学術俯瞰講義

137億年の「物質」の旅〜ビッグバンからみどりの地球へ〜

１２月３日：物質と疾病

東京大学大学院薬学系研究科柴崎

正勝

医薬品（＝物質）で疾病を治療する

世界初の抗生物質ペニシリンG (天然物)

• 医薬品の多くは低分子有機化合物

効き目のありそうな天然物などを 参考に人工的にデザインされた物

質を使用するケースが多い。

• 天然物由来医薬品と人工合成医薬 品の両方がある。

生体のメカニズムを物質（分子）レ ベルで理解し、医薬品を設計する 必要がある。

天然物では毒性が強すぎるものもあれ ば、効き目が不十分なものもある。

N

S

O

HN

HHMe

MeO

OHO

医薬品（＝物質）と疾病治療

医薬品はどのように作用するのか？どのように設計されたのか？

1. 臓器移植を可能にする免疫抑制剤

3. 高血圧に対する医薬品の科学

4. 高脂血症に対する医薬品の科学

2. 抗ウイルス薬

抗インフルエンザ薬の科学

AIDS発症を防ぐ医薬品の科学

臓器移植を可能にする医薬品の科学

1954年

一卵性双生児間の世界初の臓器移植（腎臓）

生体の防御機構（免疫反応）による拒絶反応

1962年

免疫抑制剤による、親戚関係にないヒト間の腎臓移植

Joseph E. Murray、E. Donnal Thomas（1990年ノーベル生理学・医学賞）

アザチオプリン メトトレキサート

N

N N

HN

S

NN

O2N

免疫抑制剤

N

NN

N

H2N

NH2

N

O

HN COOH

1963年

肝臓移植、肺移植

1967年

心臓移植

ブロック

臓器移植を可能にする医薬品の科学

NH

ON

OHO

N

ON ON

O

HN

O

NH

N

O HN

ONH

O

N

O

O

シクロスポリンA

OH O

OH

OMeO

O

NH

MeO O

MeO

OHO

HO

FK 5061971年

Sandoz 1987年

Fujisawa

別名

Tacrolimus(Tsukuba macrolide immunosuppresant)

