evaluation de l’efficacité et du coût de deux stratégies ... - protocole... · comité de...

Evaluation de l’efficacité et du coût de deux stratégies de monitorage pour la recherche clinique institutionnelle

© CHU de Bordeaux sur 51

Evaluation de l’efficacité et du coût de deux strat égies de monitorage

pour la recherche clinique institutionnelle. Etude OPTIMON : OPTImisation du MONitorage

Financé par le PHRC national – acceptation du projet le 10/10/2005

Version du 4 février 2008

Promoteur Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux 12 rue Dubernat 33400 Talence Tél : 05 56 79 47 98 - Fax : 05 56 79 49 26

Investigateur coordonnateur – Centre Coordonnateur Geneviève Chêne USMR, CHU de Bordeaux - INSERM CIE 7 et U593 bâtiment ISPED – case 11 Université Victor Segalen Bordeaux 2 146, rue Léo Saignat 33076 Bordeaux cedex

Comité de Rédaction C. Alberti INSERM CIE 4 E. Bellissant Unité de Biostatistique, CHU de Rennes - Université de Rennes 1 - INSERM CIC 0203 J. Bénichou Unité de Biostatistique, CHU de Rouen - INSERM U657 F. Carrat INSERM U707 G. Chatellier URC Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP - INSERM CIE 5 D. Costagliola INSERM U720 J. Demotes-Mainard INSERM CIC 05 - European Clinical Trials Infrastructures Network F. Guillemin INSERM CIE 6 A. Leizorovicz EA 3736, Faculté RTH Laënnec, Université de Lyon 1 J.P. Pignon Service de Biostatistique & Epidémiologie, Institut Gustave Roussy P.M. Preux UF Recherche Clinique & Biostatistique, CHU de Limoges - EA 3174, Université de Limoges O. Rascol INSERM CIC 9302 P. Ravaud URC Hôpital Bichat, AP-HP - INSERM U738 J.M. Tréluyer URC Hôpital Cochin, AP-HP

Citation suggérée

Chêne G, Alberti C, Bellissant E, Bénichou J, Carrat F, Chatellier G, Costagliola D, Demotes-Mainard J, Guillemin F, Leizorovicz A, Moore N, Pignon JP, Preux PM, Ravaud P, Tréluyer JM, pour le groupe d’étude OPTIMON. Evaluation de l’efficacité et du coût de deux stratégies de monitorage pour la recherche clinique institutionnelle. Essai OPTIMON : OPTImisation du MONitorage des études de recherche clinique [Protocole non publié]. CHU de Bordeaux (France) : Groupe d’étude OPTIMON ; 2005.



PRINCIPAUX CORRESPONDANTS

Investigateur Coordonnateur Pr Geneviève Chêne USMR bâtiment ISPED – case 11 146 rue Léo Saignat 33076 BORDEAUX Cedex Tél. : 05 57 57 12 57 Fax : 05 57 57 11 72 [email protected]

Centre Coordinateur USMR bâtiment ISPED – case 11 146 rue Léo Saignat 33076 BORDEAUX Cedex Tél : 05 57 57 11 29 Fax : 05 57 57 15 78 [email protected]

Site internet :

https://ssl2.isped.u-bordeaux2.fr/optimon/

Promoteur Centre Hospitalo-Universitaire de Bordeaux 12 rue Dubernat 33400 Talence Tél : 05 56 79 47 98 Fax : 05 56 79 49 26

- Chef de projet - Statisticienne Valérie Journot Tél. : 05 57 57 92 45

- Attachée de Recherche Clinique Laure Lallemand Tél. : 05 57 57 14 39

- Data Manager Angéline André Tél. : 05 57 57 11 35

- Secrétariat Karine Surlanne Tél : 05 57 57 11 29



SOMMAIRE 1. Résumé.....................................................................................................................................5 2. Justification .............................................................................................................................6

2.1. Position du problème................................................................................................................... 6 2.2. Etat actuel des connaissances...................................................................................................... 7 2.3. Hypothèses de l’étude .................................................................................................................. 8 2.4. Justification des choix faits pour cette étude............................................................................. 9

2.4.1. Procédures comparées........................................................................................................................... 9 2.4.2. Critère de jugement pour la comparaison.............................................................................................. 9 2.4.3. Schéma d’étude ..................................................................................................................................... 9 2.4.4. Unité de randomisation ....................................................................................................................... 10

3. Objectifs.................................................................................................................................10 3.1. Objectif principal....................................................................................................................... 10 3.2. Objectifs secondaires ................................................................................................................. 11

4. Schéma d’étude et tirage au sort .........................................................................................11 4.1. Schéma d’étude .......................................................................................................................... 11 4.2. 3.2 Tirage au sort ....................................................................................................................... 12

5. Critères d’éligibilité..............................................................................................................12 6. Modalités comparées ............................................................................................................13

6.1. Stratégie de monitorage classique ............................................................................................ 13 6.2. Stratégie de monitorage optimisée ........................................................................................... 15

6.2.1. Définition de la stratégie de monitorage optimisée par le Centre de Méthodologie et de Gestion...... 15 6.2.2. Validation de la stratégie de monitorage optimisée par le Comité de Validation OPTIMON ............ 15 6.2.3. Stratégie de monitorage optimisée ...................................................................................................... 15

7. Recueil des données OPTIMON..........................................................................................17 7.1. Mise à jour des données de l'étude de recherche clinique...................................................... 17 7.2. Transmission de la base de données de l'étude de recherche clinique à l'équipe OPTIMON 17 7.3. Visites sur site OPTIMON ........................................................................................................ 18 7.4. Procédures centrales de monitorage dans les Centres de Méthodologie et de Gestion ....... 18

8. Critères de jugement ............................................................................................................18 8.1. Critère de jugement principal................................................................................................... 18 8.2. Critères de jugement secondaires............................................................................................. 19

9. Aspects statistiques ...............................................................................................................20 9.1. Taille d’étude.............................................................................................................................. 20

9.1.1. Revue des connaissances sur la proportion d’erreurs graves dans les études de recherche clinique... 20 9.1.2. Calcul dans une situation de non infériorité : principes, hypothèses et résultats................................. 20 9.1.3. Calcul prenant en compte les clusters ................................................................................................. 21

9.2. Analyse intermédiaire................................................................................................................ 21 9.3. Stratégie d’analyse..................................................................................................................... 21 9.4. Méthodes statistiques................................................................................................................. 21

9.4.1. Analyse de la proportion de patients dont l’observation ne comporte pas d’erreur grave................... 21 9.4.2. Coût.....................................................................................................................................................22

10. Surveillance de l’essai...........................................................................................................22 10.1. Conseil Scientifique................................................................................................................ 22 10.2. Comité Indépendant de Surveillance.................................................................................... 22 10.3. Comité de Validation OPTIMON......................................................................................... 22

11. Organisation pratique de l'essai..........................................................................................23 11.1. Organisation générale............................................................................................................ 23 11.2. Site Web et Consignes............................................................................................................ 23 11.3. Confidentialité des données................................................................................................... 23

12. Aspects éthiques et réglementaires .....................................................................................24 13. Retombées attendues ............................................................................................................24 14. Références..............................................................................................................................25 15. Annexes..................................................................................................................................27



Annexe 1. Grille OPTIMON évaluant le risque patient dans les études de recherche clinique. 28 Annexe 2. Plan de monitorage général OPTIMON. ...........................................................34 Annexe 3. Accord de participation à OPTIMON Promoteur d'une étude de recherche clinique. 39 Annexe 4. Accord de participation à OPTIMON Investigateur Coordonnateur d'une étude de recherche clinique. .......................................................................................................42 Annexe 5. Accord de participation à OPTIMON Investigateur pri ncipal d'un site investigateur. 45 Annexe 6. ......................................................................................................................................48 Décision du Comité de Protection des Personnes Sud Ouest Outre-Mer. .............................48 Annexe 7. Note d’information OPTIMON..........................................................................49

NOTE D’INFORMATION OPTIMON.............................................................................................. 49 Annexe 8. Liste des Centres de Méthodologie et de Gestion volontaires pour participer à l'essai OPTIMON. .......................................................................................................................50 Annexe 9. Procédure d'anonymisation complète de l'identité du patient ........................51



1. Résumé

Titre : Evaluation de l’efficacité et du coût de deux stratégies de monitorage pour la recherche clinique institutionnelle. Essai OPTIMON : OPTImisation du MONitorage des études de recherche clinique.

Investigateur coordonnateur : Pr Geneviève Chêne, CHU de Bordeaux, INSERM CIE 7 et U593.

Contexte : Le choix d’une stratégie de monitorage d’une étude de recherche clinique est le plus souvent un compromis prenant en compte les moyens disponibles, le ratio bénéfice/risque potentiel pour toutes les personnes qui s’y prêtent et l’usage anticipé des résultats. Selon la réglementation, le promoteur est responsable du monitorage mais le délègue souvent à des Centres de Méthodologie et de Gestion. L’hétérogénéité actuelle des pratiques, l’importance des financements consacrés par étude et les discussions européennes sur la création de standards de qualité similaires pour les essais industriels et académiques conduisent à s’interroger sur l’efficacité des activités du monitorage dans le contexte institutionnel.

Objectif principal : Notre étude a pour objectif de comparer l’efficacité de deux stratégies de monitorage : l’une fondée sur des standards classiques d’assurance qualité, l’autre « optimisée » a priori sur des grands principes scientifiques et réglementaires.

Schéma : Etude de non infériorité, comparant deux stratégies de monitorage, dont l’unité de randomisation sera le site investigateur au sein d’études de recherche clinique multicentriques. Les études seront stratifiées selon le niveau de risque encouru par le patient, évalué par la grille du risque.

Principaux critères d’éligibilité : • Centre de Méthodologie et de Gestion : ayant un label d’une institution (INSERM, Hôpitaux

universitaires, Fédération Nationale de Centres de Lutte Contre le Cancer, Institut Pasteur,…), ayant l’expérience d’au moins 2 ans dans les études multicentriques, ayant des procédures opératoires standard finalisées avant le démarrage de l’essai OPTIMON, volontaires pour participer à l’essai OPTIMON.

• Etudes de recherche clinique : classées en niveau A, B ou C par la grille, nécessitant ou non un promoteur et l’avis d’un Comité de Protection des Personnes, en période d’inclusion active ou démarrant les inclusions des patients dans l’année, dont les données des patients inclus dans OPTIMON sont saisies et contrôlées régulièrement tout au long de l’étude de recherche clinique, dont les données des patients inclus dans Optimon seront prêtes pour gel définitif dans les trois ans après le démarrage de l’étude OPTIMON, ayant prévu d’inclure au moins 20 patients, multicentriques, comprenant au moins 4 sites investigateurs, ayant prévu d’effectuer le recueil de données sur un cahier d’observation papier ou électronique, ayant obtenu l’accord de l’investigateur coordonnateur et le cas échéant du promoteur, pour inclure leur étude de recherche clinique dans OPTIMON.

• Sites investigateurs : participant à une étude de recherche clinique incluse dans OPTIMON, proposé par le Centre de Méthodologie et de Gestion pour participer à OPTIMON, ayant prévu d’inclure au moins 5 patients dans l’étude, dont l’investigateur principal a donné son accord pour participer à OPTIMON.

Stratégies de monitorage comparées : • Stratégie classique : selon les standards en vigueur dans l’industrie pharmaceutique • Stratégie optimisée : sur le niveau de risque (classification selon la grille), établissant à l’avance des

priorités scientifiques et réglementaires. Les différences principales avec la stratégie classique portent sur le nombre de visites de monitorage dans les sites investigateurs, la proportion de données vérifiées par rapport aux documents sources et sur l’implémentation d’une mesure bloquante pour le consentement.

Critère de jugement principal : Proportion de patients dont l’observation comporte au moins une erreur grave. Une erreur grave est une erreur portant sur la conformité du consentement du patient et de la déclaration des événements indésirables graves ou inattendus, sur la conformité des critères d’éligibilité et sur l’exactitude du critère de jugement principal.

Comité de Validation Optimon : Il validera le classement des études selon le niveau de risque, validera en toute indépendance les composantes de chaque stratégie de monitorage pour une étude donnée.

Critères de jugement secondaires : Autres anomalies que les erreurs graves, délais d’obtention des résultats, coûts.

Taille de l’étude : Optimon prévoit d’inclure au moins 1 800 patients.



2. Justification

La question du monitorage des données dans les études académiques fait l'objet de questionnements non seulement en France mais dans l'ensemble de la Communauté Européenne. La Directive 2001/20/EC (dont le champ d'application ne concerne que les essais cliniques portant sur le médicament) impose a priori les mêmes obligations aux essais commerciaux et non commerciaux. Cependant, le coût d'un monitorage exhaustif (tous les patients) et systématique (toutes les données) constitue un obstacle à la mise en application de ces principes dans le domaine académique. La décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain précise que « le promoteur ... détermine l’étendue et les modalités appropriées du suivi en se basant sur des aspects tels que l’objectif, le plan expérimental, la complexité de la recherche, la mise en insu, le nombre de personnes participant à la recherche, les critères d’évaluation et la durée de la recherche. D’une manière générale, il convient de procéder à un suivi sur le lieu de recherches avant, pendant et à la fin de la recherche. Cependant, dans certains cas exceptionnels, le promoteur peut décider qu’un suivi centralisé ac compagné de procédures telles que la formation des investigateurs, des réunions e t des instructions écrites détaillées peut garantir une conduite appropriée de la recherche co nformément aux présentes bonnes pratiques cliniques ....Les données à vérifier peuvent être sélectionnées à l’aide d’un échantillonnage statistique.»

