ROSSICLEI DE SOUZA PINHEIRO1 LUIZ CARLOS DE LIMA FERREIRA2 IONE RODRIGUES BRUM3 JEFFERSON PEREIRA GUILHERME4 ROSSICLA LINS MONTE5

Estudo dos fatores de risco maternos associados sepse neonatal precoce em hospital tercirio da Amaznia brasileiraStudy of maternal risk factors associated with early-onset neonatal sepsis in a tertiary hospital of the Brazilian Amazonia

Artigos originaisResumoPalavras-chaves Sepse/complicaes Prematuro Complicaes na gravidez Bacteriria Vaginose bacteriana Fatores de risco Keywords Sepsis/complications Infant premature Pregnancy complications Bacteriuria Vaginosis, bacterial Risk factors OBJETIVO: identicar os fatores de risco maternos envolvidos na sepse neonatal precoce, pesquisando vaginose bacteriana, microorganismos isolados em cultura de urina materna e na hemocultura do recm-nascido na sala de parto. MTODOS: estudo de coorte longitudinal prospectivo, envolvendo, aleatoriamente, 302 mes e seus recm-nascidos, que foram acompanhados at sete dias de vida, a m de diagnosticar sepse. RESULTADOS: diagnosticados 16 casos (5,3%) de sepse neonatal precoce. O nmero mdio de consultas no pr-natal foi 5,2 (DP=1,8). Das 269 (89,1%) grvidas que zeram acompanhamento pr-natal, porm, 117 (43,4%) zeram mais de seis consultas; 90 (29,8%) tiveram bolsa rota antes do parto, somente 22 (7,3%) tinham mais de 18 horas. Cento e vinte e trs grvidas (40,7%) queixavam-se de corrimento vaginal, entretanto 47 (15,6%) tinham vaginose bacteriana. Em 23 (7,6%), foi identicada bacteriria; duas (0,7%) apresentavam febre no domiclio e 122 (40,4%) zeram antibioticoprolaxia intraparto. Quarenta recm-nascidos (13,2%) foram prematuros, 37 (12,3%) com baixo peso. A avaliao do risco relativo mostrou signicncia para prematuridade (RR=92,9; IC95%=12,6-684,7), nmero de consultas no pr-natal inferior a seis (RR=10,8; IC95%=1,4-80,8), febre no domiclio (RR=10,0; IC95%=2,3-43,5), baixo peso ao nascer (RR=21,5; IC95%=7,3-63,2) e Apgar inferior a sete no quinto minuto (RR=19,5; IC95%=9,0-41,9). Foram encontradas diferenas signicantes no nvel de 5% na comparao das mdias para o baixo nmero de consultas no pr-natal, prematuridade e baixo peso ao nascer. CONCLUSES: o principal microorganismo isolado na hemocultura dos recm-nascidos foi o Streptococcus agalactiae. Prematuridade, ausncia de seguimento pr-natal e baixo peso ao nascer foram os fatores de risco mais associados com sepse neonatal precoce.