選択的かつ強力な、免疫系T細胞活性化阻害剤の発見

100倍強力

FK506の純化学合成

FK 506

OH O

OH

OMeO

O

NH

MeO O

MeO

OHO

HOPO(NMe2)2

MeO OR

MeO

H

S

S

OR O

RO H

OI

RO

OMeO

HO O

RNH

OR

OMeBr

免疫抑制剤研究が拓いたケミカルバイオロジー

NH

ON

OHO

N

ON ON

O

HN

O

NH

N

O HN

ONH

O

N

O

O

シクロスポリンA

OH O

OH

OMeO

O

NH

MeO O

MeO

OHO

HO

FK 506

全く異なる構造同様の作用

（T細胞活性化の阻害）

メカニズム？

免疫抑制剤研究が拓いたケミカルバイオロジー

シクロスポリンA FK 506全く異なる標的

タンパク質に結合

シクロフィリン FKBP-12

同様の作用（T細胞活性化の阻害）

複合体形成 複合体形成

共通のメカニズムの関与？

免疫抑制剤研究が拓いたケミカルバイオロジー

FK 506

FKBP-12

O

OH

OMeO

NH

O OHO

HOOMe

O

OH

OMe

O

OH O

OH

OMeO

O

NH

MeO O

MeO

OHO

HO

FK 506

ラパマイシン

ラパマイシン

FKBP-12同様の作用（T細胞活性化の阻害）

ラパマイシンもFKBP-12に結合する

類似部分構造

O

OH

OMeO

NH

MeO O

MeO

OHO

HOO

O

506 BD

探索分子として共通部位を保持した人工分子を化学合成

免疫抑制剤研究が拓いたケミカルバイオロジー

FK 506–FKBP-12

ラパマイシン–FKBP-12

506 BD–FKBP-12

それぞれ複合体を形成

—同様の作用—T細胞活性化

の阻害

作用なし

インターロイキン2（IL-2）産生を阻害

インターロイキン2（IL-2）に対する反応を阻害

核

分化･増殖

免疫反応

T細胞核

抗原

IL-2

IL-2レセプター

免疫抑制剤研究が拓いたケミカルバイオロジー

FK 506–FKBP-12

ラパマイシン–FKBP-12

506 BD–FKBP-12

それぞれ複合体を形成

—同様の作用—T細胞活性化

の阻害

作用なし（カルシニューリンに結合できない）

インターロイキン2（IL-2）産生を阻害

インターロイキン2（IL-2）に対する反応を阻害

シクロスポリンA–シクロフィリン

FK 506–FKBP-12–カルシニューリンシクロスポリンA–シクロフィリン–カルシニューリン

共通の標的タンパク質カルシニューリン

それぞれ複合体を形成

O

OH

OMeO

N

MeO O

MeO

OHO

HOO

O

506BD

O OMe O OMeMeO

H O OMeMeO

HOBn

OBn

OMe

OTBS

OMeOMe

O

MeO

O

O

OMe

OTBS

OMe

O

(EtO)2OP

CO2H

OO

Ar

1. DIBAL2. RMgBr

3. MeI, NaH

1. BH3/H2O22. (COCl)2/DMSO/Et3N3. Zn(BH4)24. KH, BnBr

= R

Li OMe

OTIPS

HNRO O

HCO2H +

then DIPCDITMSO O

OTIPS

OMeO

HN

O

OTIPSOMe

O

N

OOH

O

OMe

OR

OMe

O

(EtO)2OP

O

OAr

1. Dess-Martin oxidation

2. LiCl, DBU

1. HCl2. Ph3PCHCO2R3. TBSOTf

1. OsO42. H2/Pd(OH)23. ArCH(OMe)2, H+4. (EtO)2POCH2CO2H5. LiOH

BOP

O

OTIPS

OMeO

N

MeO OR

MeO

OO

O

OO

Ar

2. H+1. oxidation

506 BDの化学合成

未来を担う免疫抑制剤の設計

FKBP-12

FK 506

カルシニューリン カルシニューリン

次世代免疫抑制剤

阻害 阻害

AIDS発症を予防する医薬品の科学AIDS: Acquired Immune Deficiency Syndrome(後天性免疫不全症候群)

（2008年ノーベル生理学•医学賞）

長い潜伏期間の後に、

T細胞の大幅な減少により免疫不全状態になり、日和見感染などを起こす。

ヒト免疫不全ウイルス（HIV: Human Immunodeficiency Virus）1983年

パスツール研究所にて

モンタニエ、バレシヌシがHIVをAIDS患者より発見

HIVがヒト体内に侵入するとヒト免疫機構に重要なCD4陽性T細胞に感染し、

HIV増殖、

T細胞減少。

HIVに感染しても、すぐにはAIDSを発症しない。

HIVの増殖を抑制するには

ワクチン：ウイルスの特定の表面構造を認識するもの

すぐに表面構造を変化させてしまうHIVには適用困難

ウイルスの増殖メカニズムを解明し、理論的に増殖 を遮断する医薬品を開発することが必要

AIDSの発症を予防するにはHIVの増殖を抑え続 けるのが有効。HIVは非常に変異しやすいウイ

ルスであり、仮にワクチンをつくってもすぐにワク チンの効かないHIVが出現してしまう。

HIV治療薬の設計指針

ウイルスは細菌とは異なり、自分自身だけでは増殖 することができない。ヒトなど宿主細胞に寄生し、ヒト 細胞のDNA複製機能、タンパク質生産機能などを利 用して爆発的に増殖する。

医薬品の設計では、ヒト本来の機能を阻害すること は避け、HIVやインフルエンザウイルスなどウイルス ごとに特有の増殖メカニズムのみを選択的に攻撃す る必要がある。

抗ウイルス医薬品の設計戦略は、細菌自身の細胞 を攻撃する抗生物質とは根本的に異なる。

HIVの増殖メカニズム

CD4陽性T細胞RNAを持つHIV

CD4レセプタ ー

脱外殻

ウィ ルス

ウィ ルスDNA

（ 二重ら せん）

逆転写酵素

ウィ ルスDNA

(環状）

イ ンテグラ ―ゼ

核

ウィ ルスDNAが

組み込まれた

宿主DNA

転写ウィ ルス

RNA

翻訳

ウィ ルスRNA

前駆体

タ ンパク 質

構築

プロテアーゼ ウィ ルスタ ンパク 質

ウィ ルスゲノムRNA

融合

増殖し たHIV転写

HIV治療薬の例（１）逆転写酵素阻害剤：HIVはRNAで遺伝情報を伝えるレトロウイルス。ヒト

細胞の機能を活用して増殖するためには、逆転写酵 素によってヒトと同じDNA構造に変化する必要有り。

逆転写酵素を阻害すればHIVは増殖できなくなる。

ウィ ルスDNA

（ 二重ら せん）逆転写酵素

ウィ ルスゲノ ムRNA

N

N NN

OMe H

非核酸系逆転写酵素阻害剤ネビラビン（1996年）

核酸系逆転写酵素阻害剤AZT（1987年）

初のHIV治療薬

酵素活性部位に結合OHO

N3

N

NH

O

OH3C

偽核酸

HIV治療薬の例（２）インテグラーゼ阻害剤：ウイルスDNAはヒトDNA中にインテグラーゼ（酵素）に

よって組み込まれる。その結果、ヒト細胞の機能を使っ てウイルスDNAは増殖する。インテグラーゼはTV局の ビデオテープ編集のようにヒトDNAを切断し、ウイルス DNA を間に組み込んで、再度つなぐ機能をもっている。

