UncoatingUncoatingUncoating
Nuclearimport
NuclearNuclearimportimport
RepairRepairRepair TranscriptionTranscriptionTranscription
TranslationTranslationTranslation
HBsAgHBsAgHBsAg
Positivestrandsynthesis
PositivePositivestrandstrandsynthesissynthesis
Assembly& buddingAssemblyAssembly& budding& budding
ERERER
Removal ofpregenomeRemoval ofRemoval ofpregenomepregenome
Negativestrandsynthesis
NegativeNegativestrandstrandsynthesissynthesis
EncapsidationEncapsidationEncapsidation
cccDNAcccDNAcccDNA
5’5’5’
5’5’5’
3’3’3’
3’3’3’
3.5 kb RNA3.5 kb RNA3.5 kb RNA
Viral entryViral entryViral entry
2.4/2.1 kb RNA2.4/2.1 kb RNA2.4/2.1 kb RNA
Therapieoptionen Hepatitis B
LamivudinLamivudinAdefovirAdefovirEntecavirEntecavirTenofovirTenofovirTelbivudinTelbivudin
Interferon Interferon alphaalpha
Therapieoptionen Hepatitis B
In Deutschland aktuell zugelassen:
Zulassung für 2008 erwartet:
Hepatitis B –Nukleos(t)idanalogaR
uh
r-U
niv
ersi
tät
Bo
chu
mK
nap
psc
haf
tskr
anke
nh
aus
DGVS Leitlinie Hepatitis B 2007 , www/
Hepatitis B – Nukleosid(t)analogaR
uh
r-U
niv
ersi
tät
Bo
chu
mK
nap
psc
haf
tskr
anke
nh
aus
DGVS Leitlinie Hepatitis B 2007 , www/
Hepatitis B – Nukleosid(t)analoga ResistenzenR
uh
r-U
niv
ersi
tät
Bo
chu
mK
nap
psc
haf
tskr
anke
nh
aus
AASLD guidelines hepatitis B 2007,
DGVS Leitlinie Hepatitis B 2007
Resistenzentwicklung :
- Lamivudine 15-30% nach 1a, 70% nach 5a
- Adefovir 0% nach 1a, 30% nach 5a
Hepatitis B – PEG Interferon alpha
0
50
100
150
200
250
300
Monate
100
1000
2000
5
Therapie
6 82 4 100
HBeAg positiv anti-HBe positiv
HBsAg positiv
GPTHBV-DNA
Hepatitis B – Therapieerfolg PEG Interferon R
uh
r-U
niv
ersi
tät
Bo
chu
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nap
psc
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anke
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aus
AASLD guidelines hepatitis B 2007, www/aasld.com
Hepatitis B – TherapiealgorithmusR
uh
r-U
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Bo
chu
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psc
haf
tskr
anke
nh
aus
DGVS Leitlinie Hepatitis B 2007 , www/
Herr U.P. - 33 Jahre
• Konsil in der Chirurgie, Patient hat seit einer Woche
• Vor 5 Wochen Splenektomie nach traumatischer Milzruptur
(Autounfall)
• Aktuell ist Revision einer Radiusfraktur geplant
• Nach Unfall initial für 2 Wochen auf Intensivstation
• „habe viel Blut verloren“
Labor:• GOT 1123 IU/ml, GPT 1432 IU/ml, ges.
Herr U.P. - 33 Jahre
Hepatitis-Serologie:
• HAV-Ak Typ IgG negativ
• HAV-Ak Typ IgM negativ
• HBsAg negativ
• HBcAk Typ IgM negativ
• HCV Ak negativ
Keine Virushepatitis?
Herr U.P. - 33 Jahre
Akute Hepatitis C
Hepatitis-Serologie:
• HAV-Ak Typ IgG negativ
• HAV-Ak Typ IgM negativ
• HBsAg negativ
• HBcAk Typ IgM negativ
• HCV Ak negativ
• HCV RNA im Serum positiv
Hepatitis C - Diagnose
• Erhöhung der „Leberwerte“ (GOT,GPT)
HCV-RNAIndirekt Antikörper Direkt
Das Hepatitis C Virus
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 4 8 12 16 20 24
Wochen
HC
V-R
NA
ne
ga
tiv HCV negativ
98%
Jaeckel, NEJM 2001
N=44
Akute Hepatitis C - Interferon
Interferon alfa-2b über 6 Monate
48
Herr G.F. - 54 Jahre
• zunehmende Müdigkeit und Abgeschlagenheit
• Art. Hypertonus (Medikation mit Bisoprolol), sonst keineVorerkrankungen
• Vor ca. 30 Jahren Arbeitsunfall mit Beckenfraktur
• Ehemaliger Hausarzt habe schon mal von „schlechten Leberwerten“
• Alkohol nur gelegentlich am Wochenende
Labor:• GOT 45 IU/ml, GPT 82 IU/ml, ges.
