ESTRATEGIAS PREDICTIVAS Y PREVENTIVAS EN M. FETAL

Predicción y prevención del mal resultado perinatal en gestantes

con RPM y amenaza de parto pretérmino

Dra. Ramírez PinedaHospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

Una de las principales causas de morbimortalidad neonatal.Etiología múltiple, la causa infecciosa es frecuente.

Prematuridad y morbilidad

Sepsis neonatalTest de Apgar bajoDistrés respiratorioHemorragia

intraventricularParálisis cerebral y

déficits neurosensoriales

Romero, BJOG 2006 Yoon, AJOG 1997

IAIMIAC implicada en el 25-45% de

los PP

EDAD GESTACIONAL

La IAI es un factor de riesgo de LMPv y de parálisis cerebral (R.A. en pretérminos 28%)

La respuesta fetal inflamatoria fetal contribuye al daño cerebral: niveles elevados de citoquinas

Infección intraamniótica (IAI) y Parálisis cerebral

Wu, JAMA 2000Hagberg, BJOG 2005

INFECCIÓN INTRAMANIÓTICA

Infección intraamniótica. Diagnóstico

IAI CLÍNICA: CORIOAMNIONITIS (criterios de Gibbs)

IAI SUBCLÍNICA :

GOLD ESTÁNDAR: presencia de bacterias en LA mediante amniocentesis (cultivo LA/PCR)

Glu, Gram, leucocitos en LA: ↓ S48 horas

toma de decisiones

Infradiagnóstico de la IAI subclínica, cuya predicción podrían cambiar nuestra actitud

TÉCNICA INVASIVA

NECESIDAD DE OTROS MARCADORES DE IAI

IL-6, IL-1β y TNF-α, predictores de LMV, menor edad gestacional al parto, mayor distrés respiratorio, HIV y complicaciones infecciosas (Yoon, AJOG, 1997)

MM8, implicada en el borramiento cervical Biomarcadores proteómicos

Biomarcadores en LA

RESPUESTA INFLAMATORIA FETAL: ↑CITOQUINAS INFLAMATORIAS: IL-6, IL-8, IL-10 y TNF-α …

Infección intraamniótica Diagnóstico

Romero, AJOG 1990,93Nien AJOG 2006

Buhimschi BJOG 2005

S E VPP VPN

Glu<14 55% 94% 86% 76%

IL-6 100% 82,57% 36,67% 100%

MMP8 83% 95% 56% 99%

Proteómica 86,2% 89,5% 83,3% 91,4%

Buhimschi, BJOG 2005. Marcadores en LA relacionados con la IAI:

Cobo, AJOG 2009.

Marcadores proteómicos

• Defensinas 1 y 2

•Calgranulinas A y C

n= 86 APP (22-36 sem) con bolsa íntegraInfeccion: 13,9%; inflamación (IL6 +) 30,4%; biomarcadores + 18,6%Los resultados perinatales son peores en el grupo de biomarcadores + (<edad gestacional al ingreso y parto, morbimortalidad)

IL-6, marcador de MIAC y morbilidad infecciosa (Jacobsson, Acta Scand 2003)

MMP-8: mayor tasa de prematuridad, peores resultados perinatales (Shim, AJOG 2004), test rápido MMP-8 PTD Check test (Kim, AJOG 2007)

Marcadores proteómicos (calgranulinas A y C, defensinas 1 y 2), son factores independientes de malos resultados perinatales (Cobo, AJOG 2011)

IL-6 y IL-10, mejores marcadores de inflamación grave (Cobo, Acta Obstet Scan 2012)

Biomarcadores y pPROM

S 90%, E 80%, VPP 77% VPN 92% para MIAC, OR morbilidad 3,1

S 69%, E81%, VPP 47%, VPN 91% para MIAC

Entonces…¿¿debemos real izar una amniocentesis en todas las

APP/RPM??