インテグラーゼを阻害すればHIVは増殖できなくなる。

ウィ ルスDNA

(環状）

イ ンテグラ ―ゼ

ウィ ルスDNAが

組み込まれた

ヒ ト DNA

ラルテグラビルカリウム（2007年9月販売、日本国内は2008年7月）

O

NH N

N

OOK

NH

ON

NO

H3CH3C

H3C CH3

F

HIV治療薬の例（３）プロテアーゼ阻害剤：ヒト細胞内で合成させたウイルスタンパク質前駆体を

プロテアーゼ（酵素）によってウイルスタンパク質へと 変化させることでHIVを複製へとつながる。

プロテアーゼを阻害すればHIVは増殖できなくなる。

翻訳

ウィ ルスRNA

前駆体

タ ンパク 質

プロテアーゼウィ ルス

タ ンパク 質

HOMe

NH

O

N

NH

OOH

S H

H

ネルフィナビル

1995年以降多くのプロテアーゼ阻害剤が市販されている

HIV治療薬の例（４）

融合阻害剤：HIVのCD4陽性T細胞への融合（侵入）段階を防ぐ現在、日本では臨床試験中

多剤併用療法,カクテル療法（HAART：Highly Active Anti-Retroviral Therapy)：HIVは非常に変異を起こしや

すく、一つの薬のみを使用してもすぐに耐性ウイルスが 出現してしまう。メカニズムの異なる薬を複数組み合せ て使用することでHIV増殖を効果的に抑制し、長期間に わたってAIDS発病を防ぐことが可能となっている。

HIVの治療

但し、残念ながらHIVを体内から根絶する有効な治療法、 医薬品はまだ見つかっていない。

インフルエンザパンデミックに対する医薬品の科学

NH3EtO2C

NHAcO

H2PO4

O

HO2C

NHAc

NH

NHH2N

OHHO H

OH

タミフル リレンザ

インフルエンザウイルスのライフサイクル

ノイラミニダーゼの機能グリコシル結合

シアル酸

糖鎖

糖タンパク質

糖鎖

糖タンパク質

＋H2 O

＋

シアル酸

グリコシル結合の開裂（加水分解）

ノイラミニダーゼ OHO

OH

OOH

OH

+OAcHN

HO

HOOCHO

OH

OO

OH

OOH

OH

HO

OAcHNHO

HOOC

OH

HO

HOOH

OAcHN

HO

CO2H

O

HO

HOOH

OAcHN

HO

HO

HOOH

CO2Hノイラミニダーゼ

OR

pσ*

Arg 292

Arg 371

Arg 181

OAcHN

HO

HO

HOOH

CO2H

HOR

オキソニウム中間体

O CO2H

AcHNHN

OH

OH OHH

リレンザ(GSK)

NH

NH2

CO2EtO

AcHNNH2･EH3PO4

host membraneglycoprotein R

タミフル(Roche)経口可 吸入

ノイラミニダーゼ阻害薬の分子設計Kim, C. U. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681.

ミミック

Pro-drug

シアル酸

タミフルの世界的安定供給を目指してOTMS

CO2Me

MeO2C+

Ba(OiPr)2(2.5 mol %)

di-F-FujiCAPO(2.5 mol %)

CsF (2.5 mol %)THF, -20 oC,

96 h; 1 M HCl aq.

OHCO2Me

CO2Mey. 91%, endo : exo = 5 : 195% ee (endo)

1) NaOH aq.2) DPPA, Et3N y. 95% (2 steps) 3) tBuOH, reflux

NHO

NHBoc

O

1) Ac2O, Et3N, DMAP y. 98% (2 steps); recryst. y. 80%, > 99% ee2) AcO

CN

CN NHAc

NHBocCNNC

AcO

1) TFAA urea.H2O2 Na2HPO4 2) K2CO3 EtOH

OHNHAc

NHBocEtO2C

1) DEAD, PPh3 p-nitrobenzoic acid; LiOH, EtOH y. 65% (3 steps) 2) DIAD, Me2PPh Et3N (20 mol %) y. 76%

NHBocEtO2C

NAc1) BF3.OEt2 3-pentanol y. 75% 2) TFA; H3PO4 y. 73%

Yamatsugu, K.; Yin, L.; Kamijo, S.; Kimura, Y.; Kanai, M.; Shibasaki, M. Angew. Chem. in press.

Tamiflu

di-F-FujiCAPO

HOO

POPhPh

HO

F

F

58-g

Pd2(dba)3.CHCl3 (2 mol %) dppf (4 mol %), y. 85%

タミフル耐性菌の出現とリレンザの重要性

ノイラミニダーゼの274番目のヒスチジンがチロシンに変異するこ とで、

タミフルへの結合親和性が約270分の1に低下するのに対し、リレ ンザへの結合親和性は2分の1にしか低下しない。すなわちリレン ザはタミフル耐性菌に対しても有効。

Nature 2008, 453, 1258．

この部分に挿入されていた図は、著作権の都合 上、省略させていただきます。

タイトル医薬品コンテンツ免疫1免疫2免疫3免疫4免疫5免疫6免疫7免疫8免疫9免疫10AIDS1HIV増殖設計指針増殖逆転写酵素インテグラーゼプロテアーゼHAARTflu1flu2Flu３flu4flu5flu6