Le promoteur ne doit cependant pas pour autant instaurer un double standard : la transparence et la crédibilité des données constitue donc une exigence incontournable tant pour les promoteurs industriels qu'académiques .

Le programme ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network, http://www.ecrin.org) réunit des réseaux nationaux d'infrastructures de recherche clinique, avec pour objectif d'harmoniser les outils et les pratiques dans la recherche clinique académique, d'améliorer la qualité, et de proposer un certain nombre de services facilitant les études transnationales en Europe et au Canada1. ECRIN couvre actuellement la Suède, le Danemark, l'Allemagne, l'Italie, l'Espagne et la France, ainsi que le Québec qui permet d'étendre les études transnationales au continent Nord-Américain. Après un premier travail financé par le 6e Programme-Cadre, ECRIN développe des groupes de travail transnationaux dont l'un concerne le monitorage des données et est coordonné par Geneviève Chêne. Son objectif vise à définir, puis à mettre en application des procédures harmonisées de monitorage pour les études cliniques transnationales (et aussi nationales), non seulement pour les essais médicamenteux mais po ur toute étude de recherche clinique . Le présent projet correspond donc à une action pilote de ce groupe de travail, et constitue la contribution française, vouée à s'étendre aux autres pays participants. La France est en effet assez avancée dans ce domaine 2 dans la mesure où elle dispose de promoteurs institutionnels , et où des stratégies de monitorage adaptées en fonction du ri sque ont déjà été définies et mises en application par certains d'entre eux.

2.1. Position du problème

Dans ce contexte, il est fondamental que les Centres de Méthodologie et de Gestion qui réalisent le soutien méthodologique et logistique aux études de recherche clinique pour un promoteur institutionnel adoptent des approches fiables et standardisées pour le monitorage des données de la recherche. En effet, en recherche clinique, la rigueur des choix méthodologiques n’est pas seule à déterminer la qualité des résultats d’une étude, la rigueur de la réalisation est également très importante car elle conditionne d’une part la sécurité des personnes qui s’y prêtent et d’autre part la crédibilité des résultats 3,4. Par exemple, il est important que le consentement des patients soit conforme aux exigences de la réglementation ou encore que tous les patients inclus disposent d’une mesure pour le critère de jugement principal afin que le résultat de l’étude soit valide 5-7.

En France, depuis plus d’une dizaine d’années, la politique volontariste de structuration d’une recherche clinique publique de très haut niveau scientifique a conduit à financer et mettre en place des centaines d’études, souvent multicentriques, en particulier grâce au Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC). La part des financements publics consacrée au monitora ge est estimée entre 20 et 40% selon le type d’étude ou le promoteur. L’importance des fonds consacrés au suivi du déroulement d’une étude de recherche clinique amène donc à s’interroger sur l’efficacité des activités que recouvre ce monitorage dont la responsabilité incombe au promoteur qu’il délègue ensuite, ou non, à une structure appropriée, en particulier les Centres de Méthodologie et de Gestion.

Le choix d’une stratégie de monitorage d’un essai est le plus souvent un compromis prenant en compte les moyens disponibles en temps et en personnel, le ratio bénéfice/risque potentiel que l’étude comporte pour toutes les personnes qui s’y prêtent et l’usage qu’il est prévu de faire des résultats 4. Des initiatives importantes comme celle de l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP) ont abouti à la définition



d’un niveau de monitorage selon le risque que l’étude comporte pour les participants (annexe 1). Même si elle n’a jamais été formellement validée, cette classification est couramment utilisée par des promoteurs institutionnels comme l’AP-HP ou l’INSERM pour leurs activités de promotion. Elle fonde la réflexion sur un monitorage optimisé se concentrant sur la prévention des erreurs réglementaires ou scientifiques les plus graves, c’est-à-dire pouvant remettre en cause la validité des résultats 8,9.

L’usage de cette classification conduit très souvent les Centres de Méthodologie et de Gestion à se concentrer sur l’essentiel : consentements et événements indésirables graves ou inattendus, intégrité des données concernant les critères d’éligibilité et le critère de jugement principal. Ce compromis ne semble pas affecter la crédibilité des résultats ni la sécurité des patients. Toutefois, ces stratégies de monitorage "intelligemment optimisées" ne sont pas suffisamment formalisées pour être aisément reproductibles et n’ont jamais formellement démontré leur efficacité en termes d’assurance qualité ni leur intérêt en termes de coût. En conséquence, les Centres de Méthodologie et de Gestion institutionnelles peinent à argumenter qu’une telle stratégie optimisée n’a de résultat délétère ni sur la sécurité des patients, ni sur l’intégrité des données, et qu'elle réduit les délais et les coûts.

Plusieurs Centres de Méthodologie et de Gestion d’institutions différentes se sont associées pour élaborer ce protocole visant à évaluer l’intérêt de telles stratégies de monitorage "optimisé" qu’elles utilisent couramment. Le choix d’une étude expérimentale, comparant les deux stratégies au sein d’études réelles de recherche clinique , en prenant comme unité de randomisation les sites investigateurs, vise à répondre à la question suivante : Dans le contexte de la recherche clinique institutionnelle, peut-on remplacer une stratégie classique de monitorage par une stratégie optimisée sans augmenter la fréquence des erreurs graves mettant en cause la qualité des soins apportés aux patients, ni la qualité de l’étude du point de vue de la conformité réglementaire et de la validité du résultat principal ?

2.2. Etat actuel des connaissances

La recherche clinique institutionnelle concerne l’évaluation de stratégies à visée thérapeutique, diagnostique ou pronostique, qu’il s’agisse de médicaments ou de produits de santé le plus souvent après leur mise sur le marché, mais également d’actes chirurgicaux, de radiothérapie, de régimes diététiques ou encore d’actes de thérapie génique, de stratégies d’utilisation de tests diagnostiques ou de construction de scores pronostiques 10. Cette recherche vise prioritairement à produire des connaissances utiles pour améliorer la prise en charge des patients, sa valorisation est essentiellement scientifique avant d’être éventuellement commerciale.

Cette recherche clinique institutionnelle est complémentaire (et non concurrentielle) de la recherche clinique d’industriels qui comprend essentiellement le développement clinique des médicaments et des produits de santé avant leur enregistrement (phases I à III chez l’homme) et après la mise sur le marché (phase IV). La recherche clinique d’industriels a pour but principal de rassembler les connaissances nécessaires concernant un produit de santé selon un plan de développement standardisé avant la phase de commercialisation.

Dans l’ensemble du champ de la recherche clinique, les essais cliniques sont les schémas qui ont bénéficié jusqu’à présent de la description la plus précise de leur déroulement selon des normes internationales d’assurance qualité ("International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use", "Good Clinical Practices"). Au cours du déroulement d’un essai, le monitorage concerne toutes les activités visant à contrôler l’intégrité des données du point de vue scientifique (fiabilité, validité) et réglementaire (conformité à la législation) 7. Ces activités consistent donc à observer que le déroulement d’un essai est bien conforme au protocole et à la législation. L’objectif est de prévenir, détecter, corriger et assurer la traçabilité des erreurs afin que l’essai se déroule de manière convenable et produise des résultats valides 4. Pour atteindre cet objectif, le promoteur a une obligation de résultats et non seulement de moyens. En France, son rôle a été renforcé dans le cadre de la Directive Européenne 2001/20/EC transposée dans la nouvelle Loi de Santé Publique dont les décrets d’application sont en vigueur depuis 2006-2007.

La très longue expérience des industriels et la standardisation des essais dans le contexte privé a conduit à décrire des modèles de monitorage d’un très haut niveau d’assurance qualit é en contrepartie toutefois d’un coût important. Certains groupes de recherche, à but non commercial, comme le consortium européen de recherche sur le cancer, EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), ont mis en place depuis plus d’une dizaine d’années une réflexion avancée sur l’assurance qualité dans le contexte des essais sur le cancer afin qu’ils adhèrent à un certain niveau d’assurance qualité tout en ayant un coût plus réduit 11-14. Cette démarche, entre autres, a permis à l’EORTC de devenir un partenaire reconnu des groupes de recherche clinique nord-américains.



D’autres expériences ont vu le jour au sein de la grande étude américaine MrFIT 15 et ont élargi la réflexion sur l’assurance qualité menée pour les essais cliniques au champ plus large de l’acquisition des données épidémiologiques. Le champ de la recherche clinique, quant à lui, s’il élargit celui des essais cliniques, reste spécifique par rapport au recueil de données épidémiologiques en général car deux aspects doivent être pris en compte simultanément dans les activités de monitorage : le respect des droits et de la sécurité des personnes qui s’y prêtent, et l’intégrité des données.

Ce débat sur les compromis pour le monitorage des études de recherche clinique a conduit à admettre quelques grands principes :

• La rapidité du recueil de données et donc d’un travail en temps réel sont importants pour détecter rapidement les erreurs existantes et prévenir leur récidive, pour détecter les fraudes et pour détecter des signaux particuliers concernant la toxicité ou l’efficacité 16-19 ;

• La formation des personnels conditionne en partie la qualité du recueil et du suivi du déroulement d’une étude et doit donc être une étape préalable aux études de recherche clinique 15 ;

• La double saisie des données ne minimise pas considérablement les erreurs et représente un coût important 15,20,21 ;

• Les méthodologistes et l’existence de Centres de Méthodologie et de Gestion pour la coordination du monitorage et la gestion des données jouent un rôle central dans la qualité du déroulement d’une étude, particulièrement dans le contexte des essais multicentriques 9,16,22-24.

Les décisions prises pour le niveau de monitorage d’une étude de recherche clinique institutionnelle reposent essentiellement sur les trois éléments suivants 4 :

• le niveau de risque anticipé par le promoteur : un essai clinique de phase I au cours duquel un médicament est administré pour la première fois à un nombre limité de sujets sains ou de malades présente un niveau de risque supérieur à une étude de phase IV ou de comparaison de deux combinaisons vitaminiques pour la prévention du cancer à long terme ;

• l’obtention des moyens : à niveau de risque similaire, les différents promoteurs institutionnels ne consacrent pas les mêmes moyens pour le monitorage d’une étude ;

• l’utilisation des données qu’il est possible d’anticiper : le niveau de monitorage est supérieur pour un essai clinique dont les données seront utilisées pour constituer un dossier auprès d’agences d’enregistrement des produits de santé, que pour une étude visant à construire un score pronostique, même si celui-ci mérite d’être publié dans les meilleurs journaux scientifiques.

Une stratégie de monitorage classique prévoit un certain nombre de déplacements dans les sites investigateurs avant le début de l’étude et dès son démarrage, une vérification intense des données, une formation des personnels et une double saisie des données.

Cette stratégie a l’avantage de ressembler à des référentiels connus dans l’industrie. Elle a l’inconvénient de représenter un coût important, difficilement supportable par un promoteur institutionnel. Par ailleurs, elle peut comporter d’autres inconvénients : en voulant tout faire, elle se concentre insuffisamment sur l’essentiel des erreurs qui conditionnent la validité des résultats. Il n’est pas rare que les essais de l’industrie soient critiqués pour une proportion importante de données manquantes ou d’autres biais alors qu’ils ont été conduits selon des normes élevées d’assurance qualité 25.

Les Centres de Méthodologie et de Gestion institutionnels proposent souvent une stratégie de monitorage optimisée : les études de recherche clinique sont souvent très différentes les unes des autres, faites sur mesure pour répondre à une question scientifique, les moyens disponibles sont plus limités, et en se concentrant sur l’essentiel, on forme les investigateurs aux priorités, et souvent à améliorer la qualité globale des études institutionnelles.

Or, les pratiques dépendent de l’expérience, de la relation entre investigateur et promoteur, mais aussi des moyens disponibles, du type d’intervention évaluée, de la phase de développement, et de l’importance du projet pour le promoteur. Ces stratégies de monitorage restent insuffisamment standardisées pour être reproductibles .

2.3. Hypothèses de l’étude

L’essai OPTIMON fait l’hypothèse qu’il est possible de définir une stratégie de monitorage optimisée, établie à partir du niveau de risque et des grands principes scientifiques d’une étude de recherche clinique, concentrant les efforts d’une part sur les données influençant véritablement le résultat de l’essai, et d’autre part sur les aspects réglementaires, en particulier le recueil du consentement et des



événements indésirables graves ou inattendus. Cette étude fait aussi l’hypothèse que la démarche a un intérêt pédagogique vis-à-vis du personnel impliqué dans un centre clinique et qu’en faisant apparaître clairement les priorités, cette stratégie pourrait aussi améliorer la qualité d’une étude dans son ensemble. Par conséquent, tout en n’augmentant pas la fréquence de l’ensemble des erreurs ou anomalies, elle serait moins lourde et moins coûteuse qu’une stratégie de monitorage classique exhaustive et systématique et permettrait d’obtenir des résultats valides dans des délais raccourcis. C’est pourquoi l’essai OPTIMON vise non seulement à examiner un critère de jugement principal portant sur les éléments essentiels (et qui fonde le calcul de la taille d’étude), mais liste de nombreux autres éléments de comparaison dans les critères de jugement secondaires.

