Errores Innatos del Metabolismo (EIM)

Introduccin

Resutado de defectos enzimticos en vas de sntesis y degradacin de compuestosIndividualmente son poco frecuentesConjunto 1:1000Mayora son monognicas ARAfectacin principal SNC

Alteraciones de un gen Defecto enzimtico Alteracin metablica caractersticaResponsable de fenotipos desadaptativos propios de cada patologaLa mayora se manifiesta en la niez Tipos: De DepsitoMetabolismo intermediarioMetabolismo energtico

AB

A

B

Membrana

D

D

B

B

G

G

Perdida Renal

Perdida Intestinal

Corresponden a enfermedades genticamente determinadas.Causadas por mutaciones en el Genoma Nuclear o Mitocondrial.La ausencia o disfuncin de este producto gnico (enzima, protena estructural o transportadora), altera la homeostasis, causando signos y sintomas.

Enf. que alteran sntesis o catabolismo de molculas complejas

Lisosomales: MucopolisacaridosisPeroxisomales: ZellwegerRefsum Infantil

Sntomas son permanentes, progresivos,

no relacionados con la alimentacin

Enf. Metabolismo intermediario

Sntomas: Aparecen luego intervalo libre de sintomas.Rechazo alimentario VmitosFalla Heptica - ComaAminoacidopatasAcidurias orgnicasHiperamonemias

Intoxicacin aguda por acumulacin de metabolitos

Enf del metabolismo intermediario que afecta la produccin o utilizacin de energa

Acidosis lcticaAlteracin cadena respiratoriaDefecto oxidacin Acidos GrasosSntomas: Hipotona Sindrome Miopatico Acidosis Lctica Muerte sbita

Clnica Neonatal aguda

EIM: Sospecha precozJarabe de ArceAcidurias orgnicasAlt. metabolismo ureaGalactosemia

Sntomas aparecen poco despus

de iniciado la alimentacin

Enfermedad Orina Olor a Jarabe de arce (MSUD)Sntomas 5-7 dasOlor especial en orina y sudorGalactosemiaHepatomegaliaCatarataCiclo de la urea Hiperamonemia,Compromiso neurolgicoDao hepticoAcidurias orgnicasAlteracin SNCAlteracin Hematologica

Sintomas por Acumulacin del Txico

Intervalo libre de sntomas ( 24 hrs-10 das)Mala succin-rechazo alimentarioVmitos-deshidratacinHipotona letargiaProgresivo compromiso de conciencia comaConvulsiones - mioclonasApnea - bradicardiaOlor especial Ictericia hepatomegalia - palidez

Sintomas por alteracin del metabolismo energtico

Sin periodo libre de sntomasDeterioro neurolgicoMiocardiopataHipoglicemiaHepatomegaliaDisfuncin hepticaHiperlactacidemia

Diagnstico

PrecozScreening NeonatalLa crisis neonatal conduce en alto porcentaje a:MuerteSecuelas Neurolgicas Graves

Diagnostico - Exmenes

HemogramaNeutropeniaPlaquetopeniaCC orina (-): Defecto Beta OxidacinAnion Gap: Acidurias Orgnicas Acidosis Lactica

Acidurias Orgnicas

Lctico: MitocondriopatasAmonio: 10-30 veces valor normalDefectos Ciclo Urea1-3 veces valor normal: Aminoacidopatas, Ac. Orgnicas

Diagnstico se confirma cuantificando aminocidos,

ac. Orgnicos, carnitina total y libre y acylcarnitinas

Presentacin aguda y recurrente inicio ms tardo

1/3 de los EIMPeriodo libre variable ( 6 meses, al suspender LM, despus del ao, adolescente, adulto joven)Nio previamente sanoEntre crisis parece normal, con deterioro progresivo de cognicin y retardo crecimiento

Presentacin aguda y recurrente inicio ms tardo

Enfermedades Acidurias OrgnicasAlteracin ciclo de ureaMSUDDefecto oxidacin acidos grasos

Manifestado en relacin aCuadros infecciosos intercurrentesConstipacin -fiebreTransgresin alimentaria con alta ingesta proteicaQuemadurasEpisodiosHiperemesisCompromiso de conciencia reversible muerte

Nio con :Compromiso de concienciaVmitos explosivosLetargia Diagnstico : EncefalitisJaqueca Intoxicacin

Descartar EIM

Pensar en EIM

Clnica Periodo Agudo

Coma NeurolgicoEdema cerebral: HiperamonemiaConvulsiones: Acidurias OrgnicasComa con apnea prolongada: Defectos Beta OxidacinAtaxia AgudaHiperamonemiaMSUD

