drogas antiplaquetárias 97

5/13/2018 Drogas Antiplaquet rias 97 - slidepdf.com

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Drogas Antiplaquetárias



Plaquetas

Plaqueta ou trombócito é um fragmento de célula

presente no sangue que é formado na medula óssea. Participa do processo de coagulação sanguínea e suaprincipal função é formar coágulos.

São células discóides desprovidas de núcleo, derivadas

dos megarióticos. Possuem vida média de dez dias e tamanho de 1,5-3,0

micrometros . Valores de referência são de 150.000 a 400.000 por

mm3 de sangue em adultos e crianças.



Plaquetas

Produção

Formada na medula óssea, as células que geram aformação das plaquetas são os megacariócitos. Megacariócito é uma célula grande e

multinucleada e as plaquetas nada mais são doque fragmentos do seu citoplasma.

Sua produção é estimulada pelo hormôniotrombopoietina, formado no fígado.



Plaquetas

Circulação

A plaqueta circula no sangue durante 5 dias, emmédia. Depois disso, ela é sequestrada pelo baço edestruída pelo mesmo.

Quando o baço está com sua função afetada ouquando o paciente é esplenectomizado ocorre umaumento do número de plaquetas.

No caso de uma pessoa com hiperesplenismoocorre uma diminuição do número de plaquetas.



Plaquetas

Função

A s plaquetas participam na formação da rolhahemostática, são ativadas por exposição aocolágeno.

Depois que ocorre a ativação, elas se aderem aosubendotélio lesado, ali se acumulam e se ligamentre si formando um trombo que éposteriormente estabilizado.



Drogas Antiplaquetárias

Tem função profilática na trombose arterial efunção profilática e de tratamento farmacológicono I AM e A VC.

AA S Clopidogrel Ticlopidina Ticagrelor

Prasugrel



Ácido Acetil Salicílico



Síntese do AAS



Definição

É um fármaco do grupo dos anti-inflamatórios

não-esteroides ( A INE), utilizado como anti-inflamatório, antipirético, analgésico e tambémcomo antiplaquetario.



Curiosidade

É o medicamento mais conhecido e consumido

em todo o mundo.

Em 2009 a A spirina completou 110 anos.



Mecanismo de ação

O AA S É eficaz em inibir a produção de

tromboxano A 2, resultando na diminuição datendência de agregação plaquetaria. Esse é o primeiro passo na formação de trombos

arteriais; logo, o ácido acetilsalicílico diminui

esses eventos. O efeito antiagregante está relacionado com acapacidade do composto agir como um doadorde acetil à membrana da plaqueta.



Mecanismo de ação

A feta a função das plaquetas inibindo a COX e

impedindo desse modo a formação dotromboxano A 2 (agente agregante) - esta ação éirreversível e os efeitos persistem durante a vidadas plaquetas expostas.

Pode também inibir a formação de prostaciclinas(prostaglandina I2), que são inibidores daagregação plaquetária nos vasos sanguíneos ²esta ação, no entanto, é reversível.



Absorção

É geralmente rápida e completa após

administração oral mas pode variar de acordocom o salicilato usado, a dosagem, e outrosfatores, tais como, a taxa da dissolução docomprimido e o pH gástrico ou intraluminal.

É absorvido em parte pelo estômago, e na suamaioria pelos segmentos proximais do intestinodelgado.



Metabolização

Sofre metabolização por esterases da mucosa

digestiva que o hidrolizam a ácido salicílico e porestearases hepáticas que dão origem a váriosmetabólitos inativos.

O tempo de semi-vida do ácido acetilsalicílico éde 15 a 20 minutos; sendo rapidamentehidrolisado a ácido salicílico.



Eliminação

A cinética da eliminação do ácido salicílico é

dose dependente, uma vez que o metabolismo élimitado pela capacidade das enzimas hepáticas.É uma cinética de 1.ª ordem.

Quando, no organismo, estão presentes doses

terapêuticas, o ácido salicílico é metabolizado nofígado e eliminado em 2-3h. A eliminação éessencialmente renal (90%), principalmentecomo ácido salicílico livre e metabólitos

conjugados.