2.4. Justification des choix faits pour cette étude

2.4.1. Procédures comparées

L’essai OPTIMON est une étude expérimentale visant à comparer une stratégie de monitorage optimisée et une stratégie classique, au sein d’études de recherche clinique réelles.

Nous avons choisi de l’appliquer à des études utilisant le cahier d'observation papier ou électronique comme mode d’acquisition des données. Le cahier papier est maîtrisé par l’ensemble des Centres de Méthodologie et de Gestion et ne nécessite aucune technologie particulière. Il est encore fréquemment adopté dans le contexte institutionnel. Le cahier électronique via Internet 26-28, est de plus en plus souvent utilisé. Dans des études postérieures à l'essai OPTIMON, d'autres modes d'acquisition des données pourraient être comparées au cahier papier et au cahier électronique : tablettes PC, stylo électronique.

La stratégie optimisée repose sur l’utilisation d’une grille évaluant le risque (Cf. annexe 1), dont la validité et la reproductibilité a été évaluée en 2006 dans l'étude Pré-OPTIMON29,30. L'essai OPTIMON constitue sa première mise en situation réelle.

C'est aussi le cas pour le plan de monitorage général (Cf. annexe 2), qui détaille les différentes composantes du monitorage pour chacune des stratégies de monitorage classique et optimisée. Ce plan général a été défini en 2006, suite à Pré-OPTIMON, au cours d'un processus de recherche de consensus mené auprès de professionnels institutionnels français de recherche clinique.

2.4.2. Critère de jugement pour la comparaison

Il s’agit d’un critère composite , mesuré à l’échelon individuel (patient), incluant la somme d’erreurs remettant gravement en cause le respect de la réglementation ou la crédibilité des résultats de l’étude 4,6,7,13,14 pour l’observation complète de l’étude de recherche clinique. La formulation des erreurs est issue d’une procédure utilisée pour les essais de l’Agence Nationale de Recherches sur le Sida (ANRS) 31 et ayant fait l’objet d’un consensus entre les 4 Centres de Méthodologie et de Gestion impliqués dans la gestion de 95 % des essais de l’ANRS.

La liste comprend toutes les clauses de conformité des consentements à la réglementation et les principes de déclaration des événements indésirables graves ou inattendus et reprend deux éléments importants de la validité des résultats de l’étude : conformité des critères d’éligibilité et présence des données nécessaires pour l’analyse du critère de jugement principal de l’étude de recherche clinique.

2.4.3. Schéma d’étude

Il nous semble important de valider une stratégie de monitorage optimisée et donc de la comparer expérimentalement à une stratégie classique au sein d’études réelles de recherche clinique. Une autre approche aurait pu utiliser des simulations à partir de données recueillies. Néanmoins, une des composantes de la stratégie de monitorage optimisée est de comporter un ensemble de principes et de consignes décidés à l’avance qui influencent la conduite de l’étude. Cette interaction entre la stratégie et la conduite des investigateurs ne peut être captée par des simulations. D’autre part, le monitorage ne porte pas seulement sur des données épidémiologiques mais également sur des aspects réglementaires (conduite pour le consentement, survenue d’événements indésirables graves ou inattendus) pour lesquels une simulation semble impossible. Enfin, la formalisation des différentes stratégies en situation réelle permettrait de structurer solidement les futurs référentiels de la recherche clinique académique.

Nous anticipons que, dans le cadre d’une telle étude, les activités évaluées sont susceptibles de produire de meilleurs résultats que dans la vie réelle (effet "Hawthorne"), dans un contexte où les Centres de Méthodologie et de Gestion volontaires pour participer sont les plus motivés. Si la stratégie de monitorage optimisée démontre qu’elle n’est pas inférieure à la stratégie classique tout en apportant des avantages par ailleurs, l’étape suivante sera de formaliser concrètement sa généralisation et d’en suivre



l’application. Si cette stratégie ne montre pas son intérêt, on pourra anticiper que son application plus généralisée aurait conduit à des résultats encore plus mauvais et qu’il faut soit l’améliorer soit l’abandonner.

2.4.4. Unité de randomisation

L’unité de randomisation pourrait être :

• la personne se prêtant à la recherche : les données de certaines personnes seraient monitorées selon la stratégie classique et les autres selon la stratégie optimisée. Nous avons considéré que ce choix comportait une limite importante : celui d’entraîner une certaine uniformité progressive des comportements dans un même site investigateur, par exemple si le même investigateur suit les patients.

• le site investigateur (défini comme l’équivalent d’un service hospitalier) : au sein d’une même étude de recherche clinique, certains sites investigateurs seraient monitorés selon la stratégie classique et d’autres selon la stratégie optimisée. En effet, l’hétérogénéité de l’application des procédures et de la réglementation dans le cadre d’une stratégie de monitorage dépend plus souvent de l’organisation au niveau d’un site investigateur qu’au niveau du patient lui-même. Par ailleurs, ce choix permet de limiter le risque de contamination des stratégies comparées. L’étude expérimentale est alors une étude randomisée en clusters, la comparaison des erreurs se faisant néanmoins en prenant le patient comme unité statistique 32. On choisira des sites investigateurs envisageant d’inclure un nombre de patients au moins égal à 4 patients, compte tenu que le déroulement d’une étude dans de trop petits sites investigateurs pose des problèmes qui nécessitent un monitorage spécifique 22.

• l’étude de recherche clinique : certaines études seraient monitorées selon une stratégie classique et d’autres selon une stratégie optimisée. Néanmoins, il est difficile de comparer le monitorage d’une étude à l’autre compte tenu que la proportion d’erreurs pourra varier en fonction du type et du domaine d’étude.

Nous avons donc choisi de réaliser un essai randomisé en cluster , le cluster étant le site investigateur. Chaque Centre de Méthodologie et de Gestion devra donc organiser deux types de monitorage et prendre des précautions pour éviter les contaminations en son sein. Un même site investigateur ne pourra être randomisé qu’une seule fois, pour sa participation à une première étude de recherche clinique incluse dans l'essai OPTIMON. S’il doit participer à d’autres études de recherche clinique incluses dans l’essai OPTIMON, la procédure de monitorage déterminée pour la première étude sera appliquée pour ce site. Cet essai nécessite que l’investigateur coordonnateur de l’étude de recherche clinique, l’investigateur principal du site investigateur, et éventuellement le promoteur acceptent le principe de l’essai OPTIMON. C’est pourquoi un consentement informé de leur part est prévu (Cf. annexes 3, 4, 5). L’effet "temps calendaire" sera testé au moment de l’analyse. Les aspects méthodologiques et organisationnels spécifiques ont été particulièrement pris en compte dans la rédaction de ce protocole en conformité avec les recommandations récemment publiées pour ce schéma d’étude 33. Le critère de jugement principal sera la proportion de patients dont l’observation ne comporte pas d’erreur grave pour une personne se prêtant à la recherche et sera présenté à l’échelon individuel aussi bien qu’à l’échelon des sites investigateurs.

Dans la suite du texte, deux types d’études seront évoqués :

• l’étude expérimentale de comparaison des deux stratégies de monitorage, dénommée "essai OPTIMON" ;

• les études de recherche clinique au sein desquelles les deux stratégies de monitorage seront évaluées, ces études seront systématiquement dénommées "études de recherche clinique".

3. Objectifs

3.1. Objectif principal

Notre essai a pour objectif de comparer l’efficacité de deux stratégies de monitor age pour les études de recherche clinique dans le contexte institutionnel : une stratégie fondée sur des standards classiques d’assurance qualité, l’autre optimisée a priori sur des grands principes scientifiques et réglementaires, sur la fréquence d’erreurs graves portant sur les critères d’éligibilité des patients et la mesure du critère de jugement principal (validité du résultat principal de l’étude) et sur la conformité du consentement et de la déclaration des événements indésirables graves (respect de la réglementation).



3.2. Objectifs secondaires

Les objectifs secondaires sont de comparer les stratégies de monitorage pour :

• les différentes erreurs graves présentées séparément et non de façon conjointe comme dans l’objectif principal : critères d’éligibilité, critère de jugement principal de l’étude de recherche clinique, conformité du consentement, conformité de la déclaration des événements indésirables graves ;

• les autres anomalies que les erreurs graves ;

• le délai d’obtention des principaux résultats de l’étude de recherche clinique ;

• les coûts directs et indirects.

4. Schéma d’étude et tirage au sort

4.1. Schéma d’étude

OPTIMON est une étude de non infériorité étudiant s’il est possible de remplacer un monitorage classique par un monitorage optimisé en fonction du niveau de risque d’une étude de recherche clinique tout en n’altérant pas la qualité des soins apportés aux patients, la qualité des résultats et la conformité réglementaire de l’étude de recherche clinique.

Le schéma est celui d’une étude expérimentale, comparative, randomisée, sans insu sur la stratégie de monitorage comparant à l’intérieur d’une même étude de recherche clinique deux stratégies de monitorage :

• une stratégie de monitorage classique : visites fréquentes de monitorage sur site, vérification de 100 % des données pour 100 % des patients tout au long de l’étude,

• une stratégie de monitorage optimisée : détermination a priori des priorités de monitorage selon les objectifs scientifiques du protocole et le niveau de risque, visites de monitorage sur site limitées et vérification des données limitée aux données clefs, procédures de vérification a priori et formation des investigateurs et du personnel du site ciblé sur les aspects scientifiques du protocole.

L’unité de randomisation est le site investigateur , il s’agit donc d’une étude en cluster 33 (figure 1).

Figure 1. Schéma de l’essai OPTIMON comparant l’eff icacité et le coût de deux stratégies de monitorage dans le cadre de la recherche clinique i nstitutionnelle. CMG : Centres de Méthodologie et de Gestion.

Les deux stratégies seront suivies de visites de monitorage dans le site investigateur . Ces visites seront effectuées a posteriori par l’attaché de recherche clinique de l’équipe OPTIMON afin de contrôler la conformité du déroulement de l’étude de recherche clinique à son protocole et donc de valider les données de l’essai. Cet attaché de recherche clinique procédera au monitorage de tous les patients dans tous les sites investigateurs sur le critère de jugement principal d’OPTIMON (Cf. § 6.1).

Selon ce schéma, la comparaison entre les deux stratégies de monitorage (classique vs optimisée) sera directe. La stratification selon le niveau de risque permettra d’étudier l’hétérogénéité de l’efficacité d’une stratégie de monitorage optimisée selon le niveau de risque de l’étude.

Il est peu probable qu’un même site investigateur soit sollicité pour participer à plusieurs études de recherche clinique rentrant dans le cadre de notre essai de comparaison de stratégies de monitorage. Si c’était le cas, le déroulement du suivi de l’étude dans le site investigateur se ferait selon la même stratégie de monitorage que celle qui avait été auparavant attribuée par tirage au sort.

sélection stratification plan de monitorage

randomisation des sites

évaluation des patients

CMG éligibles études éligibles

A B C

monitorage classique

monitorage optimisé visites sur site

sélection

sites éligibles



4.2. 3.2 Tirage au sort

La liste d'allocation des stratégies de monitorage aux sites investigateurs est établie à l’avance par tirage au sort par le statisticien de l'équipe OPTIMON et validée par un statisticien indépendant. Le tirage au sort est stratifié sur le niveau de risque A, B ou C des études de recherche clinique. Les effectifs des deux groupes de stratégie de monitorage classique et optimisée sont équilibrés. Un document complet décrivant la procédure de randomisation (méthodes, taille des blocs, logiciel utilisé) est conservé de manière confidentielle par le statisticien de l’équipe OPTIMON.

Cette liste est implémentée sur le serveur Internet couplé au site OPTIMON par l’informaticien de l’équipe OPTIMON. Un Centre de Méthodologie et de Gestion peut inclure et randomiser un site investigateur en se connectant au site OPTIMON par un accès sécurisé. Les critères d'éligibilité du site et sa non inclusion antérieure dans OPTIMON via une autre étude sont vérifiés. Le résultat de la randomisation est communiqué par automatiquement par fax au Centre de Méthodologie et de Gestion. Une procédure de secours est prévue avant le début de l’essai OPTIMON en cas de panne du serveur.

5. Critères d’éligibilité

Les Centres de Méthodologie et de Gestion envisageant l'inclusion d'une étude de recherche clinique dans OPTIMON sont invités à prendre contact avec l'équipe OPTIMON pour discuter en détail des différents critères d'éligibilité.

Sont considérés comme éligibles :

• Les Centres de Méthodologie et de Gestion

− Ayant un label d’une institution (INSERM, Hôpitaux universitaires, Fédération Nationale de Centres de Lutte Contre le Cancer, Institut Pasteur,…) ;

− Ayant l’expérience d’au moins 2 ans dans les études de recherche clinique multicentriques ;

− Ayant des procédures opératoires standards finalisées avant l'inclusion dans OPTIMON ;

− Volontaires pour mettre en œuvre l’essai OPTIMON dans les études de recherche clinique qu'ils coordonnent.