Coma HepticoDefecto ciclo ureaGlicogenosisGalactosemiaTirosinemiaB OxidacinIntolerancia Hereditaria a Fructosa

CetoacidosisAcidurias OrgnicasMSUDDficit Piruvato CarboxilasaDefecto Gluconeogenesis

Anorexia, vmitos recurrentes, ataxia, RDSM o mal incremento ponderalDeshidratacin inexplicadaAlt. hematolgicas: Anemia, plaquetopenia, infecciones recurrentesHeptico, Psiquitrico,Extrapiramidal: WilsonPsiquitrico: dficit OTCCetoacidosis recurrentesMSUDAcidosis Lctica Ddficit piruvato carboxilasa,Defecto glucogenesis

Sntomas Previos

Sntomas Progresivos y Crnicos

NeurolgicosRM: PKURDSMConvulsiones ( Espasmos, Mioclnicas)Sd. Hipotnico: ac. Propinica, Metilmalnica, Cad. RespiratoriaMicro- MacrocefaliaDistonas,Nistagmus, Estrabismo

Sntomas Progresivos y Crnicos

Sntomas GastrointestinalesDesnutricinRetraso crecimientoVmitosAnorexia

Acidemia Orgnica

Defecto Ciclo de la Urea

Acidosis lctica

Otros Sintomas Especficos y Permanentes

OcularesCataratasOpacidad CornealMancha rojo cerezaRetinitis pigmetariaLuxacin de cristalino

Otros Sintomas Especficos y Permanentes

DermatolgicoLesin vesiculobulosas, Ictiosis, Fotosensibilidad, Hiperqueratosis, AlopecaHematolgicoAnemia, leucopenia, plaquetopenia, alteracin funcin plaquetaria y coagulacin

Otros Sintomas Especficos y Permanentes

DismorfiasMPS, Peroxisomales, ac. Glutrica, Sd. Smith Lemli Opitz, SialidosisOtrosMiocardiopatas, Hepatoesplenomegalia

Diagnstico

Historia familiar y personalExamen fsicoDismorfiasCataratas,retinopataHipotonaCardiopatas HepatomegaliaRiones displsicos o multiqusticosMiopatas

Laboratorio

Toma de muestra previo a regimen ceroMedicinGSAELPHemograma, Plaquetas Pruebas hepticasAmonio LcticoScreening metablico orinaAminoacidemia- Amonoaciduria

Muestra crtica

Muestra crticaSangre sin anticoagulante centrifugada y congelada a -20 CSangre en papel filtro 4-5 gotasOrina congelada a -20C

Horas de ayuno

Momento clnico de la enfermedad

Aporte glucosa

CONSIGNAR

Hemograma: Neutropenia: AOPlaquetopenia: TirosinemiasGlicemiaAmonio ( < 0,8 mcg/ml o 47 mMol/l) Ciclo de la urea AO

Laboratorio Bsico

Lctico: (

Cetonas: (+) AOScreening metablico

Cloruro Frrico

PKU,tirosinemia, JA, histidinemiaPresencia de acido acetoactico, salicilatos, fenotiazidas, HIN, acetomifeno

2-4 dinitrofenilhidrazina

PKU, JA, AO descompensadas

Nitroprusiato

cistinuria, homocistinuria

Laboratorio Bsico
Orina

CarnitinaAcylcarnitinasAc. grasos cadena muy largaDeterminacin Enzimtica Lisosomales

Screening Avanzado

Estrategias Diagnsticas

Acidosis metablicaAG (n)ac. Tubular renal no descarta EIMGalactosemia Enfemedad de Lowesindrome oculocerebrorenal ligado al Xcataratas congnita, ac. Tubular renal prox, RMDesorden metabolismo energtico

Anin Gap ()Evaluar CC y glicemiaCC (-) - hipoglicemia: Defecto beta oxidacinCC(+) - hipoglicemiaAO, Acidosis LcticaSi aa y AO son normalesL/P y glucosaEnfermedad de almacenamiento de glucogenoAlteracin gluconeogenesisCausas endocrinasMetabolismo piruvatoDefecto metabolismo mitocondrial

Sin Acidosis MetablicaAmonio Defecto ciclo de la ureaHiperamonemia transitoria del RNpedir aa- AO para definir diagnsticoAmonio ( n)Acido urico : dficit Cofactor MolibdenoGlicina . Hiperglicinemia no Cetsica

EIM ms frecuentes

Jarabe de Arce CC orina (+)Amonio glicemia -lctico(n)Acidemias OrgnicasCC (+)A Glicemia (n) o AcidosisNeutropenia