Posologia

A s mais comumente utilizadas:

50 a 325 mg via oral para a prevenção detrombose e doenças cardíacas (dose diária)

500 mg via oral para tratamento da dor (a cada 4horas)

1000 mg via oral para tratamento da dor e dainflamação (a cada 4, 6 ou 8 horas)



Indicações

Síndrome Coronariana A guda

I AM com elevação de segmento ST ou não-Q Prevenção do A VC ou de A ITs Trombose cerebral Dismenorreia

Febre (contraindicada em crianças,especialmente em quadros virais, pelo risco deSíndrome de Reye)

Dor de Cabeça



Indicações

Prevenção primária ou secundária do infarto

miocárdico, incluindo prevenção pós A TC Osteoartrite e A rtrites Dor Outras indicações de inibição da agregação

plaquetária Tratamento da doença de Kawasaki A terosclerose Profilaxia da demência multi-infarto

Tratamento da Diabetes ± prevenção



Contra-indicações - Absolutas Suspeita de Dengue Úlcera péptica activa;

Estados hemorrágicos; Hemofilia ou outros problemas com hemorragias A ngioedema, anafilaxia, história de hiper

sensibilidade induzida pelo AA S ou outros A INEs;

Pólipos nasais associados com asma, induzida ouexacerbada pelo ácido acetilsalicílico;

Trombocitopenia



Contra-indicações - Relativas

A nemia Gastrite erosiva; Úlcera péptica; Gota

Deficiências na função hepática Deficiência de vitamina K ou hipoprotrombinemia Deficiências na função renal Lúpus eritomatoso



Contra-indicações - Relativas

Tirotoxicose

A sma Deficiência em G6PD Nos imunodeprimidos Nas crianças com menos de 12 anos e no

aleitamento deve ser evitado



Efeitos Adversos

Mais frequentes

Dor abdominal com cólicas Irritação gastrointestinal Dor precordial

Condições hipersecretórias Náuseas e vômitos



Efeitos Adversos

Reações alérgicas - dermatite e anafilaxia

A nemia por sgto GI crônico ou hemólise pordeficiência de G6PD ou de piruvato quinase A ngioedema A norexia

Broncoespasmo Hepatite tóxica Hemorragia gastrointestinal Trombocitopenia

Síndrome de Reye



Interações Medicamentosas

Paracetamol

Álcool A INEs A nticonvulsivantes fenitoína e ácido valproico A gentes antidiabéticos (insulina, sulfonilureias)

A ntieméticos, incluindo anti-histamínicos Corticosteroides Zidovudina IEC A




Furosemida

Laxantes, contendo celulose Metotrexato Medicamentos ototóxicos, especialmente

Vancomicina

Probenecida ou Sulfinpirazona Niacina Vitamina K



Intoxicação

Sintomas:

Salicismo caracterizado por: zumbido e outrosdistúrbios auditivos; vómitos; vertigens.Reversível se a dose for reduzida

Hiperpnéia A cidose: o ácido acetilsalicílico é um ácido e altas

doses podem causar alcalose seguida por acidosemetabólica

Raramente: cardiotoxicidade e intolerância àglicose (DM II); hepatite, sangramento, eritemas,reações alérgicas potencialmente graves.



Toxicidade

Toxicidade suave a moderada _ 150-300 mg/kg Toxicidade severa _________ 300-500 mg/kg Potencialmente letal __________ >500 mg/kg



AAS e Câncer Gástrico

Devido à relação entre inflamação crônica da mucosa doestômago (gastrite) e câncer, postulou-se que o AA S por causar

dano crônico à mucosa no seu uso prolongado, poderia causarcâncer. No entanto, o mecanismo da lesão (fisiopatogenia) daácido acetilsalicílico é distinto da gastrite, não ocorrendo porinflamação. De fato, não só o AA S não aumenta o risco decâncer gástrico, como pela sua atividade anti-inflamatóriatende a reduzir esse risco.Pesquisas publicadas em 2009 peloBritish Journal of Cancer, realizadas com mais de 300 milpessoas que tomaram ao menos comprimido de AA S nosúltimos doze meses à pesquisa, tem 36% menos chance de

desenvolver câncer de estômago.



Clopidogrel



Fórmula Química



Mecanismo de Ação

É um bloqueador irreversivel do receptor de A DP das plaquetas que é fundamental na suaativação e agregação.

Não têm efeitos a nivel dos prostanóides (que é omecanismo da aspirina).

É um avançado antagonista do receptor de A DPque inibe a agregação plaquetária.