• Les études de recherche clinique

− Etudes de niveau A, B ou C selon la classification de la grille OPTIMON (Cf. annexe 1) ;

− Nécessitant ou non un promoteur ;

− Nécessitant ou non l’avis d’un Comité de Protection des Personnes ;

− Multicentrique, avec au moins 4 sites investigateurs sélectionnés pour l'essai OPTIMON ;

− Dont la période d'inclusion est compatible avec OPTIMON (démarrant dans l’année, ou déjà active avec au moins 20 patients encore à inclure) ;

− Avec critère de jugement principal (éventuellement sur une partie du suivi) disponible pour gel de la base dans un délai compatible avec Optimon (3 ans)

− Ayant prévu d’effectuer le recueil de données sur un cahier d’observation papier ou électronique ;

− Avec saisie et contrôles informatiques des données réguliers tout au long de l’étude

− Ayant obtenu l’accord de participation à l'essai OPTIMON (cf. annexe 4) de l’investigateur coordonnateur, et du promoteur le cas échéant (cf. annexe 3).

• Les sites investigateurs (au sein des études de recherche clinique)

− Participant à une étude de recherche clinique incluse dans OPTIMON ;

− Proposé par le Centre de Méthodologie et de Gestion pour participer à OPTIMON ;

− Ayant prévu d’inclure au moins 5 patients dans l’étude de recherche clinique concernée ;

− Dont l'investigateur principal pour l'étude de recherche clinique concernée a donné son accord de participation à l'essai OPTIMON (cf. annexe 5).



Remarques :

• Les essais séquentiels ne sont pas éligibles du fait de spécificités propres à leur monitorage qui rend les deux stratégies de monitorage évaluées difficiles à comparer.

• Afin d'inclure dans l'essai OPTIMON une grande variété d'études de recherche clinique, le nombre de patients d'une même étude et inclus dans OPTIMON est limité à 100 patients maximum. Les sites investigateurs à inclure dans OPTIMON sont proposés par le Centre de Méthodologie et de Gestion.

• Pour permettre l'inclusion d'études avec un suivi long, qui ne serait pas compatible avec la durée d'Optimon (évaluée à 3 ans), il est possible de réduire la durée de suivi prise en considération pour Optimon. Ainsi, dans une étude prévue pour durer 5 ans, on pourra ne conserver que les données de la première année de suivi pour transfert dans Optimon. On choisira la durée en fonction du calendrier de l'étude ou des analyses intermédiaires.

• Un site investigateur inclus dans l'essai OPTIMON pour une étude de recherche clinique peut à nouveau participer à l'essai OPTIMON pour une nouvelle étude de recherche s'il respecte les critères d'éligibilité pour cette nouvelle étude, mais il ne fait pas l'objet d'une nouvelle randomisation : les dossiers patients pour la nouvelle étude sont monitorés selon la stratégie issue de la randomisation effectuée lors de l'inclusion de ce site pour la première étude.

6. Modalités comparées

Idéalement, le processus de monitorage dont nous souhaitons comparer deux modalités débute au moment du recrutement des sites investigateurs et se termine au moment du gel de la base de données pour l’analyse finale de l'étude.

Nous décrivons les grandes étapes de ce monitorage de la stratégie classique et de la stratégie optimisée. Une description très précise de ces étapes sera systématiquement réalisée pour chaque étude par le Centre de Méthodologie et de Gestion en charge du monitorage de chaque étude de recherche clinique avant son démarrage.

Dans un même Centre de Méthodologie et de Gestion, le ou les Attaché(s) de Recherche Clinique (ARC) en charge du monitorage de l’étude incluse devront mettre en place une organisation de leur travail évitant toute contamination entre les bras de randomisation :

- soit deux ARCs différents suivront les sites investigateurs randomisés pour chaque stratégie de monitorage,

- soit un ARC est en charge du monitorage de tous les sites investigateurs quelle que soit la randomisation. Dans ce cas, il devra se conformer aux procédures mise en place conjointement avec l’équipe Optimon (utilisation d’outils Optimon, création d’aide-mémoire, étiquettes identifiantes, etc…)

Le temps budgétisé dans cette étude pour les Attachés de Recherche Clinique sera mis à disposition du promoteur de chaque étude pour renforcer le budget de personnel de recherche. Le coût des déplacements pour les visites supplémentaires dans les sites investigateurs ont été également budgétisés.

Après la présentation des composantes de chaque stratégie, un document récapitulatif permet de faire une synthèse des différentes étapes et de faire apparaître les différences majeures : nombre de visites, nature et proportion de données vérifiées par rapport aux documents source, procédure bloquante de l’inclusion en cas de non conformité d u consentement .

L'ensemble des étapes des stratégies de monitorage classique ou optimisée sont également détaillés en annexe 2.

6.1. Stratégie de monitorage classique

La stratégie de monitorage classique se rapproche des modalités de monitorage qu’adopterait un prestataire de service pour l’industrie.

• Contact initial : Le contact initial est une conversation téléphonique, un échange par courrier informatique ou une rencontre brève entre le Centre de Méthodologie et de Gestion et le site investigateur permettant de lui expliquer le but de l’essai ou de l’étude. Les investigateurs reçoivent un résumé du projet et un formulaire d'accord de participation. Ce contact fait l'objet d'un compte-rendu standardisé.



• Vérification de l’adéquation du site investigateur : Le Centre de Méthodologie et de Gestion doit vérifier que le site investigateur possède les moyens matériels et les compétences nécessaires pour assurer la mise en place et la réalisation de l’étude, par le biais d'un questionnaire standard : qualification, disponibilité et motivation de l’investigateur, expérience antérieure en recherche clinique, engagement aux règles de bonnes pratiques (en particulier de l’existence de documents sources), équipements éventuellement nécessaires disponibles,… A la suite de cette vérification, le site pourra ou non être retenu pour l’étude. Ce questionnaire est administré lors d'une visite sur site, éventuellement couplée à la visite de mise en place. Cependant, ce questionnaire pourra être administré à distance (par courrier, par courriel, ou mieux, par téléphone), si le site investigateur est connu du Centre de Méthodologie de l'étude et expérimenté, c'est-à-dire s'il présente toutes les caractéristiques suivantes :

− expérience en recherche clinique dans des études multicentriques (avec monitorage à distance) ;

− expérience dans la pathologie à l’étude dans le protocole ;

− expérience de travail avec le Centre de Méthodologie et de Gestion désigné pour la gestion de l’étude ou avec un autre Centre de Méthodologie et de Gestion ;

− expérience avec les procédures de l’étude (intervention, investigations…).

• Mise en place : Lors d'une visite sur site, le Centre de Méthodologie et de Gestion présente les aspects scientifiques et pratiques du protocole et de la réglementation au site investigateur. Au cours de cette réunion, un exposé présente les points-clef du protocole, détaille les interventions et les investigations de l'étude, commente le cahier d’observation ainsi que la manière de le remplir. Une telle réunion peut durer de 2 à 4 heures et se fait en présence de tous les membres de l’équipe du site investigateur participant à l’étude. Un compte rendu complet et standardisé est rédigé. Après cette visite, le site investigateur a l’autorisation d’inclure des patients dans l’étude. Si le site est connu du Centre de Méthodologie et de Gestion et expérimenté, cette visite peut être tenue par téléphone (téléconférence avec commentaire oral de documents transmis préalablement ou visibles via Internet).

• Vérification de la conformité des données du cahier d’observation et de la base par rapport au dossier source et vérification du respect des procé dures : Cette vérification se fait par des visites sur site systématiques, fréquentes, dès l'inclusion du premier patient, sur tous les sites. La fréquence des visites sur site est fonction du rythme de recrutement des patients et du volume de données recueillies. Elle est définie à l’avance au début de chaque protocole par le Centre de Méthodologie et de Gestion et validée par le Comité de Validation OPTIMON. Une visite supplémentaire peut être effectuée en cas de problème majeur, c'est-à-dire mettant en jeu la sécurité du patient (erreur de dispensation, intervention/investigation à risque hors protocole, critère d'éligibilité portant sur la légitimité de l'inclusion du patient non rempli...), la qualité des résultats de l'étude (allocation du traitement de randomisation, levée d'insu, biais de sélection, d'information, d'indication, suspicion de fraude...), les droits du patient (consentement, anonymisation…), ou éventuellement les aspects réglementaires (non déclaration d’un investigateur, dossier investigateur…). Chaque visite dure une journée complète. Elle porte sur l'ensemble des documents source pour 2 à 3 patients. Pour chaque visite, un plan de monitorage est établi à l’avance. Le déroulement comprend, au minimum : un entretien avec l’investigateur principal du centre, l’examen des données, la vérification de la conformité des consentements, la conformité au protocole et aux amendements, la conformité aux documents source (100 % des données des cahiers d’observation chez 100 % des patients), la comptabilité du traitement de l’essai le cas échéant. Le dossier investigateur (documents de l’essai) est systématiquement vérifié. Un rapport de visite intermédiaire est systématiquement rédigé.

• Vérification de la compréhension des circuits inter nes et externes au site investigateur : Systématiquement, lors de la première visite de monitorage sur le site investigateur (pour tous les sites et dès que le premier patient est inclus), l’attaché de recherche clinique s’assure que le personnel participant à l’étude a bien compris la mise en place pratique de celle-ci : remplissage des dossiers sources et des cahiers d’observation, circuit des données, du(des) interventions(s) à l’étude, des prélèvements,… Il vérifie également la conformité du déroulement de l’étude par rapport au protocole afin de réaliser des actions correctrices ou pédagogiques.

• Consentement : A chaque visite sur site suivant une nouvelle inclusion, l’attaché de recherche clinique vérifie l’existence du patient et la conformité du remplissage du consentement.

• Recherche d’événements indésirables graves non décl arés : A chaque visite sur site, l’attaché de recherche clinique recherche les événements indésirables graves non déclarés spontanément par



l’investigateur. Le cas échéant, il demande à l’investigateur d'effectuer une déclaration immédiate de l’événement selon la procédure de déclaration définie dans le protocole de l’étude.

• Corrections sur site : A chaque visite sur site, les corrections nécessaires sont faites dans le cahier d'observation avec l’investigateur principal, en lui expliquant les erreurs de façon à éviter qu'elles se renouvellent.

• Vérification des fiches de recueil de données reçue s : Au fur et à mesure du remplissage du cahier d’observation, le site investigateur envoie au Centre de Méthodologie et de Gestion les copies des fiches remplies. Pour les fiches reçues et non encore vérifiées sur site, l’attaché de recherche clinique du Centre de Méthodologie et de Gestion vérifie la réception de toutes les fiches attendues et la qualité globale du remplissage avant l’envoi à la saisie.

• Monitorage à distance ou centralisé : D'une part, des contrôles informatisés exhaustifs sont passés sur les données saisies afin de vérifier leur intégrité et leur cohérence. A la suite des contrôles, l’attaché de recherche clinique envoie des demandes de correction à l’investigateur pour clarifier ou corriger toute donnée incohérente. Ces contrôles sont effectués sur toutes les données de tous les patients de tous les sites investigateurs. D'autre part, des contacts réguliers sont pris avec les personnes clef du site investigateur afin d'assurer le respect des procédures, par téléphone, par fax ou par courriel, et un compte rendu est rédigé sous forme d’une fiche de contact standardisée.

• Clôture administrative du site : La clôture administrative du site est effectuée en visite sur site. Le matériel restant sur le site investigateur (cahiers d'observation…) est ramassé, les consentements sont éventuellement (selon le souhait du promoteur) récupérés sous enveloppe scellée, les cahiers d'observation sont validés et clôturés, le décompte des unités de traitement est effectué, et l'autorisation de destruction est délivrée. Un compte rendu est rédigé avec un bilan quantitatif des documents et fournitures vérifiés et laissés sur place ou récupérés. Le site investigateur peut alors être définitivement clôturé.

6.2. Stratégie de monitorage optimisée

La stratégie de monitorage optimisée se concentre sur les aspects réglementaires essentiels, consentement et événements indésirables graves ou inattendus, et sur les aspects scientifiques essentiels concernant le critère de jugement et les critères d’éligibilité. En particulier, cette stratégie comporte une vérification de la conformité du consentement très tôt dans le déroulement de l’inclusion, suivie d’une mesure bloquante en cas de non-conformité.

Les éléments spécifiques du monitorage optimisé sont les suivants :

6.2.1. Définition de la stratégie de monitorage opt imisée par le Centre de Méthodologie et de Gestion

• Niveau de risque de l'étude : A partir de la grille et du protocole de l'étude, le Centre de Méthodologie et de Gestion évalue le protocole et détermine le niveau de risque encouru par le patient (A, B ou C) ;

• Plan de monitorage spécifique à l'étude : A partir du protocole de l'étude et du plan de monitorage optimisé général, le Centre de Méthodologie et de Gestion définit les modalités pratiques de monitorage dans un plan de monitorage spécifique à l'étude ;

• Composantes spécifiques à l'étude du critère de jugement OPTIMON : A partir du protocole de l'étude et du protocole OPTIMON, le Centre de Méthodologie et de Gestion détaille les composantes spécifiques à l'étude du critère de jugement principal d'OPTIMON.

6.2.2. Validation de la stratégie de monitorage opt imisée par le Comité de Validation OPTIMON

A partir de la grille, du plan de monitorage optimisé général, du protocole de l'étude et du protocole OPTIMON, le Comité de Validation OPTIMON valide le niveau de risque, le plan de monitorage spécifique à l'étude et les composantes spécifiques à l'étude du critère de jugement OPTIMON. Il veille en particulier à l'homogénéité des décisions prises.

