자발적 약물부작용신고자료를 이용한 가바펜틴 실마리정보 검색 ...078-086)...

약물역학 해 리학회지 2012;5:78-86 □ ORIGINAL ARTICLE □

수: 2011년 12월 19일, 승인: 2012년 3월 26일

연락처: 박병주, 110-799, 서울시 종로구 학로 103

서울 학교 의과 학 방의학교실

Tel: (02) 740-8325, Fax: (02) 747-4830

E-mail: [email protected]

Correspondence to: Byung-Joo Park, MD, PhD

Department of Preventive Medicine, Seoul National University

College of Medicine, 103 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 110-799,

Korea

Tel: +82-2-740-8325, Fax: +82-2-747-4830

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자발 약물부작용신고자료를 이용한 가바펜틴 실마리정보 검색 WHO Triage Logic을 활용한 실마리정보 평가

서울 학교 의과 학 방의학교실1, 서울 학교병원 의학연구 력센터

2

김지 1ㆍ성종미1ㆍ최남경2ㆍ이 엽2ㆍ박병주1,2

Signal Detection and Evaluation for Gabapentin Using WHO Triage Logic in Korean Spontaneous Adverse Events Reporting Data

Ji-Young Kim, MD, MPH1, Jong-Mi Seong, MSc1, Nam-Kyong Choi, PhD2, Joongyub Lee, MD, MSc2 and Byung-Joo Park, MD, PhD1,2

1Department of Preventive Medicine, Seoul National University College of Medicine, 2Medical Research Collaborating Center, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea

Objective: To detect adverse drug reaction (ADR) signals of gabapentin using Korean spontaneous adverse events

(AEs) reporting database. Methods: We used the database on spontaneously reported AEs from Regional

Pharmacovigilance Centers from June 2009 to December 2010. All AEs were reported by the healthcare

professionals. Data mining was used to analyze the reports of gabapentin compared to all other drugs. We calcu-

lated proportional reporting ratio (PRR), reporting odds ratio (ROR), and information component (IC) of the

Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN). The AE detected by more than one index among

PRR, ROR and IC was defined as a signal. We identified whether the detected signals were listed on the labels

or not. We evaluated all AEs and serious adverse events (SAEs) by using Triage logic which introduced by

WHO Uppsala Monitoring Centre (UMC). Results: Reports of gabapentin were 187. Among the total 155,053

drug-AE pairs, 583 drug-AE pairs were for gabapentin. Total 58 AEs were detected as signals of gabapentin.

Detected AEs compared to all other drugs, three of them were unexpected signals which not listed on the latest

label. There were 14 SAEs, nine of them were required hospitalization or prolongation of existing hospitalization

and others were other medically serious adverse events. Two of the SAEs were potentially associated with a

DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) syndrome: rash, fever, and liver function

abnormality. Conclusion: SAE associated with DRESS syndrome could be considered as an unexpected AE based

on the current label of gabapentin in Korea, which needs further investigation on their causal association.

(JPERM 2012;5:78-86)

Key Words: Data mining; Signal; Spontaneous adverse events reporting; Gabapentin; DRESS syndrome

김지 외. 자발 약물부작용신고자료를 이용한 가바펜틴 실마리정보 검색 평가 79

서 론

가바펜틴은 1994년 미국 FDA (Food and Drug Adminstra-

tion)에서 간질 부가치료를 한 항경련제로 승인된 약으로

2002년 상포진 후 신경통(postherpetic neuralgia)이 응증

에 추가되었다. 국내에서는 1998년 간질 단독치료제로 승인

된 이후, 2000년 10월 상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병

증 등을 포함한 신경병증성 통증(Neuropathic Pain)에 한

사용허가를 받아 미국, 유럽 등과 비교할 때 치료 응증이

넓고 다양하다.

가바펜틴은 γ-aminobutyric acid (GABA)의 구조 유사체

로 체내에서 사되지 않고 신장으로 배설되어 비교 안

한 항경련제로 알려져 왔다.1) 임상시험에서 가바펜틴의 부

작용은 졸리움, 어지러움, 운동실조, 힘없음증 등 비교 경

미한 증상이 부분이었고2) 24년간 미국에서 승인 후 매

되고 있는 11개의 항경련제간 직 비교를 해 수행된 임

상시험 부작용에 한 연구에 의하면 가바펜틴은 다른 항경

련제와 비교하여 액질환, 간독성, Stevens-Johnson syndrome

이나 치명 인 항경련제 과민반응 등을 야기하지 않았다.3)

