eredità ar…
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Corso Integrato di Genetica e Biologia Molecolare
GENETICA
a.a.2016-2017
A.Turco
Giov. 6 ottobre 2016
Lezioni N. 5 e 6
Eredità Autosomica Recessiva
Mendel, dominanza, recessività,
eterozigote, omozigote…ecc ecc ecc….
Eredità mendeliana Autosomica Recessiva
Counseling aids for geneticists, Greenwood Genetic Center 1995
Albero genealogico di ereditarietà AR
Segregazione di un carattere AR
Segregazione AR: famiglie diverse
Criteri per distinguere ereditarietà AR
Se il carattere appare in più di un membro della famiglia, appare solitamente solo nella fratria
Maschi e femmine sono egualmente affetti
Il rischio di ricorrenza per ogni figlio di portatori è ¼
I genitori della persona affetta possono essere consanguinei, particolarmente se il gene è raro
Frequenza di alcune malattie AR
Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986
Eterozigoti composti ed omozigoti veri
Vogel e Motulsky Human Genetics 4° ed 2010
Pseudodominanza in alcaptonuria
Vogel e Motulsky, Genetica Umana, McGraw-Hill 1988
: sospetto alcaptonurico
Alcaptonuria descritta da Garrod nel 1956 : ereditarietà AR.
Nel 1959 è stata descritta questa famiglia con fenotipo simile, ma
con trasmissione apparentemente AD. Anni dopo gli autori hanno
riconosciuto l’errore, dovuto all’ incrocio fra eterozigote e
omozigote. Effetto della CONSANGUINEITA’
Pseudodominanza
Neri e Genuardi, Genetica Umana e Medica, Elsevier Masson 2010
Incrocio fra un affetto da una malattia AR
e un portatore: rischio di trasmissione del
50%
Eredità AR…..SMA1 (Atrofia Muscolare Spinale tipo 1)
Il truffatore Vannoni e
l’imbroglio Stamina…
«La Stampa», 12.1.2014
Televideo 12.1.2014
Eredità mendeliana AR…….. Albinismo Oculo Cutaneo (OCA)
aa x aa = 100% aa
Fenilalanina --------------------> Tirosina -----------------------> Melanina
F-idrossilasi Tirosinasi (manca nell’OCA)
Albinismo AR: famiglie diverse
Stern, Principi di genetica umana, Zanichelli 1977
L’ albinismo è diffuso in
moltissime specie animali
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Il RM della PKU si PREVIENE con una
DIETA priva di fenilalanina
(esempio importantissimo di una m.genetica
grave per cui esistono screening
e trattamento efficaci)
Famiglia con sordità AR
Gelehrter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999
?
Complementazione
dovuta a eterogeneità genetica
aaBB AAbb
tutti AaBb
Si dice che due geni complementano se
insieme ripristinano un fenotipo
selvatico
Eterogeneità genetica
Di locus: geni diversi e stessa malattia.
Es. Retinite Pigmentosa AR : >20 geni diversi, sordità, EDS, ADPKD…..
Allelica o serie allelica: mutazioni diverse in un singolo gene e stessa malattia.
Es. Fibrosi cistica: circa 2.000 mutazioni nel gene CFTR
Consanguineità in sordità AR
Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007
Consanguineità: la malattia AR è più frequente
Coefficiente di consanguineità (r)
r indica la frazione di geni in comune
Gelehter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999
Rischio di malattia nei parenti di un affetto
Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Phoenix 1998
Matrimoni fra parenti
Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Il Minotauro 2006
Malattie AR in alcuni gruppi etnici
Emery & Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics, Churchill
Livingstone 2002
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FIBROSI CISTICA (CF)
• E’ la malattia autosomica recessiva piu’
comune fra i bambini caucasici
(1: 2500 nati)
• Circa un individuo su 25, nella
popolazione generale, è portatore sano di
un allele recessivo del gene CFTR
(codificante per la proteina canale del
cloro)
Malattia di Tay-Sachs
Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007
Malattia da accumulo di gangliosidi nei lisosomi neuronali
dovuta a difetto di esosaminidasi A. La forma più grave è
caratterizzata da ritardo dello sviluppo psicomotorio,
debolezza muscolare progressiva con esito in paralisi
decerebrazione e morte attorno a 2-4 anni di età
Frequenza dei portatori di talassemia in Italia
Bodmer e Cavalli Sforza, Genetica Evoluzione Uomo, vol.2, Mondadori 1977
Malaria continues to select for sickle cell trait
(SCT) in Central Africa
Map of Gabon. (A) SCT prevalence. Pale yellow,
prevalence less than 10%; dark red, prevalence
more than 10%; blue dots, sampled villages;
dotted lines, province limits. (B) Malaria
prevalence. Pale yellow, prevalence less than 30%;
dark red, prevalence more than 30%.
Elguero e et al 2015
Un aumento del 10% della prevalenza di malaria da P.falciparum è associato ad un aumento del 4,3% di portatori del tratto falcemico
(C) SCT prevalence as a function of P.
falciparum prevalence.
Diminuzione dei nati talassemici
Programma di screening dei portatori di
talassemia in Sardegna
Cao A , 1994
Lo screening neonatale
Lo screening neonatale degli errori congeniti del
metabolismo è un sistema coordinato che
comprende la informazione, lo screening, il follow-
up dei risultati anomali del test, i test di conferma,
la diagnosi, il trattamento e la valutazione dei
risultati.
Lo scopo finale dello screening neonatale e dei
programmi di follow-up è quello di ridurre la
morbidità e la mortalità dovuta a queste malattie
Fenilalanina --------------------> Tirosina -----------------------> Melanina
F-idrossilasi Tirosinasi
(manca in PKU)
Fenilchetonuria (PKU) – causa di GRAVE ritardo mentale
Bambini gravemente ritardati con PKU non trattata
Iperfenilalaninemia (aumento Phe nel sangue) è estremamente tossica per i neuroni!
Impedisce sviluppo normale del SNC
Fenilchetonuria (PKU)
La forma più comune di Fenilchetonuria è dovuta al difetto
dell’enzima Fenilalanina Idrossilasi (PAH) che trasforma
Phe in Tyr. L’alto livello di Phe porta a un grave ritardo
mentale progressivo se non precocemente diagnosticato e
curato con la riduzione della Phe nella dieta
PKU
Screening neonatale
(Test di Guthrie)
Screening neonatale per Fenilchetonuria
Grazie allo screening neonatale la
Fenilchetonuria è stata una delle prime
malattie genetiche ad entrare nel campo della
salute pubblica, dimostrando l’efficacia del
trattamento
Questo ha causato un cambiamento
dell’atteggiamento verso le malattie genetiche
Scriver CR, 2007
Screening neonatale esteso (SNE)
In molte regioni italiane si utilizza lo “screening
neonatale esteso” basato sulla tandem
spettrometria di massa (MS-MS) che permette di
rilevare fino a circa 60 diverse malattie
metaboliche ereditarie, oltre alle tre malattie
obbligatorie PKU, ipotiroidismo congenito e
fibrosi cistica.
ESPRESSIONE DI UN CARATTERE MONOGENICO
Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986
Dominanza e recessività
Il concetto di dominanza
E’ un concetto operativo e non riflette alcuna
proprietà intrinseca del gene: si potrà dire che uno stesso gene controlla un carattere recessivo o dominante a seconda del livello di analisi del fenotipo.
Perciò è corretto parlare di dominanza e di recessività riferite ai caratteri e non ai geni (Ciononostante si usa definire dominanti e recessivi i geni)