6.2.3. Stratégie de monitorage optimisée

Remarque : Les étapes suivantes sont identiques à celles décrites pour la stratégie de monitorage classique : contact initial, vérification de l'adéquation du site investigateur, mise en place, monitorage à distance, vérification des fiches de recueil de données reçues.



• Contact initial : Le contact initial est une conversation téléphonique, un échange par courrier informatique ou une rencontre brève entre le Centre de Méthodologie et de Gestion et le site investigateur permettant de lui expliquer le but de l’essai ou de l’étude. Les investigateurs reçoivent un résumé du projet et un formulaire d'accord de participation. Ce contact fait l'objet d'un compte-rendu standardisé.

• Vérification de l’adéquation du site investigateur : Le Centre de Méthodologie et de Gestion doit vérifier que le site investigateur possède les moyens matériels et les compétences nécessaires pour assurer la mise en place et la réalisation de l’étude, par le biais d'un questionnaire standard : qualification, disponibilité et motivation de l’investigateur, expérience antérieure en recherche clinique, engagement aux règles de bonnes pratiques (en particulier de l’existence de documents sources), équipements éventuellement nécessaires disponibles,… A la suite de cette vérification, le site pourra ou non être retenu pour l’étude. Ce questionnaire est administré lors d'une visite sur site, éventuellement couplée à la visite de mise en place. Cependant, ce questionnaire pourra être administré à distance (par courrier, par courriel, ou mieux, par téléphone), si le site investigateur est connu du Centre de Méthodologie de l'étude et expérimenté, c'est-à-dire s'il présente toutes les caractéristiques suivantes :

− expérience en recherche clinique dans des études multicentriques (avec monitorage à distance) ;

− expérience dans la pathologie à l’étude dans le protocole ;

− expérience de travail avec le Centre de Méthodologie et de Gestion désigné pour la gestion de l’étude ou avec un autre Centre de Méthodologie et de Gestion ;

− expérience avec les procédures de l’étude (intervention, investigations…).

• Mise en place : Lors d'une visite sur site, le Centre de Méthodologie et de Gestion présente les aspects scientifiques et pratiques du protocole et de la réglementation au site investigateur. Au cours de cette réunion, un exposé présente les points-clef du protocole, détaille les interventions et les investigations de l'étude, commente le cahier d’observation ainsi que la manière de le remplir. Une telle réunion peut durer de 2 à 4 heures et se fait en présence de tous les membres de l’équipe du site investigateur participant à l’étude. Un compte rendu précis et standardisé est rédigé. Après cette visite, le site investigateur a l’autorisation d’inclure des patients dans l’étude. Si le site est connu du Centre de Méthodologie et de Gestion et expérimenté, cette visite peut être tenue par téléphone (téléconférence avec commentaire oral de documents transmis préalablement ou visibles via Internet).

• Vérification de la conformité des données du cahier d’observation et de la base par rapport au dossier source et vérification du respect des procé dures : Cette vérification se fait par des visites sur site. La fréquence des visites sur site est fonction du niveau de risque :

− niveau de risque A : Aucune visite sur site n'est prévue.

− niveau de risque B : Une visite sur site, avec vérification de 100% des données clef, est effectuée pour 10% des patients, tous sites confondus, selon un plan de sondage défini avant le début de l'étude par le Centre de Méthodologie et de Gestion et validé par le Comité de Validation OPTIMON. Une visite supplémentaire peut être effectuée en cas de problème majeur (Cf. définition § 5.1). Pour chaque visite, un plan de monitorage est établi à l’avance. Le déroulement comprend, au minimum, un entretien avec l’investigateur principal du site, la vérification des données clef, la vérification du respect des procédures. Un rapport de visite intermédiaire est systématiquement rédigé.

− niveau de risque C : Une visite sur site, avec vérification de 100% des données clef, est effectuée pour chacun des sites sur un pourcentage de patients correspondant à une journée de monitorage. Une visite supplémentaire peut être effectuée en cas de problème majeur (Cf. définition § 5.1). Pour chaque visite, un plan de monitorage est établi à l’avance. Le déroulement comprend, au minimum, un entretien avec l’investigateur principal du site, la vérification des données clef, la vérification du respect des procédures. Un rapport de visite intermédiaire est systématiquement rédigé.

• Vérification de la compréhension des circuits inter nes et externes au site investigateur : Systématiquement, après l'inclusion du premier patient et réception des fiches correspondantes au Centre de Méthodologie et de Gestion, l’attaché de recherche clinique s’assure par téléphone que le personnel participant à l’étude a bien compris la mise en place pratique de celle-ci : remplissage des dossiers sources et des cahiers d’observation, circuit des données, du(des) interventions(s) à l’étude,



des prélèvements,… Il vérifie également la conformité du déroulement de l’étude par rapport au protocole afin de réaliser des actions correctrices ou pédagogiques.

• Consentement : Le consentement comporte un feuillet supplémentaire présentant une partie masquée à l’emplacement du nom et du prénom du patient et à l’emplacement de sa signature. Ce feuillet doit être faxé au Centre de Méthodologie et de Gestion au moment de la pré-inclusion du patient. Le Centre de Méthodologie et de Gestion refuse de réaliser l’inclusion / randomisation si les parties visibles ne semblent pas conformes. Lors de la prochaine visite sur site ultérieure, l’attaché de recherche clinique vérifie l’existence du patient et la conformité du remplissage de ce document.

• Recherche d’événements indésirables graves non décl arés : A chaque visite sur site, l’attaché de recherche clinique recherche les EIG non déclarés spontanément par l’investigateur. Le cas échéant, il demande à l’investigateur d'effectuer une déclaration immédiate de l’événement selon la procédure de déclaration définie dans le protocole de l’étude. Si aucune visite sur site n’est prévue, cette recherche s’effectue à distance, en croisant les différentes fiches reçues au Centre de Méthodologie et de Gestion. En cas de détection d’un événement indésirable grave non déclaré spontanément, l’attaché de recherche clinique demande à l’investigateur la déclaration immédiate de l’événement selon la procédure de déclaration définie dans le protocole de l’étude.

• Corrections sur site : Pour les études de niveau B ou C, à chaque visite sur site, les corrections nécessaires sont faites dans le cahier d'observation avec l’investigateur principal, en lui expliquant les erreurs de façon à éviter qu'elles se renouvellent. Pour les études de niveau A, ou si aucune visite sur site n’est prévue, les corrections sont demandées à l'investigateur via les demandes de corrections.

• Vérification des fiches de recueil de données reçue s : Au fur et à mesure du remplissage du cahier d’observation, le site investigateur envoie au Centre de Méthodologie et de Gestion les copies des fiches remplies. Pour les fiches reçues et non encore vérifiées sur site, l’attaché de recherche clinique du Centre de Méthodologie et de Gestion vérifie la réception de toutes les fiches attendues et la qualité globale du remplissage avant l’envoi à la saisie.

• Monitorage à distance ou centralisé : D'une part, des contrôles informatisés exhaustifs sont passés sur les données saisies afin de vérifier leur intégrité et leur cohérence. A la suite des contrôles, l’attaché de recherche clinique envoie des demandes de correction à l’investigateur pour clarifier ou corriger toute donnée incohérente. Ces contrôles sont effectués sur toutes les données de tous les patients de tous les sites investigateurs. D'autre part, des contacts réguliers sont pris avec les personnes clef du site investigateur afin d'assurer le respect des procédures, par téléphone, par fax ou par courriel, et un compte rendu est rédigé sous forme d’une fiche de contact standardisée.

• Clôture administrative du site : La clôture administrative du site est effectuée par courrier pour les études de niveau A ou B, et en visite sur site pour les études de niveau C. Le matériel restant sur le site investigateur (cahiers d'observation…) est ramassé, les consentements sont éventuellement (selon le souhait du promoteur) récupérés sous enveloppe scellée, les cahiers d'observation sont validés et clôturés, le décompte des unités de traitement est effectué, et l'autorisation de destruction est délivrée. Un compte rendu est rédigé avec un bilan quantitatif des documents et fournitures vérifiés et laissés sur place ou récupérés. Le site investigateur peut être alors définitivement clôturé.

7. Recueil des données OPTIMON

7.1. Mise à jour des données de l'étude de recherch e clinique

Quelle que soit la stratégie de monitorage, au fur et à mesure du recueil des données de l'étude de recherche clinique, ces données sont saisies, contrôlées et corrigées. Lorsque le Centre de Méthodologie et de Gestion estime le moment venu, la base de données est gelée pour analyse statistique finale ou intermédiaire. Si le suivi de l'étude de recherche clinique est trop long au regard des critères d'éligibilité de l'essai OPTIMON (Cf. § 5), il est possible d’envisager un gel d'une partie des données (suivi complet des X premiers patients inclus) spécifiquement pour transmission à OPTIMON.

7.2. Transmission de la base de données de l'étude de recherche clinique à l'équipe OPTIMON

Une partie de la base est ensuite transmise dans un format spécifique à l'équipe OPTIMON. La transmission est effectuée uniquement pour les variables nécessaires au calcul des critères de jugement de l'essai OPTIMON. Les modalités pratiques de transmission et le format sont détaillées en annexe 7.



7.3. Visites sur site OPTIMON

Ces visites sont effectuées a posteriori par l’attaché de recherche clinique de l’équipe OPTIMON afin de recueillir les données de l’essai OPTIMON . Celui-ci confronte les données présentes dans la base transmises par le Centre de Méthodologie et de Gestion aux documents sources du patient. Ce recueil est effectué dans tous les sites investigateurs participant à OPTIMON, pour tous les patients, sur le critère de jugement principal d’OPTIMON (Cf. § 8.1).

7.4. Procédures centrales de monitorage dans les Ce ntres de Méthodologie et de Gestion

Tous les Centres de Méthodologie et des Gestion ont une expérience d'au moins 2 ans des études de recherche clinique multicentriques. Elles disposent de procédures opératoires standards, en particulier pour le monitorage des études (liste à transmettre au Centre de Coordination Optimon lors de l'inclusion d'une étude).

Les aspects suivants sont plus particulièrement harmonisés :

• écriture du protocole et du cahier d’observation

• présentation de la note d’information et de consentement

• notification des inclusions et suivi du rythme des inclusions

• réunion de l’équipe projet selon un ordre du jour pré-défini, examen des signaux d’alerte et déclenchement d’actions correctrices ;

• contrôles informatiques après saisie portant sur 100% des données ;

• gestion des demandes de correction d’erreurs ;

Ce travail d’harmonisation utilise les référentiels en vigueur, en particulier ceux du Réseau Français des Unités d’Essais Cliniques.

Chaque Centre de Méthodologie et de Gestion devra d ocumenter l’organisation interne permettant l’absence de contamination entre les str atégies de monitorage OPTIMON classique et optimisée (à transmettre au Centre de Coordination Optimon lors de l'inclusion d'une étude).

8. Critères de jugement

8.1. Critère de jugement principal

Le critère de jugement principal est la proportion de patients dont l’observation pour l’ét ude de recherche clinique ne comporte aucune erreur grave .

Il s’agit d’un critère composite, mesuré à l’échelon individuel (patient), incluant les erreurs remettant gravement en cause le respect de la réglementation ou la crédibilité des résultats de l’étude. La formulation des erreurs est issue d’une procédure utilisée pour les essais de l’ANRS 31.

Les erreurs concernent les deux aspects réglementaires suivants : consentement, événement indésirable grave ou inattendu, et les deux aspects suivants de l’intégrité scientifique des données : non respect des critères d’éligibilité sans dérogation préalable, valeur erronée ou donnée manquante pour le critère principal de jugement :

• non conformité du consentement du patient, quelle que soit la raison : le consentement n’est pas trouvé sur site ; le nom du patient est illisible ou absent ; la signature du patient est absente ; la date de signature du patient est ultérieure à la date du suivi où elle doit être signée ou bien elle est illisible ou absente ; une des mentions devant être remplie par l’investigateur est manquante ou illisible ou la date est postérieure à la visite où elle doit être mentionnée ; le nom, la date et la signature du patient ne sont visiblement pas de sa main ;

• événement indésirable grave ou inattendu non déclar é de manière conforme à la réglementation en vigueur alors qu’il est connu par l’investigateur depuis plus de 48h ;

• non respect d'au moins un critère d’éligibilité (inclusion ou non inclusion) sans dérogation préalable . Une demande de dérogation est une demande faite par l’investigateur du site investigateur



au Centre de Méthodologie et de Gestion, afin d’inclure un patient pour lequel un critère d’éligibilité n’est pas respecté. Une procédure de demande de dérogation est systématiquement mise en place avant le début de l’essai, les sites investigateurs en sont informés lors de la réunion de mise en place, de compréhension et des visites de monitorage ;

• valeur manquante pour le critère de jugement princi pal (éventuellement calculé sur une partie du suivi : Cf. remarque 3 § 5 critères éligibilité), quelle que soit la raison, incluant l’absence d’actualisation pour un critère de survie. Chaque dossier sera revu par le Comité de Validation OPTIMON (Cf. § 10.4) qui confirmera et documentera l’erreur en insu de la stratégie de monitorage appliquée.