최근에는 근막섬유 통증증후군, 폐경 후 안면홍조, 편두

통 수면장애 등에 한 오 라벨(off-label) 사용 역시 증

가하고 있다. 가바펜틴 처방의 80%가 간질치료 이외의

응증이거나 허가외 응증이라는 연구결과도 있다.4,5) 2002

년부터 2007년까지 항경련제 사용양상을 분석한 호주의 연

구 결과 80 연령에서 가장 많이 사용되고 있는 항경련제

는 가바펜틴이었는데 그 이유로 가바펜틴이 간질치료보다

는 신경성 통증이나 기분장애 등의 응증으로 많이 사용하

기 때문으로 밝 진바 있다.6) 그러나 안 성 측면에서 오

라벨사용으로 인한 약물유해반응의 발생빈도가 더 높다고

알려져 있다.7)

최근 가바펜틴을 포함한 항경련제의 자살 자살충동 등

의 새로운 부작용이 보고되고 있다.8-10) 한 2009년 미국

FDA는 AERS (Adverse Event Reporting System)을 통하여 가

바펜틴의 부작용 드물지만 치명 인 유해반응인 약물유

발 호산구증가증 련한 DRESS 증후군(Drug Reaction with

Eosinophilia and Systemic Symptoms syndrome)에 한 주의

와 지속 인 평가를 요청한 바 있다. 그러나, 국내 가바펜틴

의 약물유해사례는 비교 경미하고 한 유해사례에

한 보고 역시 흔하지 않으며 2004년 1,000여명을 상으로

시행한 가바펜틴의 시 후조사 외 규모 연구가 수행된

이 없다. 가바펜틴은 비교 안 한 항경련제로 알려져 있

으며 응증 한 다양하며 장기간 사용되어 왔지만 새로운

부작용에 한 보고가 증가하고 있다. 따라서 가바펜틴의

약물유해사례에 한 국내의 체계 인 연구가 필요하다.

본 연구는 가바펜틴으로 인한 유해사례를 평가하기 하

여 2009년 6월부터 2010년 12월까지 식품의약품안 청 지

역약물감시센터에 신고된 자발 약물부작용신고자료를 이

용하여 가바펜틴 약물유해반응 실마리정보를 검색하고자

수행하 다.

상 방법

1. 연구자료

2009년 6월부터 2010년 12월까지 식품의약품안 청 지역

약물감시센터에 신고된 자발 약물부작용신고자료를 이용

하 다. 자발 부작용보고건수는 총 48,260건(계면활성제

보고건 1건 제외)이었다. 자발 부작용신고자료에는 보고

서작성일, 발생인지일, 최 보고여부, 환자정보(성별, 연령

등), 보고자 정보 등이 포함되어 있으며, 유해사례 정보로는

유해사례명, 유해사례 상세내용, 증상명 는 검사치 이상

값과 한 유해사례인 경우에 해당 이유 등이 포함되어

있다. 의약품 정보로는 의심의약품과 병용의약품에 한 정

보가 있으며, 상품명 는 성분명, 투여목 등의 정보가 있

다.

2. 데이터베이스

자발 부작용신고자료에서 연구 상 약물인 가바펜틴은

문 성분명이 gabapentin, ATC코드가 N03AX12인 경우로

선정하 고11) 해당하는 유해사례는 WHO-ART (World Health

Organization Adverse Reaction Terminology) 코드의 Preferred

Term (PT)으로 입력한 자료를 이용하 다.12) 가바펜틴을 실

마리정보 분석약물로 선정하 고 가바펜틴 이외에 부작용

발생 의심약물로 신고된 다른 모든 약물을 비교 상약물로

하 다. 하나의 보고건에 한 개 이상의 의심약물과 유해사

례가 포함된 경우에는 의심약물 한 개의 성분명과 한 개의

유해사례로 약물-유해사례 조합을 생성하여 실마리정보를

분석하 다. 를 들어 1명의 환자가 의약품 3가지를 복용

한 후, 두통, 설사의 증상을 경험하여 보고한 경우, 신고건

수는 1건, 유해사례건수 2건, 약물-유해사례 조합은 6건으로

정의하 다.