AbstractPURPOSE: to identify the main maternal risk factors involved in early-onset neonatal sepsis, evaluating the risk associations between bacterial vaginosis and isolated microorganisms found in the maternal urine culture and in the newborn blood culture in the delivery room. METHODS: randomized longitudinal cohort study involving 302 mothers and their newborns. All neonates were followed up for seven days in order to diagnose sepsis. RESULTS: the outcomes were the following: 16 (5.3%) early-onset neonatal sepsis cases (incidence of 53 cases per 1,000 live births). The average number of prenatal appointments with a doctor was 5.2 (SD=1.8). The number of women with prenatal follow-up was 269 (89.1%), but only 117 (43.4%) of them went to six or more medical appointments, 90 (29.8%) had premature rupture of membranes before delivery, but only 22 (7.3%) had it for more than 18 hours. A total of 123 women (40.7%) complained of vaginal discharge, but only 47 (15.6%) of them had bacterial vaginosis, 92 (30.4%) complained of urinary infection, but only 23 (7.6%) of them had bacteriuria, two (0.7%) had fever at home, 122 (40.4%) received intra-partum antibiotic prophylaxis, 40 (13.2%) had premature delivery and 37 (12.3%) had low-birth-weight babies. Gestational age was a signicant risk factor (RR=92.9; IC95%:12.6-684.7), as well as the number of prenatal appointments (RR=10,8; IC95%:1,4-80,8), fever (RR=10,0; IC95%:2,3-43,5), low-birth-weight (RR=21,5; IC95%:7,3-63,2) and early neonatal death (RR=89,4; IC95%:11,16-720,6). A signicant difference of 5% was found in the comparison of the averages of lower number of prenatal appointments, prematurity and lower birth weight. CONCLUSIONS: the major microorganism isolated in the newborns blood culture was the Streptococcus agalactiae. Prematurity, lack of prenatal follow up and low birth weight were the risk factors more associated with early neonatal sepsis.Correspondncia: Rossiclei de Souza Pinheiro Alameda Alaska, 4, apto. 401 Ponta Negra CEP 69037-057 Manaus/AM E-mail: rossiclei@uol.com.br ou rossiclei@ufam.edu.br Recebido 23/08/2006 Aceito com modicaes 03/07/2007 Trabalho desenvolvido na Fundao de Medicina Tropical do Amazonas FMTAM , com recursos parcialmente providos pela Superintendncia da Zona Franca de Manaus, por meio do Convnio n. 035/2002. Fundao de Medicina Tropical do Amazonas FMTAM Universidade do Estado do Amazonas UEA Manaus (AM), Brasil. Este trabalho faz parte da dissertao de mestrado em Doenas Tropicais e Infecciosas apresentada Universidade do Estado do Amazonas UEA Manaus (AM), Brasil, em 2004. 1 Professora Assistente de Pediatria da Universidade Federal do Amazonas UFAM Manaus (AM), Brasil. 2 Professor Titular de Patologia da Universidade Federal do Amazonas UFAM Manaus (AM), Brasil. 3 Professora Adjunta de Obstetrcia da Universidade Federal do Amazonas UFAM Manaus (AM), Brasil. 4 Pediatra da Cooperativa de Neonatologia do Amazonas Manaus (AM), Brasil. 5 Bioqumica da Fundao de Medicina Tropical do Amazonas FMTAM Manaus (AM), Brasil.

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IntroduoA infeco bacteriana responsvel por 40% de, aproximadamente, 5 milhes de bitos de recm-nascidos por ano nos pases desenvolvidos. Isso signica que 2 milhes de crianas poderiam ser salvas se houvesse mais investimento na identicao e no tratamento adequado da sepse no perodo neonatal. Os recm-nascidos que desenvolvem as infeces de incio precoce freqentemente demonstram histria de um ou mais fatores de risco signicativos para infeco, associados com o perodo intraparto. As principais fontes de infeco do recm-nascido so a me e o ambiente do berrio. As infeces que se manifestam na primeira semana de vida so usualmente o resultado da exposio a microorganismos de origem materna, porm as que se apresentam de forma tardia podem ter origem tanto materna como ambiental1-3. A infeco intra-uterina do feto resulta da disseminao ascendente de bactrias a partir da vagina colonizada; nessa condio, pode haver aspirao fetal do uido amnitico, o que pode causar pneumonia e sepse. A incidncia de sepse neonatal na populao em geral de um a dez casos em cada 1.000 nascidos vivos; porm, alguns autores relatam incidncia de at 21 casos por 1.000 nascidos vivos, dependendo da idade gestacional e do peso ao nascer. Entre 5-50% dos recm-nascidos que apresentam sepse precoce podem ir a bito, em contraste com 10-20% dos que apresentam sepse tardia, demonstrando a importncia do diagnstico e tratamento adequados3-5. As bactrias mais associadas sepse neonatal de incio precoce so o Streptococcus do grupo B (GBS) e a Escherichia coli (E. coli), embora a Listeria monocytogenes ainda seja um dos principais patgenos, embora pouco identicado. Os trs microorganismos correspondem a, aproximadamente, 65 a 70% de todas as doenas bacterianas neonatais sistmicas. Estas bactrias usualmente so adquiridas da me no perodo intraparto3-6. Nas trs ltimas dcadas, nos pases desenvolvidos, o GBS tem sido o agente etiolgico mais encontrado, sendo responsvel pelos altos ndices de morbidade e mortalidade no perodo neonatal. O GBS tambm agente importante de infeco materna, como corioamnionite, endometrite e infeco urinria, e, portanto, est diretamente relacionado infeco neonatal por via ascendente5-8. As principais condies perinatais que podem estar associadas com o risco de sepse de incio precoce so a colonizao materna por GBS no momento do parto, o parto prematuro, a ruptura amnitica antes do incio do trabalho de parto, ruptura amnitica 18 horas antes do