8.2. Critères de jugement secondaires

Les critères de jugement secondaires sont nombreux. Ils permettent de décrire les avantages et les inconvénients de la stratégie optimisée conditionnellement à sa non infériorité par rapport à la stratégie classique pour le critère principal. Certains indicateurs devraient permettre d’apprécier l’impact des procédures de monitorage sur les étapes ultérieures de déroulement du protocole de recherche clinique (indicateurs de vitesse d’exécution du projet, indicateurs concernant le nombre d’anomalies totales). Leur évaluation est très importante dans le contexte d’une étude où le résultat du critère de jugement principal est en partie conditionné par la définition de l’intervention nouvelle étudiée (monitorage optimisé).

• décomposition du critère de jugement principal selon le type d’erreur grave :

− proportion d’erreurs portant sur le consentement ;

− proportion d’erreurs portant sur les événements indésirables graves ou inattendus ;

− proportion d’erreurs portant sur les critères d’éligibilité ;

− proportion d’erreurs portant sur le critère de jugement principal de l’étude de recherche clinique.

• indicateurs de vitesse d’exécution de l’étude :

− durée de la période d’inclusion ;

− délai entre le dernier recueil de données pour le dernier patient et la disponibilité d’une base de données validée et gelée ;

− délai entre le dernier recueil de données et la disponibilité des premiers résultats.

• indicateurs concernant le nombre d’anomalies rapporté au nombre de patients :

− nombre de demandes de correction ou de confirmation ;

− nombre total de données manquantes rapporté au nombre de données attendues ;

− nombre d’erreurs résiduelles après gel de la base de données.

• indicateur spécifique concernant les aspects réglementaires :

− événements indésirables graves non déclarés spontanément ;

− délai de déclaration des événements indésirables graves déclarés spontanément.

• indicateurs de coûts directs et indirects. Il convient de prendre en compte les coûts directement liés à la mise en œuvre de chaque stratégie en précisant :

− investissements nécessaires en matériel et en formation et coûts de maintenance, ce qui permet ainsi de disposer du coût d’acquisition. Les investissements sont classés en redéployables ou non, c’est-à-dire limitant ou non les possibilités de faire autre chose dans le futur et donc le coût de l’abandon ;

− coûts liés à la réalisation de l’étude (si possible individualisation par patient) ;

− coût de la détection des erreurs ;

− coût des conséquences d’erreurs détectées et d’erreurs non détectées ;



− coût de la surveillance des stratégies de monitorage.

Les indicateurs de coût seront définis plus précisément dans un délai bref et le protocole sera modifié en conséquence.

9. Aspects statistiques

9.1. Taille d’étude

Le calcul du nombre de patients nécessaire pour cette étude présente deux difficultés :

• La première difficulté est l’hypothèse de non infériorité pour la comparaison de l’effet des stratégies comparées au sein de l’étude. Dans ce cadre, la taille d’étude dépend d’une marge de non infériorité pour le critère de jugement principal, la fréquence des erreurs graves en l’occurrence, qui doit être définie à l’avance. Le calcul anticipe la présentation des résultats sous forme d’un intervalle de confiance de la différence entre les stratégies comparées plutôt que d’un test statistique. L’interprétation des risques d’erreur (α et β) sont, par conséquent, inversés 34,35.

• La deuxième concerne le calcul pour un essai dont l’unité de randomisation est un cluster . Par rapport au calcul dans le cas d’un essai dont l’unité de randomisation est le patient, une puissance similaire nécessite une taille d’étude plus importante compte tenu de la ressemblance à l’intérieur des clusters. Le calcul doit, en principe, tenir compte de la corrélation intra-cluster et de la taille des clusters 33.

A notre connaissance, il n’existe pas de consensus sur une marge d’erreurs graves pour une étude comme la nôtre. Par ailleurs, il existe peu de littérature sur le cas précis du calcul d’une taille d’étude de non infériorité en clusters 36.

9.1.1. Revue des connaissances sur la proportion d’ erreurs graves dans les études de recherche clinique

Au sein de trois études ayant pour objectif spécifique d’identifier les raisons de ces erreurs dans un contexte institutionnel, la proportion de patients dont l’observation ne comporte pas d’erreur grave définie d’une manière similaire à celle que nous proposons dans notre projet est de 80% pour une étude au sein de l’EORTC 22, de 90% au sein d’un groupe américain d’étude du cancer : Cancer and Leukemia Group 9, et de 95% dans une étude de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 24. Ces études datent des années 1980 à 1990 et l’on peut penser que la proportion attendue de patients dont l’observation ne comporte aucune erreur grave avec un monitorage classique peut être actuellement de 95% environ. Cette valeur comporte néanmoins beaucoup d’incertitude et notre projet apportera les informations les plus actuelles sur ce sujet.

9.1.2. Calcul dans une situation de non infériorité : principes, hypothèses et résultats

Le calcul de taille d’étude dans un essai comparatif de supériorité repose sur le test statistique utilisé pour le critère de jugement principal. Dans un essai comparatif de non infériorité, un test statistique conventionnel ne peut être utilisé car l’absence de différence ne permet pas de conclure à la non infériorité et la détection d’une différence peut n’avoir aucune pertinence clinique et correspondre, en pratique, à la non infériorité. L’analyse des résultats principaux utilise préférentiellement un intervalle de confiance de la différence entre les stratégies comparées, permettant de présenter une étendue avec laquelle la valeur ponctuelle observée pour la différence est compatible. Si chaque point à l’intérieur de cette étendue correspond à une différence sans importance, alors la stratégie à l’essai peut être considérée comme non inférieure à la stratégie de référence.

Ce raisonnement est le fondement du choix de la marge de non infériorité. Dans le cas présent, les investigateurs se sont accordés pour considérer qu’une stratégie dont les résultats en termes d'observations sans erreur grave seraient trop faibles par rapport à une stratégie classique ne serait pas intéressante. Une marge de 5% semble être l’étendue la plus grande restant acceptable.

En présence du résultat de la proportion de patients dont l’observation ne comporte aucune erreur grave au sein de chacune des stratégies de monitorage, l’intervalle de confiance de la différence de ces proportions (stratégie classique – stratégie optimisée) est donc calculé et sa borne inférieure est comparée à la valeur –5%. Si l’intervalle de confiance de la différence contient des valeurs inférieures à -5%, on conclura à l’infériorité de la stratégie optimisée.



Cette procédure, assez intuitive dans le cas des essais de non infériorité, correspond en réalité à une procédure de test statistique qui, néanmoins, inverse les hypothèses nulles et alternatives . En effet, l’hypothèse nulle est qu’il existe une différence d’au moins 5% et l’essai est conçu pour rejeter cette hypothèse au profit d’une hypothèse alternative qu’une différence moins grande existe. On calculera un intervalle de confiance unilatéral à 95%. Choisir une puissance de 80% signifie que le nombre de patients inclus au total permettra d’avoir une probabilité de 80% de montrer que la stratégie de monitorage optimisée n’est pas inférieure à la stratégie de monitorage classique si c’est bien le cas en réalité.

Le calcul avec nQuery Advisor (version 5) montre qu’avec 260 patients par stratégie comparée, soit 520 au total pour un ratio 1:1, on dispose d’une puissance de 81% 35,37.

9.1.3. Calcul prenant en compte les clusters

Dans une étude comparative avec des clusters comme unité de randomisation, un facteur d’inflation de la taille d’étude doit être utilisé pour prendre en compte la ressemblance entre clusters afin de maintenir une puissance suffisante.

Le facteur d’inflation (FI) tient compte de la taille des clusters (n) et de la ressemblance des observations de patients à l’intérieur de chaque cluster pour le critère de jugement principal (coefficient de corrélation intra-cluster, ρ) : ρ)1(1 −+= nFI .

Le coefficient de corrélation intra-cluster varie de 0 (ressemblance nulle) à 1 (ressemblance parfaite).

Dans le cas d’OPTIMON, on choisit une situation vraisemblable d’après l’expérience des investigateurs, où le nombre de patients inclus par site investigateur serait de 5 et le coefficient de corrélation intra-clusters de 0,6 : le nombre total de patients à inclure obtenu est alors de 1 768. On inclura 1 800 patients, ce qui représentera en moyenne 360 sites investigateurs.

Le recrutement sera réalisé dans les Centres de Méthodologie et de Gestion français volontaires pour participer et sera éventuellement élargi à des centres étrangers du réseau ECRIN.

9.2. Analyse intermédiaire

Sous réserve de décision modificative du Comité Indépendant de Surveillance lors de sa première réunion, une analyse intermédiaire sera effectuée lorsque la moitié des données à collecter, soit les données de 900 patients, seront disponibles dans la base OPTIMON. L'analyse intermédiaire portera sur le critère de jugement principal de l'essai OPTIMON.

9.3. Stratégie d’analyse

Chaque critère, sauf ceux liés aux coûts, est présenté à l’échelon des patients et à l’échelon des Centres de Méthodologie et de Gestion.

L’analyse est systématiquement stratifiée selon le niveau de risque : A, B ou C. L’hétérogénéité de l’effet de la stratégie optimisée par rapport à la stratégie classique est systématiquement testée. En l’absence d’hétérogénéité, un résultat global est présenté.

L’effet calendaire est également systématiquement testé pour vérifier a posteriori un effet d'apprentissage ou de contamination entre les deux stratégies qui seraient survenus au cours du temps.

9.4. Méthodes statistiques

9.4.1. Analyse de la proportion de patients dont l’ observation ne comporte pas d’erreur grave

La proportion de patients dont l’observation ne comporte pas d’erreur grave est présentée pour chacune des stratégies de monitorage. Elle est calculée en faisant le rapport entre le nombre total de patients dont l’observation comporte au moins une erreur grave validée par le Comité de Validation OPTIMON et le nombre total de patients inclus dans l'essai OPTIMON. L’intervalle de confiance de la différence de ces proportions (stratégie optimisée – stratégie classique) est calculé. Si l’intervalle de confiance de la différence contient des valeurs inférieures à –5 %, on conclut à l’infériorité de la stratégie optimisée par rapport à la stratégie classique. Dans le cas contraire, on conclura à sa non infériorité.

L'analyse repose donc sur la méthode de l'intervalle de confiance. Celui-ci est calculé à l'aide de la méthode de Woolf pondérée . En cas de déséquilibre lié à la randomisation par cluster, l'intervalle de confiance est estimé à l'aide d'un modèle marginal (Generalised Estimating Equations, GEE). Les



estimations sont comparées à celles obtenues par un modèle logistique à effets aléatoires afin de vérifier la stabilité des résultats aux hypothèses du modèle.

Les co-variables suivantes sont prises en compte dans la modélisation : niveau de risque, type d’étude, domaine de recherche, niveau de complexité du recueil de données, nombre de données recueillies, taille du site investigateur, Centre de Méthodologie et de Gestion, promoteur, présence d'au moins une analyse intermédiaire dans l'étude. La modélisation prend en compte les clusters comme un facteur aléatoire.

Enfin, une analyse détaillée des comptes rendus de monitorage du dans la stratégie de monitorage classique est effectuée afin de distinguer de manière qualitative les excès et les actions menant à un véritable gain de qualité. Cette analyse est menée à partir d’une grille de lecture standardisée qui sera mise au point a priori avec le Comité de Validation OPTIMON.

9.4.2. Coût

On compare les différences de coûts en termes de coût moyen et, s’il existe des différences pour un critère, on calcule la dépense pour une erreur en moins ou pour une unité de délai en moins.

10. Surveillance de l’essai

10.1. Conseil Scientifique

Il est composé du correspondant OPTIMON dans chaque Centre de Méthodologie et de Gestion, du chef de projet de l’équipe OPTIMON, des représentants des promoteurs des études de recherche clinique incluses, des représentants des organismes de tutelle (Ministère de la Santé, AFSSAPS, …).

Le Conseil Scientifique de l'essai OPTIMON se réunit avant le démarrage de l’essai puis tous les 6 mois au moins. Il a pour mission de prendre toute décision importante concernant la bonne marche de l’essai et le respect du protocole. Il décide de toute modification pertinente du protocole nécessaire à la poursuite de l’essai.

10.2. Comité Indépendant de Surveillance

Il est composé de personnel indépendant des Centres de Méthodologie et de Gestion participant à l’étude et du Centre de Coordination de l’étude : (membres désignés lors de la 1ere réunion du CS le 1er avril 2008).

Il est désigné par le Conseil Scientifique lors de la réunion de démarrage d'OPTIMON. Il se réunit une fois au démarrage d'OPTIMON, puis une fois par an, et lors de l'analyse intermédiaire de l'essai OPTIMON.

Le Comité Indépendant de surveillance a pour mission de veiller au respect des patients et de préserver l’intégrité scientifique et éthique de l’étude ; ce comité a un rôle consultatif pour le Conseil Scientifique.

Il peut aider à prendre en cours d’étude les décisions pour lesquelles un jugement indépendant est souhaitable, notamment sur l’arrêt prématuré de l’étude, les modifications majeures du protocole devenues nécessaires à cause du recrutement ou du suivi, ou la modification des critères de l’analyse statistique.

Il réalise l’analyse intermédiaire et réévalue à cette occasion la taille de l’étude. (cf § 9.2 et 9.3)

10.3. Comité de Validation OPTIMON

Il est composé de cliniciens des CMG participant à l’étude, de méthodologistes, de représentants des promoteurs et reste indépendant du Centre de Coordination de l’étude : (membres proposés lors de la 1ere réunion du CS le 1er avril 2008).