3. 실마리정보 분석

실마리정보 검색을 한 데이터마이닝 지표로 보고분율

비(Proportional Reporting Ratio, PRR), 보고오즈비(Proportional

Odds Ratio, ROR), 베이지안신뢰 달신경망(Bayesian Confi-

dence Propagation Neural Network, BCPNN)의 정보성분(Infor-

mation Component, IC) 등 세 가지 지표를 사용하 다. 보고

분율비에 의한 실마리정보 정기 은 PRR ≥2이고 카이제

곱 ≥4이며 유해사례 발생건수 ≥3인 경우,13) 보고오즈비는

ROR ≥2이고 카이제곱 ≥4이며 유해사례 발생건수 ≥3인

80 약물역학 해 리학회지 제5권 제2호, 2012

Figure 1. Gabapentin data mining flow chart. PRR, proportional

reporting ratio; ROR, reporting odds ratio; IC, information

component.

경우,14) 정보성분은 95% 신뢰구간의 하한치가 0 이상인 경

우로 하 다.15) 보고분율비, 보고오즈비, 정보성분 세 가지

지표를 모두 이용하여 실마리정보를 검색하 으며, 이

한 가지 이상의 지표에서 실마리정보라고 정된 유해사례

를 가바펜틴의 약물유해반응 실마리 정보로 정의하 다.

각 지표의 정기 에 따라 검색된 실마리정보에 하여

가바펜틴 사용상주의사항의 이상반응란에 기재되어 있는 것

인지를 확인하 다. 사용상주의사항은 가장 최근(2010.9.19)

에 업데이트된 gabapentin original drug, 뉴론틴의 사용상주

의사항을 기 으로 하 다. 세 명의 약물역학 공자가 각

각 사용상주의사항 포함여부를 확인한 후, 확인결과가 일치

하지 않는 경우에는 재검토하여 합의된 결과를 도출하 다.

4. 실마리정보 평가

1978년부터 세계보건기구(World Health Organization, WHO)

웁살라모니터링센터(Uppsala Monitoring Center, UMC)는

세계로부터 약물유해사례를 보고받아 데이터베이스를 구축

하고, 데이터베이스의 내용을 최소한 일년에 4번 이상 검색

하여 실마리정보를 확인하고 임상 으로 의미 있는 유해사

례의 빈도를 확인할 뿐 아니라 시 에 알려지지 않았던

한 약물유해반응을 악하고 있다.16) 2001년부터 UMC

는 BCPNN 방식의 데이터마이닝 기법을 이용한 실마리정보

확인방법이 양성률(false-positive)이 매우 높고, 이미 알려져

있는 부작용의 빈도가 높게 나타나기 때문에 ‘Triage logics’

을 도입하여 규모 데이터베이스에서 요한 실마리정보

를 찾고자 시도하 다.17) WHO UMC의 Triage logic은 구체

으로 8가지 알고리즘을 통해 분석하며 1) 비비례 보고

(Disproportional reporting), 2) 약물을 다시 투여하 을 때 재

발한 유해사례(Re-challenge positive), 3) 갑자기 보고 건수가

늘어난 유해사례(Rapid reporting increase), 4) 신약(New

drugs), 5) 한 유해사례(Serious reactions), 6) 신약으로 인

한 한 유해사례(Serious reactions and new drugs), 7) 임상

으로 의미 있는 특정 유해사례(Reactions of special interest:

, Stevens-Johnson Syndrome, Lyells’s syndrome, agranulo-

cytosis, Rhabdomyolysis 등), 8) 여러 나라에서 보고되는 유

해사례(Multinational reporting) 등에 을 두어 실마리정보

를 검색하고 평가하는 것이다. 본 연구에서는 UMC의 Triage

logics 알고리즘 5) 한 유해사례 7) 임상 으로 의

미 있는 특정 유해사례를 용하여 가바펜틴에 한 자발

부작용 보고 약물-유해사례 조합에서 정보성분은 95% 신뢰

구간의 하한치가 0 이상인 경우에 해당하는 유해사례

한 유해사례와 Stevens-Johnson Syndrome, Toxic epidermal

necrolysis, 는 DRESS syndrome 등 부작용 보고에 하여

평가하 다.

5. 통계분석

가바펜틴에 한 자발 약물부작용 총신고건수 신고

건수의 연령, 성별 특성을 확인하 다. 약물-유해사례 조합

에서 가바펜틴에 의한 유해사례로 다빈도로 신고된 유해사

례명 유해사례건수를 악하 다. 데이터마이닝 지표로

보고분율비, 보고오즈비 정보성분값을 가바펜틴 이외에

부작용 발생 의심약물로 신고된 다른 모든 약물을 분모로

하여 각각 산출하 고 검색된 실마리정보 유해사례에 하

여 사용상주의사항 포함여부를 확인하 다. 가바펜틴의 유

해사례 한 유해사례건수와 한 유해사례로 신고

된 신고건수의 연령, 성별 특성 동반 유해사례, 동반상

병, 병용약물 등을 분석하 다. 본 연구에서 통계분석은

SAS (Release 9.2, SAS Institute Inc, Cary, NC) 약물유해

반응 실마리정보 검색 로그램을 이용하 다.