Indicações

Tto de angina instável e infarto sem Q

Tto de I AM com elevação de ST, mesmo nos comindicação a A TC Prevençao de A IT e A VCi Doença arterial periferica estabelecida

Prevenção de complicações em pacientes pós A TC com stent.



Administração

Oral. Efeito inicia-se após 8 horas Inibição irreversivel dura 7-10 dias.

Contudo o estudo CUR E demostrou redução de

risco aterotrombótico a partir da segunda horada administração.



Posologia

Dose de ataque: 300mg

Dose de manutenção: 75 mg, 1x/dia



Contra - indicações

Sangramento patológico ativo Úlcera péptica Hemorragia intracraniana



Efeitos Adversos

Hemorragia

Trombocitopenia Púrpura trombocitopénica trombótica Raramente neutropenia Reações alérgicas cutaneas

Efeitos gastrointestinais (dor abdominal,dispepsia, diarréia, constipação)

*Menos graves que os da Ticlopidina



Comentários

Pacientes submetidos a A TC com colocação deStent e que não faziam uso de terapiaantitrombótica devem receber a droga por nomínimo 30 dias. Os que já faziam uso dessamedicação deveriam receber ticlopidina após.

Caso seja utilizado stent farmacológico manterclopidogrel de 6-12 meses. Tem sido indicado para os pacientes que não

toleram AA S devido sangramento digestivo.



Ticlopidina



Fórmula QuímicaC14H14CINS



Mecanismo de Ação

Ele é um bloqueador irreversível do receptor de A DP das plaquetas que é fundamental na suaativação e agregação.

Não têm efeitos a nível dos prostanóides (que é omecanismo da aspirina)



Indicações

Prevenção de isquemia transitória Prevenção de recorrência de I AM e A VC A ngina instável.




Diáteses hemorrágicas

Hemopatias com aumento do tempo desangramento Lesões orgânicas passíveis de sangramento (ex.

úlcera gástrica)

A ntecedentes de leucopenia, trombocitopenia ouagranulocitose



Posologia

Dose de manutenção: 1 a 2 comprimidos de 250 mg ao dia, durante asrefeições



Efeitos Adversos

Mais graves que os do clopidogrel: Náuseas, Diarréia (20% dos casos)

Hemorragia (5%)

Trombocitopenia (déficit de plaquetas). Leucopenia (1%)

Púrpura trombocitopénica trombótica




Principal: A nti ± inflamatórios A ntiácidos, cimetidina Digoxina Teofilina Fenobarbital e Fenitoína

A droga é melhor absorvida quandoadministrada com a alimentação.



Ticagrelor



Fórmula Química



A droga

O ticagrelor é uma medicação anti-plaquetáriaque age de forma diferente do clopidogrel e doprasugrel (pertencentes a classe dostienopiridínicos).

A pesar das 3 medicações terem o mesmo

mecanismo de ação (inibição do receptorplaquetário P2Y12) o ticagrelor tem efeitoreversível enquanto que os tienopiridínicosatuam de forma irreversível.



Droga nova no mercado

Brilinta nos EU A

Brilique ou Possia na União Européia Foi liberada para uso apenas na EU. Droga não liberada pela FD A , logo, não está

liberada pela A nvisa. No dia 20 de julho será

decidido o futuro do ticagrelor nos EU A e apósprovavelmente no Brasil. ( Indecisão devidodesfechos diferentes encontrados no estudoPL A TO no subgrupo americano)



Farmacocinética

Rapidamente absorvida e tem seu picoplasmático em apenas 90 minutos

Droga é excretada pela bile e pelas fezes.

Sua concentração plasmática está aumentadaem pacientes idosos, mulheres, asiáticos epacientes com disfunção hepática.

E está diminuida em pacientes negros e em

insuficientes renais.



Indicações

Está indicada na prevenção de eventostrombóticos ( A VC por exemplo) em pacientescom SC A ou I AM com Supra ST.

Pacientes com contra indicação ou

impossibilitados de usar AA S.

³Medicação ± ponte´ em pacientes que precisamser operados




A lergia a medicação Passado de A VCh Hemorragia ativa Hepatopatia moderada/grave Pacientes em diálise

Pacientes em uso de inibidores potentes doCYP3 A 4 (por ex. cetoconazol, claritromicina,nefazodona, ritonavir e atazanavir)

Plaquetopenia importante



Efeitos adversos

Dispnéia. Sangramentos ( hematoma, epistaxe,

gastrointestinais). Rush cutâneo e outras reações dermatológicas.