Il se réunit régulièrement en fonction du rythme d’inclusion des études et du rythme d’acquisition des données sur les critères de jugement.

Ce Comité a pour rôle de :

• valider le niveau de risque de l’étude (A, B ou C) proposé par le Centre de Méthodologie et de Gestion ;



• valider les composantes de chaque stratégie de monitorage classique ou optimisée proposées par le Centre de Méthodologie et de Gestion avant l'inclusion de l'étude de recherche clinique dans Optimon ;

• valider les composantes du critère de jugement principal d'OPTIMON proposées par le Centre de Méthodologie et de Gestion ;

• valider le critère de jugement principal d'OPTIMON. (Chaque dossier sera revu par le Comité qui confirmera et documentera chaque valeur manquante pour le critère de jugement principal en insu de la stratégie de monitorage appliquée).

11. Organisation pratique de l'essai

11.1. Organisation générale

Un Centre de Coordination, basé à Bordeaux, organisera l’ensemble du déroulement de l’étude. Un chef de projet, statisticien, sera chargé de la planification de l’étude et des diagnostics logistiques. Un attaché de recherche clinique sera chargé de la gestion technique et administrative du projet (organisation pratique, réunions, comptes-rendus, diffusions…) et du contact direct avec les Centres de Méthodologie et de Gestion pour la mise en place et le déroulement du projet. Un data manager préparera la base de données nécessaire pour l’étude. Cette base de données comprendra les informations recueillies pour permettre la comparaison entre stratégies et nécessitera de recevoir des fichiers de données des différents Centres de Méthodologie et de Gestion sous un format adéquat. Le data manager préparera les bordereaux de recueil des données à collecter lors des visites sur site a posteriori OPTIMON. Ces données seront saisies dans la base OPTIMON.

11.2. Site Web et Consignes

Un site dédié à l'essai OPTIMON est mis en place à l’adresse https://ssl2.isped.u-bordeaux2.fr/optimon/. Ce site présente en libre accès les documents de l’étude Optimon (protocole, grille d’évaluation du risque des études, note d’information) et différents outils mis à la disposition des Centres de Méthodologie et de Gestion pour la gestion de leurs études :

Proposition de méthode d’attribution du code lettres patient

Edition du calendrier de suivi d’un patient

Aide-mémoire des stratégies de monitorage Optimon appliquées à une étude

Etiquettes d’identification des patients inclus dans Optimon

Fiche de compte-rendu de visite de mise en place ou de visite intermédiaire

Exemples de fiches de recueil de données et des contrôles informatiques associés

Les correspondants OPTIMON des CMG et des sites investigateurs peuvent également se connecter via un accès réservé qui leur donne des droits spécifiques et permet de déclarer les études participant à Optimon et l’inclusion de chaque patient.

Un ensemble de consignes est également rédigé par le Centre de Coordination Optimon et communiqué via le site web de l’essai OPTIMON sous la forme d’un guide pratique OPTIMON :

Processus d’inclusion d’une étude dans OPTIMON

Procédure de réception/gestion des fiches de recueil de données

Procédure du 4e feuillet du consentement éclairé du patient

…

11.3. Confidentialité des données

Toutes les données des patients seront transmises par fichier à l'équipe OPTIMON de façon anonyme : l'identifiant du patient sera constitué de l'identifiant du Centre de Méthodologie et de Gestion (acronyme), de l'identifiant de l'étude de recherche clinique (acronyme), et de l'identifiant du patient utilisé dans l'étude (code numérique site investigateur, code patient numérique et code patient lettres concaténés).



Toutes les informations recueillies sur les patients resteront strictement confidentielles. Seules les personnes mandatées par le promoteur et impliquées dans le déroulement de l’essai ainsi qu’un représentant des Autorités de Santé pourront, après accord du médecin investigateur du site investigateur, consulter le dossier médical du patient, et ceci dans le seul but de vérifier l’exactitude des données collectées. Ces personnes sont elles-mêmes tenues au secret professionnel.

Les données seront saisies au Centre de Coordination de l’étude. Le fichier fera l’objet d’une déclaration à la CNIL (méthodologie de référence 001) et au CCTIRS.

12. Aspects éthiques et réglementaires

L’accord du promoteur, de l’investigateur coordonnateur de chaque étude de recherche clinique et de l’investigateur principal du site investigateur concerné devra être obtenu.

Le Comité de Protection des Personnes Sud Ouest Outre Mer a été interrogé sur la pertinence de lui soumettre l'essai OPTIMON pour approbation, et sa réponse est négative (Cf. annexe 6). La note d'information des études de recherche clinique incluses dans l'essai OPTIMON ne sera pas modifiée, mais une information spécifique concernant Optimon sera donnée au patient, sur le transfert de ses données vers la base Optimon (cf. annexe 9 : note d'information).

13. Retombées attendues

L'essai OPTIMON pourrait avoir les retombées suivantes :

• Description et construction d’un référentiel de monitorage optimisé pour la recherche clinique institutionnelle à l’échelon français et européen ;

• Amélioration de la qualité des données des études de recherche clinique institutionnelle, en particulier des protocoles réalisés dans le cadre du PHRC ;

• Réduction des délais d’obtention de données exactes permettant d’améliorer la préparation des réunions de comités indépendants de surveillance des essais cliniques ou d’autres études de recherche clinique nécessitant des revues de données intermédiaires ;

• Construction d’un site Internet à disposition des promoteurs, des investigateurs et des Centres de Méthodologie et de Gestion regroupant les éléments nécessaires au classement type d’étude et éléments du monitorage.



14. Références

1. Demotes-Mainard J, Ohmann C. European Clinical Research Infrastructures Network: promoting harmonisation and quality in European clinical research. Lancet 2005;365:107-108.

2. Demotes-Mainard J, Chêne G, Libersa C, Pignon J. Clinical research infrastructures and networks in France: report on the French ECRIN workshop. Thérapie 2005(in press).

3. Hill A. The clinical trial. Br Med J 1951;7:278-82.

4. Spriet A, Dupin-Spriet T. Bonne pratique des essais cliniques des médicaments. 3rd ed. Bâle: Karger, 2004.

5. Pocock S. Clinical trials: a practical approach. Chichester: Wiley, 1983.

6. Meinert C. Clinical trials: design, conduct, and analysis. New York: Oxford University Press, 1986.

7. Spilker B. Guide to clinical trials. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.

8. De Pauw M. Quality control in data monitoring of clinical trials. Acta Urol Belgica 1994;62:31-5.

9. Weiss R, Vogelzang N, Peterson B, Panasci L, Carpenter J, Gavigan M, et al. S. Successful system of scientific data audits for clinical trials. A report from the cancer and leukemia group B. JAMA 1993;270:459-64.

10. Chêne G, Bégaud B. Méthodologie de la recherche clinique. Apprentissage de l'exercice médical. Paris: Ellipses, 2004: 36-59.

11. Marinus A. Quality assurance in EORTC clinical trials. Eur J Cancer 2002;38:S159–S161.

12. Steward W, et al. Chemotherapy administration and data collection in an EORTC Collaborative Group-can we trust the results. Eur J Cancer 1993;29A:943-7.

13. Vantongelen K, Rotmensz N, Van der Schueren E. Quality control of validity of data collected in clinical trials. Eur J Cancer Clin Oncol 1989;8:1241-7.

14. Vantongelen K, Steward W, Blackledge G, Verweij J, Van Oostrom A. EORTC joint ventures in quality control: treatment related variables and data acquisition in chemotherapy trials. Eur J Cancer 1991;27:201-7.

15. Neaton J, Duchene A, Svendsen K, Wentworth D. An examination of the efficiency of some quality assurance methods commonly employed in clinical trials. Stat Med 1990;9:115-24.

16. Glicksman A, Reinstein L, Brotman R, McShan D. Quality assurance programs in clinical trial. Cancer Treat Rep 1980;64:425-33.

17. Pollock B. Quality assurance for interventions in clinical trials. Cancer 1994;74:2647-52.

18. Ottevanger P, Therasse P, Van de Velde C, et al. Quality assurance in clinical trials. Crit Rev Oncol/Hematol 2003;47:213-35.

19. Schaake-Koning C, Kirkpatrick A, Kroger R, Van Zandwijk N, H B. The need for immediate monitoring of treatment parameters and uniform assessment of patient data in clinical trials. A quality control study of the EORTC radiotherapy and lung cancer cooperative groups. Eur J Cancer 1991;27:615-9.

20. Gibson D, Harvey A, Everett V, Parmar M. Is double data entry necessary? The CHART trials. CHART steering committee. Continuous, hyperfractionated, accelerated radiotherapy. Control Clin Trials 1994;15:482-8.

21. Day B, Fayers B, Harvey B. Double data entry: what value, what price? Control Clin Trials 1998;19:15-24.

22. Sylvester R, Pinedo H, De Pauw M, Staquet M, Buyse M, Renard Jea. Quality of institutional participation in multicenter clinical trials. N Engl J Med 1981;8:852-5.

23. Knatterud G, Rockhold F, George S, Barton F, Davis C, Fairweather W, et al. Guidelines for quality assurance in multicenter trials: a position paper. Control Clin Trials 1998;19:477-93.



24. Begg C, Carbone P, Elson P, Zelen M. Participation of community hospitals in clinical trials: analysis of five years of experience in the eastern cooperative oncology group. N Engl J Med 1982;306:1076-80.

25. Chan A, Hrobjartsson A, Haahr M, Gotzsche P, Altman D. Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles. JAMA 2004;291:2457-65.

26. Christiansen D, Hoslcing J, Dannenberg A, Williams O. Computer-assisted data collection in multicenter epidemiologic research the atherosclerosis risk in communities study. Control Clin Trials 1990;11:101-115.

27. Krischer J, Hurley C, Pillalamati M, Pant S, Bleichfeld C, Opel M. An automated patient registration and treatment randomization systems for multicenter clinical trials. Control Clin Trials 1991;12:367-77.

28. Santoro E, Nicolis E, Franzosi M, Tognoni G. Internet for Clinical Trials: Past, Present, and Future. Control Clin Trials 1999;19:194-201.

29. Journot V, Pignon J-P, Gaultier C, Bouxin-Métro A, Ravaud P, Chêne G. Validity and Reproducibility of a Risk Scale in Academic Clinical Research Studies. 28th Annual Conference of the ISCB 2007, Alexandroupolis.

30. Journot V, Pignon J-P, Gaultier C, Bouxin-Métro A, Ravaud P, Chêne G. Validité et Reproductibilité d'une échelle de risque dans les études de recherche clinique institutionnelles. 1ère Conférence Francophone d'Epidémiologie Clinique 2007, Bordeaux.

31. Chêne G, Aboulker J, Chermak A, et al. Indicateurs de qualité des sites cliniques de l'ANRS. 6ème Séminaire de recherche clinique 2004, Paris.

32. Litchfield J, Freeman J, Schou H, Elsley M, Fuller R, Chubb B. Is the future for clinical trials internet-based? A cluster randomized clinical trial. Clin Trials 2005;2:72-9.

33. Campbell M, Elbourne D, Altman D. CONSORT statement: extension to cluster randomised trials. Br Med J 2004;328:702-708.

34. Jones B, Jarvis P, Lewis J, Ebbutt A. Trials to assess equivalence: the importance of rigorous methods. Br Med J 1996;313:36-39.

35. Machin D, Campbell M. Statistical tables for the design of clinical trials. Oxford: Backwell Scientific Publications, 1987.

36. Piaggio G, Carroli G, Villar J, et al. Methodological considerations on the design and analysis of an equivalence stratified cluster randomization trial. Stat Med 2001;20:401-16.

37. Newcombe R. Interval estimation for the difference between independent proportions: comparison of eleven methods. Stat Med 1988;17:873-890.



15. Annexes

• Annexe 1. Grille de classification du niveau de risque des études de recherche clinique selon l'échelle OPTIMON.

• Annexe 2. Plan de monitorage général OPTIMON.

• Annexe 3. Accord de participation à OPTIMON – Promoteur d'une étude de recherche clinique incluse.

• Annexe 4. Accord de participation à OPTIMON – Investigateur Coordonnateur d'une étude de recherche clinique incluse.

• Annexe 5. Accord de participation à OPTIMON – Investigateur principal d'un site investigateur inclus.

• Annexe 6. Décision du Comité de Protection des Personnes Sud ouest Outre Mer.

• Annexe 7. Note d’information Optimon

• Annexe 8. Liste des Centres de Méthodologie et de Gestion volontaires pour participer à l'essai OPTIMON.

• Annexe 9. Procédure d'anonymisation complète de l'identité du patient



Annexe 1. Grille OPTIMON évaluant le risque patient dans les études de recherche clinique.