결 과

2009년 6월부터 2010년 12월까지 지역약물감시센터에서

식품의약품안 청으로 신고한 자발 약물부작용신고자료

총 48,260건(계면활성제 1건 제외) 가바펜틴에 의해 발생

한 유해사례로 신고된 건은 187건이었다(그림 1). 가바펜틴

에 의한 유해사례를 경험한 것으로 신고된 환자의 연령은

55세 이상 64세 미만이 45건(24.1%), 65세 이상이 67명으로

187건의 신고건수 35.8%를 차지하 고, 성별은 남성 79

건(42.7%), 여성 104건(56.2%)이었다(표 1). 자발 약물부작


Table 2. Frequently reported adverse events of associated with

gabapentin in spontaneous reporting systems

Adverse events Number %

Dizziness 67 11.5

Nausea 55 9.4

Rash 49 8.4

Vomiting 36 6.2

Somnolence 35 6.0

Pruritus 18 3.1

Headache 17 2.9

Fever 15 2.6

Hepatic function abnormal 14 2.4

Leucopenia 12 2.1

Tremor 11 1.9

Asthenia 10 1.7

Oedema generalised 10 1.7

Thrombocytopenia 9 1.5

Urticaria 8 1.4

Abdominal pain 8 1.4

Diarrhoea 8 1.4

Dyspnoea 7 1.2

Acne 7 1.2

Delirium 7 1.2

Dyspepsia 7 1.2

Temperature changed sensation 6 1.0

Agitation 5 0.9

Anorexia 5 0.9

Azotaemia 5 0.9

Hepatic enzymes increased 5 0.9

Mouth dry 5 0.9

Rash erythematous 4 0.7

Rash maculo-papular 4 0.7

Sweating increased 4 0.7

Thinking abnormal 4 0.7

Constipation 4 0.7

Eosinophilia 4 0.7

Face oedema 4 0.7

Granulocytopenia 4 0.7

Hypotension 3 0.5

Malaise 3 0.5

Muscle contractions involuntary 3 0.5

Vision abnormal 3 0.5

Ataxia 3 0.5

Bradycardia 3 0.5

Chest pain 3 0.5

Others 89 15.1

Total 583 100

Table 1. Characteristics of reports associated with gabapentin

from June 2009 to December 2010

Characteristics Number of report (%)

Gender

Male 79 (42.7)

Female 104 (56.2)

Unknown 2 (1.1)

Age (mean±SD) (56.8±16.7)

-14 7 (3.7)

15-24 4 (9.1)

25-34 8 (4.3)

35-44 13 (7.0)

45-54 34 (18.2)

55-64 45 (24.1)

65-74 40 (21.4)

75+ 27 (14.4)

Unknown 9 (4.8)

Total 187 (100.0)

SD, standard deviation.

용신고자료에서 생성된 약물-유해사례 조합은 총 155,053

이었고, 가바펜틴의 유해사례 조합은 583 이었다. 다빈도

로 신고된 상 10개의 유해사례들은 어지러움 67건(11.5%),

욕지기 55건(9.4%), 발진 49건(8.4%), 구토 36건(6.2%), 졸리

움 35건(6.0%), 가려움 18건(3.1%), 두통 17건(2.9%), 열 15건

(2.6%), 간기능이상 14건(2.4%), 백 구 감소증 12건(2.1%)

등으로 나타났다(표 2). 자발 부작용신고자료를 이용하여

총 58가지 유해사례가 가바펜틴의 실마리정보로 검색되었

으며 검색한 실마리 정보 망막침착, 하품, 체온감각이상

등은 사용상주의사항에 포함되어 있지 않은 유해사례로 확

인되었다(표 3).

한 유해사례 입원 는 입원 기간의 연장으로 평

가된 환자사례 9건과 기타 의학 으로 한 유해사례로

신고된 5건의 환자사례에 하여 실마리정보를 평가하 다.

Stevens-Johnson Syndrome 는 Toxic epidermal necrolysis는

없었으나 한 유해사례 69세 여자환자의 경우 DRESS

syndrome이 보고되었다. 62세 남자환자의 유해사례인 피부

발진, 발열, 간기능이상 등의 유해사례는 실마리정보 평가

를 통하여 DRESS 증후군(Drug Reaction with Eosinophilia

and Systemic Symptoms syndrome, DRESS syndrome)으로 확

인되었다. 75세 여자환자의 신고사례에서 범 구감소증, 호

산구증가증, 성구감소증 등의 액학 부작용을 확인하

고 60세 남자환자의 경우 발진으로 약물투여를 단한 사

례로 평가되었다(표 4).