parto, sinais clnicos de corioamnionite (febre materna e hipertonia uterina inexplicada), bacteriria por GBS durante a gestao, histria anterior de recm-nascido com doena pelo GBS, baixas concentraes maternas de anticorpos especcos contra o GBS, perdas fetais ou aborto anterior e durao prolongada de monitoramento intraparto2-5. O GBS permanece como o patgeno mais importante na etiologia da infeco neonatal invasiva em pases industrializados e em pases em desenvolvimento, exigindo que os prossionais de sade estejam vigilantes para o reconhecimento dos fatores de risco maternos que possam estar envolvidos nos casos de sepse. A incidncia de sepse neonatal causada por GBS estimada em 5-20%4-7. Na grvida, a taxa de colonizao varia de 1030% e o GBS pode causar infeco do trato urinrio, amnionite e endometrite. As taxas de colonizao podem variar de acordo com o grupo racial, os hbitos culturais e a idade materna. Recente estudo de prevalncia no Brasil demonstrou taxa de colonizao vaginal e anorretal pelo estreptococo do grupo B em gestantes no terceiro trimestre de 14,9%; no houve associao entre fatores de risco (primigestao, idade materna inferior a 20 anos e nvel socioeconmico baixo) e a prevalncia da infeco6-8. O GBS pode causar doena primariamente invasiva em recm-nascidos, sendo o principal agente etiolgico associado sepse neonatal de incio precoce e de todos os recm-nascidos de parturientes colonizadas pelo GBS; aproximadamente, 1-2% desenvolvero doena invasiva de incio precoce; entretanto, o risco de infeco aumenta para 15,2% nos neonatos prematuros, 10,7% com corioamnionite e ruptura prematura de membranas por mais de 24 horas e 9,7% se a me apresentar bacteremia ps-parto5-9. As principais orientaes para a prolaxia da doena invasiva pelo GBS no perodo neonatal incluem pacientes com cultura positiva para GBS na gestao atual e que evolurem para trabalho de parto ou tiverem ruptura de membranas amniticas, pacientes com bacteriria por GBS na gestao atual, pacientes com antecedentes de lho acometido por infeco neonatal pelo GBS e pacientes com situao indenida (cultura no-realizada, em andamento ou resultado desconhecido), mas que apresentem fatores de risco: parto prematuro (idade gestacional 38C)2-4. E. coli o segundo agente mais associado doena neonatal bacteriana e a bactria gram-negativa mais comumente relacionada com sepse no perodo neonatal,