Longitud cervical al ingreso

Sludge

Oligoamnios

Marcadores ecográficos y clínicos de IAI

EDAD GESTACIONAL

APP MEMBRANAS INTEGRAS

RPDM

Longitud cervical al ingreso Edad gestacional al debut clínico APP

Marcadores ecográficos IAI

Lcx 15 mm 24 semanas riesgo IAI 26%28 semanas 17%32 semanas 11%34 semanas 9%

A MENOR LONGITUD CERVICAL Y MENOR EDAD

GESTACIONAL EN UNA APP CON MEMBRANAS

ÍNTEGRAS, MAYOR EL RIESGO DE MIAC

Palacio, Ultrasound 2009

Marcadores ecográficos de IAI

“SLUDGE” o barro amniótico

(Espinoza, Ultrasound 2005)

MIAC (cultivo +) Corioamnionitis histológica Parto pretérmino <48 h, <7 días↑Ingreso UCIN (ns)↑Morbilidad neonatal (ns)

Estudio retrospectivo,84 APP con bolsa íntegra vs 298 no complicadasSludge presente en 22,6% de las APPAlta tasa de FP: S 86 E76 VPP 33 VPN 98 para cultivos positivos

Oligoamnios: en APP con bolsa íntegra se asocia con mayor frecuencia de inflamación intraamniótica

272 APP bolsa integra, < 35 semAFI y amnio (MMP8, cultivos)2,6% oligoamnios• Mayor frecuencia de infeccion/inflamacion (85,7% vs 32,8%)• Mayor concentración de MMP-8• Menor intervalo hasta el parto (18 vs 311 h), indep de EG y

MIAC

Marcadores ecográficos de IAI

AFI≤5

(Kim, Perinat Med 2011)

APP/ RPM

Sospecha de IAI:

Marcadores clínicos y

ecográficos

Amniocentesis IL-6, marcadores proteómicos, cultivo/PCR

Biomarcadores de IAI en exudado cervicovaginal

¿¿Y si usamos estos marcadores proteómicos en otro compartimento??

Marcadores en suero IL-6 y PCR en suero materno, se relacionan con

PP<32 semanas y malos resultados perinatales (HIV)

La IL-6 se relaciona con mayor morbilidad infecciosa tanto neonatal como puerperal, en pacientes con PROM, mejor que la PCR o leucocitosis

(Sorokin, Am J Perinatology 2010)

(Gulati, J Matern Fetal Neonatal Med. 2012)

Exudado cervical: IL-6 relacionado con IAI (Jacobsson, BJOG 2005)

Marcadores proteómicos en exudado vaginal: trasudación de proteinas del LA por la inflamación: reactantes de fase aguda, inmunomoduladores proteínas amnióticas y factores de reconocimiento extracelular (Hitti, AJOG 2010)

Marcadores inflamatorios en exudado cervicovaginal

ABRE LA POSIBILIDAD AL DIAGNÓSTICO NO INVASIVO DE LA IAI

n=89 APP (22-33 sem) analizan perfil proteómico de LA y exudado cervical (27 prots) para la predicción de la MIAC, usando técnica xMAP

17% MIAC (cultivos y PCR Mycoplasma), que presentan niveles superiores de proteinas en LA y exudado cervical

Holst, BJOG, 2011

Marcadores de IAI por técnicas no invasivas

Liquido amniótico: IL-18, α-TNF, IL-1β, IL-6 y RANTESSecreciones cervicales: IL-6, IL-7, sTNF R1 y MCP-1

Correlación entre ambos compartimentos: IL-1β, IL-5, Il-6, Il-10, Il-17,receptor α de IL-6, TNF- β, TGF- β, MIP 1 β y α

AUC> 0,7

Perfil proteómico en exudado cervical

Marcadores de IAI por técnicas no invasivas

Valores predictivos del modelo no invasivo: similar a modelos predictivos invasivos con iguales

marcadores

Criterios clínicos no significativo

Modelo invasivo α-TNF, IL-6 AUC 0,86(S87%,E 77%,VPP 43%, VPN 97%)

Modelo no invasivo IL-17, MCP-1. AUC 0,87(S 73%, E 88%, VPP 55%, VPN 94%,)