고 찰

본 연구에서는 2009년 6월부터 2010년 12월까지 우리나

라에서 수집된 자발 약물부작용신고자료를 분석하여 가


Table 3. Detected signals for gabapentin by data mining and existence of the information on the drug labels

SOC Adverse eventsNo. of

reports PRR ROR

IC 95%

LCI

Drug

label

Skin and appendages disorders (0100) Acne 5 4.0* 4.0* 1.0* Y

Bullous eruption 1 2.2 2.2 0.1* Y

Nail disorder 1 13.9 14.0 2.5* Y

Skin depigmentation 1 14.7 14.7 2.6* Y

Urticaria acute 1 33.1 33.2 3.5* Y

Centr & periph nervous system disorders (0410) Dizziness 67 2.6* 2.8* 1.0* Y

Tremor 9 2.1* 2.1* 0.3* Y

Convulsions 3 5.8* 5.8* 1.4* Y

Muscle contractions involuntary 3 13.9* 14.0* 2.6* Y

Ataxia 2 106.0 106.3 4.7* Y

Hypoaesthesia 2 3.2 3.2 0.6* Y

Vertigo 2 3.1 3.1 0.5* Y

Gait abnormal 1 5.2 5.2 1.2* Y

Hyperreflexia 1 265.0 265.4 4.8* Y

Hypokinesia 1 37.9 37.9 3.6* Y

Hypotonia 1 3.3 3.3 0.6* Y

Neuropathy 1 7.4 7.4 1.7* Y

Paralysis 1 4.2 4.2 1.0* Y

Vision disorders (0431) Vision abnormal 3 2.7 2.7 0.4* Y

Diplopia 1 53.0 53.1 3.9* Y

Eye pain 1 5.5 5.5 1.3* Y

Retinal deposits 1 8.8 8.8 1.9* N

Hearing and vestibular disorders (0432) Hearing decreased 1 3.4 3.4 0.6* Y

Tinnitus 1 2.8 2.9 0.4* Y

Psychiatric disorders (0500) Somnolence 35 4.8* 5.1* 1.8* Y

Delirium 6 4.3* 4.4* 1.2* Y

Agitation 4 2.8* 2.8* 0.5* Y

Thinking abnormal 4 8.2* 8.3* 2.0* Y

Confusion 2 3.2 3.2 0.5* Y

Impotence 1 5.0 5.0 1.2* Y

Libido decreased 1 3.4 3.4 0.7* Y

Gastro-intestinal system disorders (0600) Melaena 2 6.5 6.6 1.5* Y

Saliva increased 2 8.8 8.9 2.0* Y

Liver and biliary system disorders (0700) Hepatic function abnormal 10 2.2* 2.3* 0.4* Y

Jaundice 2 2.9 2.9 0.4* Y

Metabolic and nutritional disorders (0800) Hyperglycaemia 1 3.2 3.2 0.6* Y

Heart rate and rhythm disorders (1030) Bradycardia 2 2.4 2.4 0.1* Y

Vascular (extracardiac) disorders (1040) Vasculitis 1 9.1 9.2 2.0* Y

Respiratory system disorders (1100) Hypoventilation 1 13.2 13.3 2.5* Y

Laryngitis 1 4.8 4.8 1.1* Y

Pneumonia 1 8.3 8.3 1.9* Y

Pulmonary oedema 1 7.2 7.2 1.7* Y

Yawning 1 26.5 26.5 3.3* N

White cell and res disorders (1220) Leucopenia 15 2.2* 2.2* 0.5* Y

Platelet, bleeding & clotting disorders (1230) Thrombocytopenia 11 1.8 1.8 0.1* Y

Urinary system disorders (1300) Dysuria 3 6.4* 6.4* 1.6* Y

Micturition disorder 2 4.1 4.1 0.9* Y

Oliguria 2 7.7 7.7 1.8* Y

Cystitis 1 265.0 265.4 4.8* Y

SOC, system-organ class; PRR, proportional reporting ratio; ROR, reporting odds ratio; IC 95% LCI, information component lower

limit of 95% confidence interval; Y, the AE which was listed on drug labels; N, the AE which was not listed on drug labels.

*Detected signal by each indices, PRR, ROR or IC.