Herr G.F. - 54 Jahre
Hepatitis-Serologie:
• HAV-Ak Typ IgG negativ
• HAV-Ak Typ IgM negativ
• HBsAg negativ
• HBcAk Typ IgG positiv
• HCV Ak positiv
• HCV-RNA im Serum positiv
Chronische Hepatitis C
Hepatitis C - Fakten
4
4
4
4 Diagnose „akute Hepatitis C“ sehr selten
4 Meist symptomarmer Verlauf
RKI Epid. Bulletin 2003
Hepatitis C - Natürlicher Verlauf
weiblich, jüngeres Alter bei Infektion
Alkohol, Immunsuppression, Co-Infektion
AkuteInfektion
Chron.Hepatitis C Tod
20-50%
50-80% ca. 20%
Hepatitis C - Progression
JahreYano Hepatology 1996
5 10 15 20
25
50
75
100(%)
Port./periport. Fibrose(n=28)
Keine/min. port. Fibrose(n=27)
Genotypenverteilung
50 changes
1b
1a
1c
2a
2b
2c 4a5a
3b
3a
3k
6d
6g
6a
6b
6k6h
• 6 verschiedene HCV Genotypen
• Die Genotypenverteilung ist regionalverschieden
• In Deutschland dominiert GT1b
1a1b3
4
Der Standard: Peg-IFN + Ribavirin
Fried MW N Engl J Med 2002
Genotyp 1 Genotyp 2/3
PEG-IFN-2b + RBV
Anhalt
ende Therapi
eantwort
(%)
Manns MP Lancet 2001
42%
0%
20%
40%
60%
80%
100%82%
46%
76%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
PEG-IFN-2a + RBV
Interferon / PEG - PharmakokinetikIF
N-a
lfa (
U/m
L) Mon
Zeit (h)
Mit Frei Sa Son14121086420
0 25 50 75 100 125 150
IFN-alfa 3x3 Mio IE/WocheMon/Mit/Frei
PE
G-I
FN
(ng
/mL
)
PEG-IFN 180 µµg1x/Woche
10
00 25 50 75 100 125 150
20
25
15
5
Zeit (h)
Mon Mit Frei Sa Son
Hepatitis C - Wen behandeln?
4 Progressionsrisiko?8 Alter, Histologie
4 Übertragungsrisiko auf Dritte?8 z.B. Gesundheitsdienst
4 Aussichten auf Behandlungserfolg?8 Prognostikatoren
4 Begleiterkrankungen?8 Behandlungsrisiko
Basisdiagnostik vor Therapie
4 Klinische Untersuchung, Ultraschall
4 Blutbild
4 Transaminasen und Leberfunktion
4 Nierenfunktion, Glukose
4 Hepatitis B- und HIV-Serologie
4 Ausschluss anderer Lebererkrankungen (HFE, AIH)
4 Schilddrüsenfunktion
4Unvorbehandelte Patienten
Pegyliertes Interferon alpha plus Ribavirin
Genotyp 1/4:
48 Wochen Therapie - Ribavirin gewichtsadaptiert(Stop Wo. 12 wenn Abfall Viruslast < 2 log oder pos. Wo 24)
Genotyp 2/3:
24 Wochen Therapie - Ribavirin 800 mg
cHCV-Therapie – Therapie
DGVS-Konsens 2003
Hepatitis C -Therapie
24 Wochen
Ser
um
HC
V-R
NA 106
105
104
12
2 log Stufen
HCV-Genotyp 1: 48 Wochen Therapie bei Ansprechen
Hepatitis C -Therapie
24 Wochen
Ser
um
HC
V-R
NA 106
105
104
12
2 log Stufen
HCV-Genotyp 1: Stop nach 12 Wochen bei Non-Response
Hepatitis C - Therapieerfolg
Poynard, McHutchison 1999
% a
nh
alte
nd
eT
her
apie
antw
ort
6%
16%
0
20
40
60
80
100n = 1744IFN alpha-2b 3 x 3 Mio U
IFN
24 W 48 W
33%
IFN + Ribavirin
48 W24 W
41%
Hepatitis C - Gestern - Heute - Morgen
20%
40%
60%
80%
100%
1988 1992 1996 1999 2007
Genotyp 1
Genotyp 2/3
200?