Estudo PLATO

Neste estudo mais de 18.000 pctes comsíndrome coronariana aguda foramrandomizados para receber ticagrelor ouclopidogrel. O ticagrelor ao final do estudomostrou diminuir mortalidade.

Contudo, no subgrupo de cerca de 1.800 pctesrandomizados nos Estados Unidos o end pointprimário (morte cardiovasular, I AM e A VC) foimaior no grupo que recebeu ticagrelor (11,9% x

9,6% no grupo do clopidogrel).



Prasugrel



Fórmula Química



A droga

É um fármaco inibidor da agregação plaquetária,membro da classe das tienopiridinas, a mesmada ticlopidina (Ticlid) e clopidogrel (Plavix).

Também age de maneira irreversível.



Mecanismo de ação A medicação, após ingerida, é metabolizada por

enzimas no intestino e posteriormente no fígado para

assumir a forma de seu composto ativo o qual bloqueiao receptor de A DP P2Y12 das plaquetas. Com estereceptor bloqueado a atividade plaquetária é inibidairreversivelmente.

Provavelmente polimorfimos genéticos do citocromoP450 no fígado explicam a diferença no metabolismodo prasugrel em relação ao clopidogrel, fazendo comque o primeiro seja mais efetivo em inibir a ativação

plaquetária.



Farmacocinética

Enquanto o clopidogrel demora 3 a 6 horas paraatingir o pico de inibição plaquetária (adepender da dose de ataque), o prasugreldemora apenas 30 minutos para fazer o mesmo.



Posologia

Dose de A taque 60 mg

Dose de manutenção

10 mg /dia



Indicações

Tto de angina instável e infarto sem Q

Tto de I AM com elevação de ST, mesmo nos comindicação a A TC

Prevençao de A IT e A VCi




Sangramento patológico ativo Úlcera péptica Hemorragia intracraniana



Estudo - TRITON²TIMI 38

A medicação foi testada em comparação com oclopidogrel

Este trial avaliou 13.608 pacientes com anginainstável ou infarto agudo do miocárdio queestavam em programação de serem submetidosa angioplastia.

No grupo de síndrome coronariana sem supra deST a medicação era iniciada apenas após arealização de cate.




Houve diminuição do risco de novo infarto e detrombose de stent, sendo o benefício maior nogrupo de DM e de pacientes com I AM comSUPR A DE ST. O benefício se manteve noacompanhamento de 15 meses do trial.

Como nada é perfeito,o prasugrel aumentou orisco de sangramentos maiores no TRITON. A cada 1.000 pctes tratados com a medicação,houve o surgimento de 3 sangramentos fatais.




Os 3 subgrupos que mais apresentaram aumentodo risco de hemorragia com a medicação foram: Idade avançada (>75 anos)

Baixo peso (<60 Kgs)

A VC/ A IT prévios




Conclusão: Houve diminuição de >50% no riscode trombose de stent, tanto bare-metal quantofarmacológico (passou de 2,4% para 1,1%).

Isto contudo foi em um cenário de síndromecoronariana aguda, em que se sabe que o riscode trombose de stent é superior a umaangioplastia eletiva, por exemplo.

Crítica do estudo: a medicação foi estudada nocenário agudo e não no crônico.



Estudo ² TRIGGER - PCI A valiou o uso da droga em pacientes com

coronariopatia crônica submetidos a A TC

O trial se propunha a analisar 2.150 pctes nestecenário, comparando o prasugrel com o clopidogrel.Os pacientes possuíam alta agregabilidade plaquetária(avaliada pelo teste Verifynow ).

Os patrocinadores do estudo anunciaram que omesmo foi interrompido após randomização de 432pctes uma vez que a análise parcial dos dados revelouque dificilmente o estudo chegaria a um resultado

positivo.



Estudo ² TRIGGER - PCI

Importância do estudo: não há evidência que oprasugrel seja melhor que o clopidogrel após A TC em pctes com coronariopatia crônica.

A tentar que não é errado usar o prasugrel nestasituação. Não houve piora dos desfechos.

Contudo, se não houve benefício parece ser bobagem comprar uma medicação mais cara.



Estudo - TRILOGY-ACS

Estudo em andamento que está verificando ouso do prasugrel nas síndromes coronarianasagudas tratadas clinicamente (sem A TC e semR M).



Obrigada

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