Table 3. Continued

SOC Adverse eventsNo. of

reportsPRR ROR

IC 95%

LCI

Drug

Label

Body as a whole - general disorders (1810) Oedema generalised 12 4.9* 5.0* 1.6* Y

Malaise 7 5.1* 5.1* 1.5* Y

Oedema periorbital 5 4.2* 4.2* 1.1* Y

Temperature changed sensation 5 2.3 2.3 0.3* N

Drug hypersensitivity syndrome 2 5.0 5.1 1.2* Y

Abdomen enlarged 1 3.0 3.0 0.5* Y

Back pain 1 3.9 3.9 0.9* Y

Resistance mechanism disorders (1830) Immune system disorder 2 7.9 7.9 1.8* Y

SOC, system-organ class; PRR, proportional reporting ratio; ROR, reporting odds ratio; IC 95% LCI, information component lower

limit of 95% confidence interval; Y, the AE which was listed on drug labels; N, the AE which was not listed on drug labels.


바펜틴의 약물유해반응 실마리정보를 확인하고 한 유

해사례에 하여 실마리정보를 평가하 다. 가바펜틴의 유

해사례 다빈도로 신고된 것 어지러움, 졸리움 등은 국

내에서 2002년부터 2003년까지 시행한 가바펜틴의 신경병

증 통증 치료 시 후조사에서 다빈도로 나타난 유해사례와

일치하 다. 1,202명을 상으로 한 국내 시 후조사는 86

명(7.2%), 103건(8.6%)의 유해사례 에서 어지러움과 졸리

움이 각각 37건과 20건이 나타났다고 보고한 바 있다.18)

2004년 이탈리아에서 가바펜틴을 항경련 응증 외 사용한

경우 유효성과 안 성을 조사한 결과에 의하면 가바펜틴을

편두통 치료에 사용한 후 발생한 유해사례로 어지러움, 졸

리움, 힘없음증이 가장 흔한 부작용으로 나타났고,19) 2002년

국에서 시행한 가바펜틴의 규모 시 후 조사에서 보고

한 신경학 유해사례 결과와 유사하다.20)

가바펜틴은 간에서 사되지 않고 간효소를 억제하거나

유도하지 않기 때문에 간독성과는 별로 연 이 없다고 알려

져 있다.21) 하지만 본 연구에서 간기능이상은 583건의 유해

사례조합 14건(2.4%)으로 실마리정보이며 한 유해사

례로 확인되었다. 2004년 국내의 시 후 조사에서 간기능

검사치 상승은 2건 보고되었다.18) 이탈리아에서 1998년부터

2005년 6월 동안 Italian Interregional Group of Pharmacovigilance

(GIF)의 부작용 보고 자료 37,906건을 이용해 항경련제에 의

한 부작용에 하여 조사한 연구에 의하면 8개 항경련제에

의한 부작용은 666건(1.76%)이었는데, 그 가바펜틴이 80

건을 차지하 고 가바펜틴과 련된 간염은 1건이었다. 가

바펜틴에 의한 간손상은 국외에서 보고된 바 있지만 인과성

측면에서 논란의 여지가 있고,22-24) 국내에서는 2006년 1 의

증례보고가 있다.25) 한국과 미국의 가바펜틴 사용상주의사

항에는 단지 ‘간기능 검사치 이상’, ‘간기능 검사치 상승

(LFTs)’으로만 기재되어 있다. 만성 간질환 환자나 고령환자

에게 가바펜틴을 투여할 때 간기능 검사치 상승 가능성

간손상 가능성을 설명하고 간기능검사를 일정 주기로 추

검사하는 것은 가바펜틴에 의한 간기능 검사치 이상의 부작

용 뿐만 아니라 간독성이나 성 간손상 등 드물지만

한 유해사례 발생의 방을 하여 필요할 것이다.

항경련제 특히 카바마제핀(carbamazepine), 발 로산(val-

proic acid) 등은 백 구감소증, 재생불량성 빈 , 무 구과

립증, 소 감소증 등의 액학 부작용과 련성이 높음

은 많이 알려져 있다.26,27) 본 연구에서는 583건의 유해사례

조합 백 구감소증이 12건(2.1%)이고 유의한 실마리정보

로 검색되었다. 국의 규모 시 후 조사 유해사례에서는

보고된 바 없으며20) 이탈리아의 부작용 보고자료를 이용한

연구에서는 가바펜틴에 의한 백 구감소증은 2건 보고되었

다.19) 가바펜틴에 의한 백 구감소증은 사용상주의사항에

이미 존재하는 유해사례이나 국내의 시 후조사나 문헌조

사에서 확인할 수 없었던 결과로 본 연구를 통하여 처음 문

헌 보고하는 것으로, 향후 약물역학연구를 통하여 약물복용

과 유해사례발생의 시간 선후 계, 약물의 용량과 유해사

례의 발생, 기 질환 병행약물 등 교란변수의 향을 고

려한 인과 계를 평가해야 할 것이다.