Alteracin ciclo de la ureaAmonio Resto (n) Glicogenosis, Galactosemia,FructosemiaFalla hepticaGlicemiaDefecto B oxidacinCC(-) Hipoglicemia

Terapia Urgencia

Restablecer balance metablicoEliminar el sustrato: PKU- galactosaSuplementar productos por bloqueo enzimticoArginina, tirosinaSuplementar Coenzimas deficitariaspiridoxina, carnitinaEstimular vas alternativasUnir el txico a otra sustancia (exc.orina)

.- Correccin Hidroelectroltica y Acido - BaseHidratacin adecuada -control diuresis y densidad urinariaCorregir acidosis c/ HCO3 si Ph < 7.2No aportar lactatoTratar la infeccinNontrol de natremia

.- Aporte calricoAl menos 100cal/kg/d frenar catabolismo endgenoAportar siempre HCcarga glucosa 6-8 mg/kg/minglicemias 100-150 mg/ dllpidos 0,5-2 g/ kg/dHC-Lp EV inicialSlo si compromiso conciencia leve: Aporte enteral por SND, mezcla HC/Lp 60:40

.- Aporte proteicoSuspender siempre que exista sospecha de EIM con compromiso significativo, aun sin diagnstico claro especialmente en RNDiagnstico es conocido: Suspender si amonio es > 1,7 mcg/mlSi es menor a estobajar un 50% de lo habitual

.- Suplemento de sustratosL carnitinaTrasporta AGCL a mitocondria: aporta Energa y elimina AO y otros metabolitos intermediarios150-200 mg/kg/dia (EV-oral)En infusin continua o fraccionada en 3 dosisClorhidrato de ArgininaHasta no aclarar la etiologa400-700 mg/kg/ dia

4.- Suplemento de sustratos

Biotina( deficit biotinidasa) -tiamina( MSUD)Siempre10 mg/ d y 50 mg/ d respectivamenteB12 cobalamina( ac. Metilmalnica)1-2 mg IMRiboflavina( ac. Glutrica tipo I-II)200-300 mg

Terapia Urgencia

Si no mejora en 24 horas considerarRemocin sustancias txicasDialisisAmonio> 6 mcg/ mlCetoacidosis graveCompromiso de conciencia progresivoConvulsionesComa

Terapia Urgencia

PeritoneodialisisSolucin isotnica con HCO3 100-150 cc/ hr( 1/4-1/2-1/4)Repetir c/24-36 hrsMejora clnica en 24 hrsRiesgo: Hipoalbuminemia, agrava estado catablico

Terapia Nutricional

ObjetivosPrevenir y revertir dao neurolgico que produce el defecto enzimticoCorregir va metablicaReestablecer Balance metablico

Acumulacin sustrato

PKURestriccin dietaria de Fenilalanina, impide formacin de ac. Fenilpirvico, fenillctico, fenilactico, asociados con RMGalactosemiaAcmulo sustrato galactosa, detectado en orina en periodo agudo-dao heptico-cataratasRestringir leche de la alimentacin periodo RN, ( -) galactosa de orina- nio mejora

Acumulacin sustrato

MSUDDieta restringida en aminocidos Ramificadosvalina-isoleucina-leucina

Suplementos

Defecto ciclo de la ureaArginina, aa no esencial pasa a ser esencial porque su produccin est disminuidaPKUBaja la tirosina, precursor de catecolaminas, dao neurolgicoHomocistinuriaCuadro clnico dado por acumulacin de homocistina Disminuye la cistina suplemetacin

Disminuir Bloqueo Enzimtico

Aportes de coenzimas

Estimular vas alternativas

Homocisteinuria: se usa betana para estimular via de metilacin de la homocisteina

Detoxificacin metablitos txicos

Hiperglicinemia no cetsicaglicina + benzoato: conjugado no txico acido Hiprico que remueve glicinaControla crisis, pero no deterioro neurolgicoUso de carnitinaEn AO por la capacidad de unin y formacin de esteres con AO En EIM B oxidacin

Seguimiento

Evaluacin Clnica1 vez cada 15 das , luego cada mesBuscar carencias, infecciones, dao neurolgico, DSMEvaluacin nutricionalAdecuar nutriente esencialesDetectar dficitEducacin a padres e hijosEstado nutricional

Evaluacin BioqumicaSangre -orina: aa y sus metabolitos, estudios enzimaticos y generales 1-2 / aoPsicolgica4-6-12-18-24-36 meses / aoBayley en < 30 mesesStanford en >30 mNeurolgicaC/2 m por 2 aos Luego 1-2 /aoEstimulacin precoz