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porm os relatos so associados a recm-nascidos de baixo peso e prematuros. comum o parto prematuro em mes com infeco por L. monocytogenes, sendo que os sintomas maternos podem ser inespeccos, mas estima-se ocorrer aproximadamente 70% de parto antes de 35 semanas de gestao. Em tais casos, a hemocultura materna positiva em 35%. H relato de corioamnionite por L. monocytogenes diagnosticada por amniocentese transabdominal em grvidas com bolsa ntegra. A listeriose durante o incio da gestao est associada com aborto ou natimorto3-10. A vaginose bacteriana tem sido um dos fatores mais associados incidncia de partos prematuros e recmnascidos de baixo peso. Anteriormente designada de vaginite inespecca, caracteriza-se por infeco polimicrobiana associada ao decrscimo de Lactobacillus sp. O diagnstico baseia-se na presena de alguns critrios, como corrimento vaginal, pH vaginal maior que 4,5 e teste das aminas positivo11. A bacteriria assintomtica representa fator de risco na gravidez, pois pode causar a ruptura prematura de membranas e, conseqentemente, aumentar os riscos de infeco neonatal. Os principais fatores de risco para o desenvolvimento da bacteriria assintomtica durante a gravidez so idade, paridade, idade gestacional e nvel socioeconmico. Bacteriria assintomtica denida como a colonizao persistente do trato urinrio, sem sintomatologia, e pode ocorrer em 5-10% das gestantes1-13. De acordo com a Organizao Mundial de Sade (OMS), o parto prematuro ocorre com menos de 37 semanas completas de idade gestacional e um dos grandes problemas no-solucionados sua incidncia, que se tem mantido estvel ao longo dos anos, apesar dos esforos desenvolvidos para sua preveno. Os prematuros apresentam decincias imunolgicas prprias, pois a passagem de anticorpos maternos geralmente ocorre aps 32 semanas de idade gestacional e a capacidade de opsonizao e fagocitose so muito baixas no perodo neonatal. Apesar de existirem muitas causas no-infecciosas de parto prematuro, sempre deve ser considerada a etiologia bacteriana1,5-14. A rotura das membranas, geralmente, responsvel pelo parto prematuro e aumenta os riscos de complicaes bacterianas. A associao de ruptura prematura de membranas e infeco perinatal evidenciada por vrios estudos na literatura15,16. A preveno intraparto de infeco fetal e neonatal tem sido preconizada nas mes com suspeita clnica de infeco. Os estudos sobre a preveno de sepse por GBS em recm-nascidos por meio da antibioticoterapia intraparto e puerperal mostram resultados positivos na

preveno efetiva da infeco nos casos de bolsa rota por tempo superior a 12 horas e nos casos de trabalho de parto prematuro em mes colonizadas pelo GBS3-16. O objetivo deste estudo foi evidenciar os fatores de risco maternos envolvidos na incidncia da sepse neonatal precoce em nossa regio, tendo como objetivos secundrios: identicar os microorganismos isolados na hemocultura dos recm-nascidos na sala de parto e correlacionar os fatores de risco e microorganismos isolados com a incidncia de sepse neonatal precoce.

MtodosEstudo tipo coorte prospectiva longitudinal, realizado no perodo de 1 de janeiro a 28 de fevereiro de 2004, teve como alvo as gestantes atendidas em trabalho de parto e seus respectivos recm-nascidos. Estudo realizado na Maternidade Balbina Mestrinho, localizada na cidade de Manaus, capital do Estado do Amazonas, e pertencente ao Sistema nico de Sade (SUS)/Secretaria Estadual de Sade, hospital que realiza cerca de 6.000 partos por ano. A populao de estudo foi composta por gestantes admitidas em trabalho de parto com feto vivo e que evoluram para o parto vaginal ou tiveram indicao de parto cesariana at 72 horas de internao, incluindo a idade gestacional de 22 semanas em diante. Foram excludas as gestantes admitidas em perodo expulsivo e os recm-nascidos que apresentavam m-formao congnita com indicao cirrgica imediata (hrnia diafragmtica, atresia de esfago, atresia de duodeno, leo e nus imperfurado) ou incompatveis com a vida (anencefalia). O acompanhamento dos recm-nascidos foi feito at o stimo dia de vida, a m de avaliar o quadro de infeco neonatal. As gestantes foram includas na pesquisa por ocasio da admisso em trabalho de parto e com dados coletados em formulrio prprio, em seguida era aferida a temperatura axilar com termmetro de mercrio e feita a coleta de secreo vaginal para colorao pelo gram, a m de diagnosticar vaginose bacteriana. As lminas coletadas eram consideradas negativas para vaginose se houvesse predominncia de Lactobacillus spp; se houvesse reduo acentuada destes, associada com grande quantidade de Gardnerella vaginalis, Mobiluncus sp ou a presena de clulas indicadoras (clue-cells), a paciente era considerada portadora de vaginose bacteriana11. Aps a higiene da regio genital com gua corrente e sabo, era coletada amostra de urina para cultivo de bactrias gram negativas, gram positivas e fungos em lminas (Culturin). O laminocultivo era encaminhado