본 연구에서 가바펜틴으로 인한 스티 스-존슨 증후군

(Stevens-Johnson Syndrome, SJS)이나 독성표피괴사용해(Toxic

epidermal necrolysis, TEN) 등의 치명 이고 한 유해사

례는 없었다. 하지만 한 유해사례 입원 입원기간

의 연장이 9건, 기타 의학 으로 한 유해사례가 5건 있

었다. 그 62세 남자환자의 경우 가바펜틴에 의해 신고된

유해사례인 피부발진, 발열, 간기능이상 등의 증상을 통하

여 DRESS 증후군(Drug Reaction with Eosinophilia and Syste-

mic Symptoms syndrome, DRESS syndrome) 진단명을 추정하

다. 이와 같은 진단명은 실마리정보 평가를 한 진단명,


Table 4. Serious adverse events of associated with gabapentin in spontaneous reporting systems

Gender/age Adverse events Comorbidity ComedicaitonReporting causality

assesement

Hospitalization or prolongation of existing hospitalization

M/77 Somnolence* Herpes zoster No Possible

F/75 Pancytopenia

Eosinophilia

Neutropenia

DM

Hypertension

Oxycodone, estrogens, magnesium oxide, ambroxol, celecoxib

enoxaparin, filgrastim, levetiracetam, piperacillin enzyme

inhibitor, antihistamines, losartan

Possible

F/71 Pyrexia Hypertension

CKD

Enoxaparin, docetaxel Possible

F/69 DRESS syndrome Tinnitus

Neuropathic pain

Carbamazepine, vitamin b-complex, plain amino acids other

ophthalmologicals

Possible

F/65 Hypoventilation* DM

Hypertension

HBV carrier

CKD stage V

Amlodipine, imipramine, furosemide, insulin, glargine,

domperidone, lipase, protease, ciprofloxacin, pravastatin,

allopurinol, tioctic acid, warfarin, ofloxacin, tramadol,

cilostazol, ferrous sulfate

Not reported

F/63 Skin eruption Herpes zoster Ferric acetyl transferring, heparin, isosorbide dinitrate,

vancomycin, amikacin, polystyrene sulfonate, tramadol,

sulfasalazine, eprosartan, allopurinol, cimetidine, vitamin

b-complex with vitamin c

Possible

M/62 Skin eruption,

Fever

Hepatic function

abnormal*

DM

Hypertension

CVA

Propulsives, gabapentin, h2-receptor antagonists, ramipril,

tramadol, lansoprazole, fleroxacin, acetylsalicylic acid,

fexofenadine, almagate, metformin and

sulfonamidescombinations, amitriptyline,

carbamazepinecefetamet, ranitidine, chlorpheniramine,

prednisolone

Possible

M/61 Skin eruption Lung neoplasm Megestrol, tramadol Possible

F/55 Rash

Itching

Pain

DM

Hypertension

Postherpetic

neuralgia

Nicorandil, clopidogrel, acetylsalicylic acid, ginkgo biloba

carbamazepine, tramadol, magnesium oxide, domperidone

losartan and diuretics, spironolactone, digoxin

Possible

Other medically serious adverse events

F/76 Arrhythmia* Lower back pain Tramadol Possible

M/68 Consciousness

decreased*

Neuropathic pain No Possible

F/67 Thrombocytopenia* Not reported Piperacillin and enzyme inhibitor, soybean, levofloxacin

acetylcysteine, h2-receptor antagonists, hydrochlorothiazide

amlodipine, tioctic acid, salbutamol, ipratropium bromide

insulin glargine, nicardipine, potassium chloride,

other cicatrizants, mupirocin

Possible

M/60 Rash Not reported No Probable/likely

F/47 Hepatic enzymes

increased*

Acute myeloblastic

leukemia

Sulfamethoxazole and trimethoprim, voriconazole,

amitriptyline

Possible

DM, diabetes mellitus; HBV, hepatitis B virus; CKD, chronic kidney disease; CVA, cerebrovascular accidents.


