
Sascha Dalessi
Students
Johan Merçay
Fabien Delapierre
Lucas DegrugillierOlivier Hachet, DMF, UNIL
Coordinated by Sven Bergmann
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Contrôle de l’entrée en mitose de la levure
Pom1 forme un gradient de concentration sur la membrane
Inhibition de Cdr2 par Pom1
Autophosphorylations induisent un détachement de la protéine
Etablissement d’un cycle
Contexte
SG Matin & M Berthelot-Gorsjean Nature 459 (2009)
Olivier Hachet & al. Cell 145 (2011)
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Buts
Modélisation du gradient de diffusion Pom1 à l’aide d’équations différentielles
Utilisation d'outils informatiques et mathématiques (mathematica, matlab, imageJ)
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Méthode
① Extraction de données ( quantification d’images )
② Comparaison des profils main-plugin avec mathematica
③ Cas simple de diffusion avec mathematica
④ Équation de diffusion comprenant la source avec matlab
⑤ Modèle final avec deux états de phopsphorylation
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Validation Plugin
Cellophane 1
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Validation Plugin
Cellophane 2
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Validation Plugin
Cellophane 3
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Équation de diffusion
Comment décrire la formation du gradient ?
Diffusion pure :
→ Flux de molécules:
Dégradation des molécules:
Source de production :
→ équation de diffusion :
Équation différentielle partielle (PDE)
J (x , t)=−D∂∂ x
M (x , t ) première loi de Fick
S (x , t )
− αM (x , t)
∂∂ t
M (x , t ) = D∂ 2
∂ x 2M (x , t ) − αM (x , t ) + S (x , t )
∂∂ t M (x , t )
∂∂ x
J (x , t ) si∂∂ x
J (x , t )≠0 alors∂∂ t
M (x , t)≠0
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Équation de diffusion
État d'équilibre (steady state) :
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Un cas simple
À l'équilibre :
Source en un point
→ équation à résoudre :
Equation différentiel ordinaire (ODE)
On résout l'équation juste après la source →
→ Equation différentielle homogène d'ordre deux
→ Solutions sous la forme :
∂∂ t
M (x , t ) = 0
S (x ) = 0
M(x)= C1ex√α
D + C2e−x√α
D
S (x) = −Dd 2
dx2M (x) + αM (x)
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Un cas simple
1ère condition : J (x ) = S02
Déterminer C1 et C
2 :
Nous obtenons ainsi : M(x ) = Ae−xλ avec A= S0
2αλet λ = √Dα
2ème condition : J (x )lim x → ∞
= 0
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Un cas simple
Résultats obtenus :
Source dans notre problème ??
Profils réels Profil simulé (A=1, λ=18)
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Matlab
Cas plus compliqués → utilisation de matlab
Fonction pdepe :
Conditions initiales
Conditions au bords
→ résout les équations sous la forme :
c(x , t , u , ∂ u∂ x
) ∂ u∂ t
= ∂∂ x
(b(x , t , u , ∂ u∂ x
)) + s(x , t , u , ∂ u∂ x
)
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Matlab
• Un cas plus compliqué :
Source : distribution gaussienne
Quatre paramètres : α, D, σ et S0
Sigma doit être faible
Toujours à l'équilibre : Vdiffusion > Vcroissance
∂∂ t
M (x , t) = D∂2
∂ x2 M (x , t) − αM (x , t) + S(x , t)
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Matlab
Résultats obtenus
profil simulé (S0 = 1, σ = 0.001, α = 1*S0, D = 400*S0)
Remarques :
Modèle éloigné de la
réalité?
''Cycle de phosphorylation''
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Le cas compliqué
6 états de phosphorylation
→ trop de paramètre à fixer manuellement, version simplifiée :
2 états de phosphorylation
Même constante de diffusion
Taux de phosphorylation κ constant
→ équations à résoudre :
−DM0(x) ' ' + κM0(x) = S0(x)
−DM1(x) ' ' + αM1(x) = κM0(x)
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Résultats
Profil simulé: S0= 1, Sigma= 0.01 , D=200*S0 , Kappa= 4*S0 , Alpha= 1*S0
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Bleu = M0Rouge = M1Noir = M1 + M0 = Mtot
→Mtot ne varie pas !!!
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Conclusion
• Extraction des données
• Test et amélioration du Plugin
• Apprentissage modélisation mathématique et résolution
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Perspective: une réalité très complexe
Constantes de phosphorylation et diffusion égales ?
Mécanismes de diffusion différents au deux extrémités?
S0 et décroissance faible
S0 et décroissance élevée
→ Système de buffering : notre modèle ne permet pas d'expliquer cela !!!
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Feedback
Points Forts
•Recherche actuelle, inconnu, pratique
•Utilisation de nouveaux outils
Difficultés
•Assimilation des langages utilisés
•Wiki
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Remerciements
Nous voulons adresser nos remerciements pour l’attention, l’aide et les conseils prodigués à:
•Sascha Dalessi
•Micha Hersch
•Olivier Hachet
•Sven Bergmann