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imediatamente ao laboratrio de microbiologia da Fundao de Medicina Tropical do Amazonas FMTAM , onde era mantido em estufa a 35C2C, e cujo crescimento era identicado em 24 ou 48 horas, caso positivo. Inicialmente, era avaliada a contagem de colnias, para que os negativos fossem reincubados por mais 24 horas e, se permanecessem negativos, fossem liberados como negativo aps 48 horas de incubao. Ateno especial foi dada superfcie dos meios, pois o Streptococcus grupo B e a Candida sp tm em 24 horas crescimento muito discreto. Quando identicada bactria gram negativa, como E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp, Serratia sp, foi realizado antibiograma, a m de avaliar o perl de sensibilidade antimicrobiana. Nessa pesquisa, o diagnstico de bacteriria foi considerado resultado positivo quando houve crescimento bacteriano acima de 103 UFC/mL13. As gestantes foram acompanhadas durante todo o trabalho de parto e, se apresentassem rotura prematura de membranas por mais de 6 horas antes do parto ou doena febril identicada no momento da admisso, era iniciado ampicilina endovenosa 500 mg de 6/6 horas. Os recm-nascidos foram includos na pesquisa imediatamente aps o nascimento, sendo feita identicao em cha-protocolo prpria, na qual eram anotados os dados maternos, a presena de fatores de risco, a caracterstica do lquido amnitico, tipo de parto, gnero (masculino ou feminino), idade gestacional (mtodo de Capurro e Dubowitz ou Ballard modicado) e peso ao nascer. Asxia era considerada pelo ndice de Apgar inferior a 7 no quinto minuto de vida. Um frasco de cultura do sistema Bact/Alert era identicado com as informaes do recm-nascido, como gnero, nome da me, data e hora de nascimento e data e hora da coleta. Aps higiene com lcool a 70% e gaze estril da prega cubital do recm-nascido (veia baslica ou ceflica), era coletado 1 mL de amostra sangunea perifrica e imediatamente inoculado no frasco. Para esse procedimento, era utilizada luva estril e scalp BD 25. O frasco era mantido em temperatura ambiente, para, em seguida, ser encaminhado FMTAM, ao laboratrio de Microbiologia, no mximo aps 12 horas da coleta. Os recm-nascidos saudveis eram encaminhados ao alojamento conjunto, onde permaneciam por 48 horas e, se fosse identicado algum risco materno ou apresentasse sintomatologia de sepse neonatal, era realizado hemograma e dosagem da protena C-reativa com seis e 24 horas. Aps a alta hospitalar, era acompanhado em domiclio at o stimo dia de vida.

