Tratamiento CPRC: Abiraterona vs Enzalutamida. ¿Porqué
recomendaría una de estas alternativas y no la contraria?
Joan Carles Jefe de Sección. Profesor Asociado Oncología UIC
Director del Programa de GU, SNC y Sarcomas Hospital Universitario Vall d’Hebron,
Barcelona
ENZALUTAMIDA
ACETATO ABIRATERONA ENZALUTAMIDA
BJU Int. 2016 Feb; 117(2):215-25. doi: 10.1111/bju. 13123. Epub 2015 Jun 6,
Enzalutamide: targeting the androgen signalling pathway in metastatic castration-resistant prostate cancer. Schalken J1, Fitzpatrick JM1.
Farmacocinética de enzalutamida
• La semivida (t½) es aproximadamente de 1 semana • Con administración una vez al día:
• Aproximadamente 1 mes para alcanzar el estado estacionario
• El cociente pico-valle es bajo (cociente = 1,3) • El perfil farmacocinético recuerda a una infusión i.v.
• La farmacocinética es lineal y proporcional a la dosis
Scher HI, et al. Lancet. 375:1437, 2010.
Farmacocinética de monodosis Farmacocinética de dosis múltiples
ug
/ml d
e M
DV
31
00
Días después de la monodosis de 150 mg/día de MDV3100 Semanas en tto. una vez al día con 150 mg/día de MDV3100
Conc. pre-dosis (Cmín)
Estudio fase I/II
• Enzalutamida es un fármaco de administración una
vez al día
• Enzalutamida puede administrarse con o sin
alimentos
A las 4 sem se alcanza el estado estacionario, análisis de seguridad y eficacia.
Enzalutamida produce una respuesta de PSA rápida y mantenida
Published online April 14, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70129-9www.thelancet.com/oncology
AFFIRM
PREVAIL
Ann. N.Y. Acad. Sci. 1358 (2015) 13–27 C 2015 New York Academy of Sciences.
Ann. N.Y. Acad. Sci. 1358 (2015) 13–27 C 2015 New York Academy of Sciences.
Análisis de subgrupos. Estudios Pivotales
Loriot et al. Published online April 15, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70113-0
Enzalutamide was associated with a greater improvement than placebo across all
FACT-P domains1
1
1
. Response on FACT-P Total score=10-point or higher improvement at a post-baseline assessment compared with baseline assessment. Response on FACT-P subscales=3-point or higher improvement at a post-baseline assessment compared with baseline assessment. Analysis includes all patients with baseline and post-baseline FACT-P values. *p<0.0001; †p=0.0025. FACT-P=Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate; PCS=prostate cancer subscale; WB=wellbeing. 1. Armstrong AJ, et al. ASCO 2014; Oral presentation. Abstract 5007. 2. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014; DOI: 10.1056/NEJMoa1405095. [Epub ahead of print].
39,7
18,1
44,9
48,2
37,8
55,3
22,9
12,7
27,2
32,7
22,0
34,2
0
10
20
30
40
50
60
Total score Physical WB Social/family WB Emotional WB Functional WB PCS
Pa
tie
nts
wit
h im
pro
ve
me
nt
(%)
*
†
*
*
*
*p<0.0001
†p=0.0025
Enzalutamide
Placebo
n= 827 790 855 808 847 808 849 801 851 801 844 807
*
• Enzalutamide significantly delayed median time to FACT-P deterioration compared with placebo (11.3 months vs. 5.6 months, respectively; HR=0.63; p<0.001)2
Enzalutamida produjo un retraso significativo del deterioro de la calidad de vida
La mediana de tiempo al deterioro en EQ- 5D VAS fue considerablemente mayor en el grupo de enzalutamida que en el de placebo.
Tiempo hasta el Primer Evento Óseo
Patients with an SRE
Enzalutamide 272 / 872 (32%)
Placebo 309 / 845 (37%)
Time to first SRE
Un menor porcentaje de pacientes del grupo de enzalutamida que el de placebo comunicaron algún evento óseo en el momento del corte. Los pacientes del grupo de enzalutamida presentan una reducción del riesgo de sufrir un evento óseo del 28%.
CI=confidence interval; HR=hazard ratio; mCRPC=metastatic castration-resistant prostate cancer; SRE=skeletal-related event. Loirot Y, et al. Lancet Oncol 2015;16:509–21.
Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017
Table 1 – Baseline patient and disease charateristics
Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017
Kaplan–Meier estimates of OS in the nonvisceral and visceral subgroup
Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017
Kaplan–Meier estimates of rPFS in the nonvisceral and visceral subgroup
Kaplan–Meier estimates of OS by number of bone metastases at screening
(<4 vs ≥4).
Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017
Kaplan–Meier estimates of rPFS by number of bone metastases at screening
(<4 vs ≥4).
Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017
Kaplan–Meier estimates of rPFS in the subgroup of patients with lymph node
only disease.
Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017
Kaplan–Meier estimates of OS in the subgroup of patients with lymph node
only disease.
Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017
Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer.
Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017
5. Conclusions
Higano C. ESMO 2014. Poster 767
Table 2 – Duration of study drug treatment in the PREVAIL visceral subgroups and full population
Categoría COU-AA-3021 PREVAIL2
Enfermedad Visceral Excluidos Permitidos
Tensión arterial Permitidos pacientes con tensión arterial <160/95
Permitidos pacientes con tensión arterial <170/105
Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC)
Excluídos pacientes con ICC clase 2, 3 y 4 según la NYHA (leve, moderada, grave).
Excluídos pacientes con ICC clase 3 y 4 según NYHA (moderada, grave)
Fibrilación Auricular y cualquier arritmia que requiere tratamiento
Excluídos
Permitidos
Diferencias en los criterios de inclusión de los estudios COU-AA-302 y PREVAIL
1. Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:138–48. 2. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424–33.
PREVAIL
AI
PREVAIL
Análisis final
302 Trial
3er AI
302 Trial
Análisis final
Pacientes, n 1,715 1,715 1,088 1,088
Análisis de eventos OS,
n, %
539
67%
765
100%
434
56%
741
96%
Seguimiento 22 meses 30,7 meses 27,1 meses 49,2 meses
Pbo Enza Pbo Enza Pred ABI + Pred Pred ABI + Pred
Mediana OS, meses 30.2 32.4 31 ,3 35,3 30.1 35.3 30.3 34.7
OS HR 0.71 (0.59-0.83) p<0.001 0,77 ( 0,67-0,88)
P=0.0002
0.79 (0.66 – 0.95)
p = 0.0151*
0.81 (0.70 – 0.93)
p Value: 0.0033
Mediana rPFS, meses 3.9 Not reached 5,4 19,7 8.2 16.5 8.2 16.5
rPFS HR 0.19 (0.15 – 0.23) 0,30 (0,26-0,35) 0.52 (0.45-0.61) 0,52 (0,45-0,61)
TTO activos 7% 42% -- 26% 11% 23% 42% 8%
PREVAIL vs COU-AA-302
* No se alcanzó la significación estadística en SG según los criterios pre-establecidos en el protocolo del estudio 302 **No disponemos de estudios cara a cara hasta la fecha
EPAR Xtandi 23 octubre 2014
Medicaciones Concomitantes utilizadas en más del 20% de enfermos
Type of interaction
ENZALUTAMIDE ABIRATERONE PREDNISONE DOCETAXEL CABAZITAXEL RADIUM 223
99 69 34 63 31 1
242 360 604 308 285 153
17 34 77 7 2
MAJOR DRUG INTERACTIONS
MODERATE DRUG INTERACTIONS
MINOR DRUG INTERACTIONS
Ficha Técnica de Xtandi® jun 2015 (enzalutamida). Astellas Pharma S.A.
Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase A, B o C de Child-Pugh, respectivamente). Sin embargo, se ha observado un aumento de la semivida del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.4 y 5.2).
Table 2 - Effect of renal and hepatic impairment on the pharmacokinetics of abiraterone acetate and enzalutamide
Table 3 Enzymes and trasporters involved in pharmacokinetics
Table 4 Drugs that interact with abiraterone or enzalutamide
Ann. N.Y. Acad. Sci. 1358 (2015) 13–27 C 2015 New York Academy of Sciences.
Efectos adversos: Estudios Pivotales
Table 6.11.2: Randomised phase III controlled trials- first-line treatment of mCRPC*
EAU Guidelines 2016
Table 1. Comparison of common and grade 3 adverse events of enzalutamide and AA in Phase III trials in pre-chemotherapy (PREVAIL and COU-AA-302) and post-chemotherapy (AFFIRM and COU-AA-301) settings, with limitations of extrapolations between the Phase III studies.
TAX -3271
COU-AA-3013
Fatiga (pivotales post-QT)
TROPIC2
AFFIRM4
4.Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
1.Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12.
2.De Bono et al. Lancet 2010; 376: 1147–54
3.De Bono et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005.
Beer TM et al. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1405095 Ryan et al. NEJM 2013
Estudio PREVAIL vs COU 302
Crisis epilépticas
EPAR Xtandi 2014
Ficha Técnica Xtandi
EPAR Xtandi pre-quimoterapia
Development of Enzalutamide in PC
Time
Metastatic
Symptoms
Castration Resistant
Non-Metastatic
Asymptomatic
Castration Sensitive
Metastatic Non-metastatic
Castration resistant Castration sensitive
First-line hormonal therapy/
castration
Docetaxel + prednisone
Local therapy
Second-line hormonal therapies
Bicalutamide, flutamide,
nilutamide, etc.
Cabazitaxel + prednisone
Enzalutamide
Abiraterone acetate + prednisone
Sipuleucel-T
Abiraterone acetate + prednisone
Neoadjuvant†
TERRAIN†
Fase II Monotherapy†
STRIVE†
PROSPER
PREVAIL
Enzalutamide post abiraterone†
AFFIRM
PRESIDE
PREMIERE
PLATO
UPWARD
ALLIANCE
EMBARK
PREMISE^
ARCHES
CONCLUSIONES
• Enzalutamida es un fármaco activo en el tratamiento del CPRC
• Ha demostrado eficacia en enfermedad visceral aunque a mi juicio debemos ser cautos en su empleo en enfermedad hepatica
• Es una droga segura con perfil de seguridad optimo.