Modelo combinado α-TNF, MCP-1. AUC 0,85

MALOS RESULTADOS PERINATALES

Prevención

MIAC

PARÁL IS IS CEREBRAL

EDAD GESTACIONA

L OTROS

La profilaxis antibiótica en RPM pretérmino se asocia con una reducción en la morbilidad neonatal, con mayor beneficio a EG tempranas (<32 sem)

Antibioterapia

↓corioamnionitis (RR 0.57; IC 95% 0.37-0.86)

↓ parto<48 horas post-RPM (RR 0.71; IC 95% 0.58-0.87

↓ infección neonatal (RR 0.68; IC 95% 0.53-0.87)

↓ enterocolitis necrotizante, HIV, descenso N.S. en la

mortalidad(Kenyon, Cochrane Rev 2001)

En las APP con bolsa integra, a pesar de la prevalencia de la MIAC subclínicas, no se ha demostrado la utilidad de los antibióticos. Sólo está recomendado la profilaxis del EGB

Antibioterapia

No existen ECA que apoyen la utilidad de la terapia antibiótica en la inflamación intraamniótica

¿Que hacer entonces con las IAI?

Ovalle, J Materna Fetal Neonatal Med 2006

ECA en curso

Se recomienda la administración de CE en APP y RPMp entre las 24-34 semanas. (NE 1a-A)

En RPM no aumenta el riesgo de infección materna o fetal.

Las dosis repetidas están justificadas si continúa el riesgo de parto pretérmino, ↓ SDR y resultado neonatal grave. (Crowther, 2011, Cochrane)(McKinlay, 2012)

Corticoides

↓distrés respiratorio (RR 0.66; IC 95% 0.59-0.73)

↓ HIV (RR 0.54; IC 95% 0.43-0.69)

↓ enterocolitis necrotizante (RR 0.46; IC 95% 0.29-0.74)

↓ ingresos en UCIN (RR 0.80; IC 95% 0.65-0.90)

↓ Infecciones neonatales precoces (RR 0.56; IC 95% 0.38-0.85)

↓ mortalidad neonatal (RR 0.69, IC 95% 0.58-0.81)Roberts. Cochrane Rev 2006

NNT 12

NNT 17

2002-2008: 5 ECA (6145 RN), estudios sobre el efecto neuroprotector

2009:3 metaanálisis (Conde-Agudelo, Constantine y Doyle)

Neuroprotección con MgSO4

NNT para parálisis cerebral: 63

Neuroprotección con sulfato de magnesio: recomendaciones

Dosis inicial (30’): 4 g iv ó 6 g iv

Mantenimiento: 1g/h ó 2g/h hasta el parto ó 12-24 horas

Controles como su uso en preeclampsia, no precisa magnesemias

Gestante con PP inminente, ≤31+6 sems

Parto inminente: fase activa, ≥ 4 cm, RPDM o partos programados

No existen evidencias sobre:

Neuroprotección con sulfato de magnesio

•Qué régimen de dosis es mejor

•Utilidad de las dosis de repetición

•Cuando deben suspenderse los tocolíticos

•Hasta que edades gestacionales tiene beneficio

Conclusiones

La IAI está relacionada con peores resultados perinatales

Se puede diagnosticar la infección e inflamación subclínica en LA, mediante técnicas invasivas, siendo los biomarcadores proteicos más rápidos que el cultivo, y con mejores índices pronósticos q otros métodosPara limitar el uso de amniocentesis, podemos guiarnos por factores de riesgo clínicos y ecográficos

Los biomarcadores en exudado cervical abren la puerta al diagnóstico no invasivo, en forma de test rápidosEl estudio de biomarcadores nos ayudan a predecir que casos tendrán peor pronóstico, y entender mejor la fisiopatología del parto pretérmino. De momento, no se han demostrado estrategias efectivas en casos de MIAC subclínicas que justifiquen el uso de maniobras invasivas

En la actualidad, está demostrada la eficacia para reducir las complicaciones asociadas a la prematuridad de los corticoides, el sulfato de magnesio anteparto y, en casos de RPM, la antibioterapia

Muchas gracias por su atención

marrampin@hotmail.com