Os recm-nascidos de risco eram encaminhados ao berrio intermedirio ou unidade de terapia intensiva (UTI) neonatal, eram acompanhados com avaliao clnica peridica e laboratorial inicialmente com seis horas de vida e, aps reavaliao, o acompanhamento inclua novos exames laboratoriais com 24 e 48 horas e iniciado antibioticoterapia inespecca com ampicilina e aminoglicosdeo. Todos os recm-nascidos foram avaliados para o diagnstico de sepse neonatal clnica (alteraes clnicas/laboratoriais e hemocultura negativa) ou sepse neonatal comprovada (alteraes clnicas/laboratoriais e hemocultura positiva). As principais categorias clnicas avaliadas neste trabalho foram: instabilidade trmica hipotermia (temperatura axilar 37,5C), apnia, bradipnia, gemncia, taquipnia, retraes intercostais e subcostais, batimentos de asa de nariz e cianose, hipotonia ou convulses, irritabilidade ou letargia, sintomas gastrintestinais, como distenso abdominal, vmitos, resduo gstrico e diculdade de aceitao alimentar (inapetncia), ictercia de causa desconhecida, palidez cutnea, pele fria, sudorese, hipotenso e m-perfuso, caracterizada por enchimento capilar superior a trs segundos, sinais de sangramento, com quadro clnico sugestivo de coagulao intravascular disseminada. Valorizou-se a avaliao subjetiva: recm-nascido que parece no estar bem. Neste estudo, foi considerado diagnstico clnico de infeco a presena, pelo menos, de dois sinais clnicos associados com alteraes laboratoriais ou fatores de risco maternos, ou a presena de trs sinais clnicos na ausncia de alteraes laboratoriais ou fatores de risco maternos17,18. Para anlise descritiva das variveis quantitativas, calcularam-se a mdia, mediana e o desvio padro, e, para as variveis qualitativas, calcularam-se as freqncias absolutas e relativas. No recm-nascido com diagnstico de sepse neonatal, foi calculado o intervalo de conana no nvel de 95% (IC95%). A estatstica de teste utilizada para os dados quantitativos foi a comparao de mdias pelo teste t de Student para comparao de apenas duas mdias, pois os dados encontravam-se normalmente distribudos. Para o estudo dos fatores de risco, aplicou-se o risco relativo com seus respectivos intervalos de conana. O nvel de signicncia utilizado nos testes estatsticos foi de 5% e o software utilizado para armazenar e analisar os dados foi o programa Epi-Info verso 3.2 para Windows. O projeto foi aprovado pelo Comit de tica em Pesquisa da FMTAM.

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ResultadosA incidncia de sepse neonatal precoce foi de 53 casos para cada 1.000 recm-nascidos (16/302) com IC95%. Das 302 mes estudadas, 38% eram adolescentes, 13,2% tiveram parto prematuro, ressaltando que 5% tinham menos de 34 semanas e 8,2% tinham entre 34 e 36 semanas. Na assistncia pr-natal, foi observado que 10,9% das mes no compareceram a nenhuma consulta pr-natal e, das 89,1% que estavam realizando o acompanhamento, somente 43,5% foram a mais de seis consultas. A ruptura de membranas antes do parto foi detectada em 29,8%, sendo que 22,5% tinham 10 mg/L em 62,5%. Os prematuros tiveram quase 93 vezes mais chance para sepse. Consultas no pr-natal inferior a seis apresentaram um risco maior de dez vezes em evoluir com sepse neonatal, assim como febre materna no domiclio (Tabela 2). O risco de sepse quando os recm-nascidos apresentavam baixo peso ao nascimento foi 21 vezes maior e, se o neonato teve asxia, o risco foi quase 20 vezes maior (Tabela 3). O risco relativo para o bito neonatal precoce, segundo o diagnstico da sepse, foi quase 90 vezes maior do que para aqueles que no apresentaram sepse risco relativo=89,38; (IC95%=11,1-720,6). A avaliao da associao de risco para sepse neonatal com vaginose bacteriana, bacteriria materna e hemocultura positiva no recm-nascido no apresentou signicncia estatstica (Tabela 4). Foram encontradas diferenas signicantes no nvel de 5% na comparao das mdias para nmeros de consultas no pr-natal, idade gestacional e peso ao nascer (Tabela 5).Tabela 1 - Distribuio dos 302 recm-nascidos, segundo os dados das mes.Dados maternos Faixa etria (anos) 14 16 18 21 24 27 30 33 23 30 34 37 16 18 21 24 27 30 33 42 30 34 37 42 17 36 62 60 55 29 26 17 2 13 27 260 269 152 117 90 68 22 1 122 5,6 11,9 20,5 19,9 18,2 9,6 8,6 5,6 0,7 4,3 8,9 86,1 89,1 56,5 43,5 29,8 22,5 7,3 0,3 40,4 n %

Idade gestacional (semanas)

Acompanhamento pr-natal Nmero de consultas pr-natal 1 6 6 15

Bolsa rota antes do parto Tempo de bolsa rota