액검사결과, 병용약물, 동반상병 등의 인과 계 확인 과

정을 통하여 재확인되었다. 다만, 약물 인과 계 평가 시 다

른 병용약물이 의심되어 가바펜틴은 ‘possible’로 분류되었

다. DRESS 증후군은 Drug-induced hypersensitivity syndrome

이라는 용어로 사용되기도 하며, 해당 약물치료 후 8주 이

내에 발열, 피부발진, 림 종 , 액 호산구 증가, 간장

신장 등의 내부장기를 침범하여 단일 는 다 기 의 부

을 특징으로 하는 심한 신 알 르기반응으로 약 10%에

서 사망할 수 있는 드물지만 치명 인 약물부작용이다.28)

항경련제의 경우 항경련제 과민증후군(anticonvulsant hyper-

sensitivity syndrome)이라는 용어로 사용되기도 하며 페니토

인(phenytoin), 카바마제핀(carbamazepine), 페노바비탈(pheno-


barbital) 등이 주로 원인이 되는 것으로 알려져있다.29-33) 가

바펜틴에 의한 DRESS 증후군은 국외에서 보고된 바 있으

나34) 국내에서는 보고된 문헌을 찾을 수 없었다.

재 국내의 사용상주의사항에는 ‘스티 스-존슨 증후군’,

‘ 신반응을 포함한 과민증’의 항목을 확인할 수 있으나

DRESS 증후군은 기재되어 있지 않다. 2009년 국내 발 로

산 제제의 사용상주의사항에 면역계 이상반응으로 DRESS

증후군(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms

Syndrome)이 추가되었던 을 상기할 필요가 있다. 가바펜

틴에 의한 DRESS 증후군의 증례 보고 지속 인 모니터

링 등을 통하여 발생을 확인하고 인과 계를 평가할 필요가

있다.

본 연구는 자발 약물부작용 신고자료를 이용한 실마리

정보 검색연구로 자발 약물부작용 신고자료의 낮은 보고

율, 리 알려진 유해사례가 더 많이 신고된다는 , 약물이

처방된 환자들에 한 분모정보가 없다는 등과 같은 연

구 방법 자체가 갖는 제한 이 있다.12) , 기 질환으로 인

하여 발생한 증상이 가바펜틴의 복용으로 인한 유해사례로

신고되었을 가능성이 있다. 가바펜틴의 경우 항간질 응증

외 다양한 용도에 응증을 갖고 있으나 자발 부작용 신

고자료를 통하여 응증이나 동반상병 코드 등을 악하는

데 어려움이 있었다. 그럼에도 본 연구가 갖는 의미는 데이

터마이닝기법을 용하여 국내에서 보고된 자발 부작용

신고자료를 이용하여 가바펜틴의 실마리정보를 검색하 을

뿐 아니라 WHO UMC의 Triage logics 알고리즘을 용하여

한 유해사례를 평가하 고, 증상으로 보고되는 유해사

례들의 조합을 통하여 진단명 추정을 시도하 다는 에 있

다.

한 유해사례의 경우 실마리정보를 검색할 뿐만 아니

라 인과성을 평가하는 단계가 반드시 필요하다. 특정 약물

로 인한 한 유해사례의 발생은 흔하게 알려진 유해사례

에 비하여 요한 의미를 갖게 되며 사용상 주의사항의 변

경 등 행정조치까지 이어지는 경우가 많기 때문이다. 따라

서, 식약청에서는 한 유해사례의 경우에 환자의 기 정

보 약물의 용량, 동반상병 가능한 경우 보고자에 의한

인과성 평가항목까지 함께 필수로 입력할 수 있도록 하는

등의 자발 부작용신고자료의 항목 질 리 등을 지속

으로 향상시켜야 한다.

결론 으로 본 연구는 우리나라 자발 약물부작용신고

자료를 이용하여 데이터마이닝기법을 용하여 가바펜틴의

실마리정보를 검색하 고 WHO UMC의 Triage logics 알고

리즘을 용하여 가바펜틴에 한 약물-유해사례 조합에서

한 유해사례에 하여 평가하 다. 한 유해사례로

입원 입원기간의 연장이 있었으며 이 한 환자의 유해

사례 피부발진, 발열, 간기능치 이상 등 증상의 조합을 통하

여 DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic

Symptoms) 증후군 진단명을 추정하 다. 이는 재 가바펜

틴의 사용상주의사항에 기재되어 있지 않은 유해사례이다.

가바펜틴 사용 환자들을 상으로 발생할 수 있는 부작용

에 한 능동 인 모니터링이 필요할 뿐만 아니라 검색된

실마리정보와 한 유해사례에 하여 향후 체계 인 약

물역학연구를 수행하여 인과성을 과학 으로 평가해야 할

것이다.

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