MODE D'EMPLOI

• ETAPE I : Déterminer le ou les thèmes de l'étude, et définir ses caractéristiques. Expliciter. • ETAPE II : Reprérer les conditions d'augmentation du risque. Expliciter. • ETAPE III : Déterminer le niveau de risque en cheminer dans la grille selon les informations définies aux étapes I et II : – sous étape 1 : Entrer dans la grille par le thème d'étude, défini à l'étape I. – sous étape 2 : Classer l'étude à un niveau de risque intermédiaire selon ses caractéristiques, définies à l'étape I. – sous étape 3 : Pour les colonnes � à �, augmenter le risque d'un niveau si l'étude porte sur une intervention à risque, une méthode d'investigation à risque, ou une population cible définie par un état aggravant le risque lié aux interventions ou aux investigations. Augmenter éventuellement le risque de deux niveaux si la présence de plusieurs conditions accroît fortement le risque. Pour la colonne �, augmenter le niveau de risque d'un niveau si l'état définissant la population cible aggrave le risque lié aux interventions ou aux investigations. remarque : Si l'étude peut être classée dans deux thèmes différents (exemple : comparaison d'une technique chirurgicale et d'un médicament), réaliser deux classements et retenir le risque final le plus élevé.

QUELQUES EXEMPLES

objectif / méthode / commentaires cheminement dans la grille protocole multicentrique de traitement des leucémies aiguës myéloblastiques de l'enfant et de l'adolescent (0 à 18 ans) par interleukine 2 (pas d'AMM chez l'enfant) ; risque de morbidité sévère liée à l'interleukine 2

essai de médicament → colonne � étude confirmatoire sur produits sans autorisation → risque intermédiaire C intervention et population à risque → risque final D

comparaison de l’efficacité (nb selles / jour à 8 mois post opératoires) de la réalisation d’un néo-rectum obtenu par 2 techniques chirurgicales classiques sur la fonction sphinctérienne : coloplasty - pouch vs réservoir en J

étude de chirurgie → colonne � techniques sur organe interne → risque intermédiaire B aucune condition à risque supplémentaire → risque final B

évaluation des orthèses de repos dans la rhizarthrose : étude prospective randomisée contrôlée

dispositif médical → colonne � dispositif médical avec marquage CE de classe I → risque intermédiaire A aucune condition à risque supplémentaire → risque final A

étude de physiopathologie : recherche d’anomalies de la voie sensorielle afférente primaire chez les schizophrènes par enregistrements de stimulations de nerfs de la cheville (examen douloureux)

étude de physiopathologie → colonne � acte invasif → risque intermédiaire B aucune condition à risque supplémentaire → risque final B

étude de physiopathologie : établir les valeurs de référence de la différence de potentiel nasal et du courant court circuit sur biopsie rectale chez l'enfant sain (3 mois à 3 ans) et atteint de mucoviscidose (risque d'inhalation et de déshydratation)

étude de physiopathologie → colonne � acte invasif → risque intermédiaire B population à risque à risque supplémentaire → risque final C

cohorte psychiatrique périnatale : étude des troubles anxieux de la grossesse et du post-partum, conséquences sur la mère, le nouveau né et le développement du jeune enfant

questionnaire → colonne � questionnaire sans difficultés particulières → risque intermédiaire A aucune condition à risque supplémentaire → risque final A



GLOSSAIRE • autorisation : autorisation de mise sur le marché pour un médicament, autorisation d'utilisation pour un radio-isotope, dans une indication précise ;

l'autorisation n'est valable que si l'utilisation se fait dans cette indication. • chirurgie

− généralisation d’une nouvelle technique : technique en cours de diffusion dans un grand nombre de sites. − mise au point d’une nouvelle technique : technique en cours de mise au point dans un petit nombre de sites.

• dispositif médical (Article L5211-1 du Code de la Santé Publique – Ordonnance n° 2001-198 du 1 mars 2001 art. 1 Journal officiel du 3 mars 2001) − dispositif médical : On entend par dispositif médical tout instrument, appareil, équipement, matière, produit, à l’exception des produits d’origine humaine,

ou autre article utilisé seul ou en association, y compris les accessoires et logiciels intervenant dans son fonctionnement, destiné par le fabricant à être utilisé chez l’homme à des fins médicales et dont l’action principale voulue n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens. Les dispositifs médicaux qui sont conçus pour être implantés en totalité ou en partie dans le corps humain ou placés dans un orifice naturel, et qui dépendent pour leur bon fonctionnement d’une source d’énergie électrique ou de toute source d’énergie autre que celle générée directement par le corps humain ou la pesanteur, sont dénommés dispositifs médicaux implantables actifs. Ces dispositifs médicaux sont destinés à être utilisés à des fins : . de diagnostic, de prévention, de contrôle de traitement ou d’atténuation d’une maladie ; . de diagnostic, de prévention, de traitement, d’atténuation ou de compensation d’une blessure ou d’un handicap ; . d’étude, remplacement ou modification de l’anatomie ou d’un processus physiologique . . de maîtrise de la conception

− marquage CE : symbole visuel CE attestant de la conformité du dispositif médical à une liste d’items appelés "exigences essentielles", obligatoire depuis le 14 juin 1998, valable en France et dans tout autre état membre de l’Union européenne ou partie à l’accord sur l’Espace économique européen, d'une validité de 5 ans.

− classe de marquage CE : Il existe 4 classes (I, IIa, IIb, III) qui correspondent à un niveau de risque croissant. Les modalités de classification sont définies par 18 règles réparties dans 4 groupes (Annexe IX du Livre Vbis du Code de la Santé Publique – édition 2003) :

. règles applicables aux dispositifs non invasifs ; . règles applicables aux dispositifs invasifs ; . autres règles applicables aux dispositifs actifs ; . règles spéciales.

critères utilisés pour la classification des dispositifs médicaux : . durée d’utilisation (temporaire, court terme, long terme) ; . degré invasif du dispositif et le type d’invasion ; . possibilité de réutilisation ou de non réutilisation du dispositif ; . destination à visée thérapeutique ou diagnostique du dispositif ; . dépendance d’une source d’énergie ; . partie du corps en contact avec le dispositif médical. − orifice du corps : tout ouverture naturelle du corps, ainsi que la surface externe du globe oculaire, ou toute ouverture artificielle permanente, par exemple

une stomie. − dispositif médical invasif : dispositif qui pénètre partiellement ou entièrement à l'intérieur du corps, soit par un orifice, soit à travers la surface du corps.



− dispositif médical actif : tout dispositif médical dépendant pour son fonctionnement d'une source d'énergie électrique ou de toute source d'énergie autre que celle générée directement par le corps humain ou par la pesanteur et agissant par conversion de cette énergie. Les dispositifs médicaux destinés à transmettre de l'énergie, des substances ou d'autres éléments, sans modification significative, entre un dispositif médical actif et le patient ne sont pas considérés comme des dispositifs médicaux actifs.

• étude confirmatoire : étude dont l'objectif est l'efficacité ; se déroule après des études exploratoires ; essai de phase II ou III dans le développement d'un médicament.

• étude exploratoire : étude dont les objectifs sont la sécurité, la tolérance, la faisabilité, l'exploration de doses, l'activité ; se déroule après les premières études sur l'homme ; essai de phase I ou II dans le développement d'un médicament.

• intervention : procédure, produit ou objet à l'étude. − autres interventions : par exemple, examen clinique, prise en charge du patient, régime alimentaire, activité physique…

• investigation : tout moyen d'évaluation de l'état du patient, de la pathologie à l'étude ou des effets de l'intervention à l'étude. • morbidité sévère : aggravation de l'état basal dans la pathologie.


© CHU de Bordeaux OPTIMON, Comparaison stratégies de monitorage, version finalisée pour soumission PHRC national, 29 avril 2005 sur 51

Annexe 2. Plan de monitorage général OPTIMON.

Tableau 1. Plan de monitorage général OPTIMON, selo n la stratégie de monitorage. STRATEGIE DE MONITORAGE ACTIONS CLASSIQUE OPTIMISEE

contact initial prise de contact entre le CMG et le site investigateur

-systématique (rencontre, téléphone, courriel…) et tracé

vérification de l’adéquation du site investigateur vérification des moyens techniques et des compétences du site investigateur

-systématique -si site investigateur connu et expérimenté : questionnaire standard administré par courrier / courriel / téléphone -si site investigateur inconnu ou non expérimenté : sur site sur questionnaire standard (peut être couplé avec la mise en place)

MIS

E EN

PLA

CE

mise en place rappel des aspects scientifiques du protocole et de la réglementation et discussion des aspects pratiques

-systématique -avant l'inclusion du premier patient -si site investigateur connu et expérimenté : par téléphone -si site investigateur inconnu ou non expérimenté : sur site

vérification de la conformité des données du cahier d’observation et de la base par rapport au dossier source et vérification du respect des procédures

-sur site -dès le 1er patient inclus puis fréquence à définir au début de l'étude par le CVO, et en cas de problème majeur -100% des patients -100% de toutes les données + respect des procédures -100% des sites investigateurs

-niveau A : pas de visite sur site -niveau B : 10% des patients (plan de sondage établi en début d’étude) sur 100% des points clef visite supplémentaire si problème majeur - niveau C : au moins une visite par site (% patients ⇔ 1 jour de monitorage) sur 100% des points clef visite supplémentaire si problème majeur

vérification de la compréhension des circuits internes et externes au site investigateur

-systématique -lors de la 1ère visite de monitorage (dès 1ère inclusion) -sur site

-systématique -après l’inclusion du premier patient et réception des fiches de recueil de données au CMG -par téléphone

consentement vérification de l’existence du patient et de la conformité du remplissage

-sur site à la visite suivante -systématique à chaque nouveau patient

-copie masquée du consentement à l’inclusion -sur site à la visite suivante ou à la clôture du site

recherche des EIG non déclarés détection des EIG non déclarés spontanément

-systématique sur site -systématique sur site ou à distance

corrections -à chaque visite, sur toutes les données -demandes de correction gérées à distance

-niveaux B et C : à chaque visite sur les points clef -demandes de correction gérées à distance

vérification des fiches de recueil de données vérification de la réception des toutes les fiches attendues et de la qualité globale du remplissage

-systématique avant envoi à la saisie pour les fiches non vérifiées sur site

MO

NIT

OR

AGE

monitorage à distance ou centralisé -contrôles informatisés sur les données saisies vérifiant l’intégrité et la cohérence des données -demandes de correction (DDC) -contacts avec les personnes clef du site investigateur pour assurer le respect des procédures

-systématique -100% des patients -100% de toutes les données + respect des procédures -100% des sites investigateurs

CLÔ

TUR

E clôture administrative du site -récupération du consentement (si souhait du promoteur) -validation/clôture du cahier d’observation -décompte/destruction des traitements -clôture du site investigateur

-systématique -sur site -100% des patients -100% des sites investigateurs

-systématique -niveaux A et B : par courrier / niveau C : sur site -100% des patients -100 % des sites investigateurs



Tableau 2. Définition des points clef.

DONNEES CLEF

existence du patient : vérification sur site existence du document source attestant l'existence du patient consentement vérification sur site

présence d'un consentement au nom du patient conformité de la version du formulaire de consentement présence et lisibilité du nom du patient présence de la signature du patient présence et lisibilité de la date de signature du patient conformité de la date de signature par le patient unicité de l'écriture entre date de signature et signature du patient présence et lisibilité du nom du médecin conformité de l'habilitation du médecin présence de la signature du médecin présence et lisibilité de la date de signature du médecin conformité de la date de signature par le médecin unicité de l'écriture entre date de signature et signature du médecin

consentement vérification de la copie masquée à distance si pas de vérification sur site du consentement

présence d'un consentement attribué au patient conformité de la version du formulaire de consentement présence du nom du patient présence de la signature du patient présence et lisibilité de la date de signature du patient conformité de la date de signature par le patient présence et lisibilité du nom du médecin conformité de l'habilitation du médecin présence de la signature du médecin présence et lisibilité de la date de signature du médecin conformité de la date de signature par le médecin unicité de l'écriture entre date de signature et signature du médecin

critères d'éligibilité majeurs présence et exactitude des données ou présence des prélèvements nécessaires à leur calcul examens et visites majeurs vérification de la conformité des dates de visite au calendrier théorique critère de jugement principal présence et exactitude des données ou présence des prélèvements nécessaires à son calcul critères de jugement secondaires majeurs présence et exactitude des données ou présence des prélèvements nécessaires à leur calcul

PO

INT

S C

LEF

RESPECT DES PROCEDURES



respect des procédures vérification sur site et/ou à distance

liste de randomisation et procédure d’allocation des traitements insu (suivi patient et mesure des critères de jugement) processus de validation des critères de jugement circuit du traitement (schéma d’administration, à la pharmacie et/ou dans le service clinique) déclaration des EIG (recherche d'événements non déclarés) circuit des prélèvements (prélèvement, transport, conservation, dosage) mise à jour du dossier investigateur critères d’éligibilité (éventuellement, vérification des pré-inclus non inclus et des patients non sollicités)

Tableau 3. Glossaire.

TERME DEFINITION

Centre de Méthodologie et de Gestion (CMG)

Un Centre de Méthodologie et de Gestion est une équipe à laquelle peut faire appel le promoteur d’une étude de recherche clinique pour assurer un soutien méthodologique et logistique à cette étude. Le centre prend en charge la méthodologie de mise en place pratique et la gestion de l’étude. Il peut s’agir d’URC des hôpitaux, d’unités INSERM ou d’autres structures. Il peut s'agir d'une structure assurant également la promotion de l'étude. Au sein d’OPTIMON, elles sont toutes appelées "Centre de Méthodologie et de Gestion".

Comité de Validation de l’Etude (CVE)

Le Comité de Validation de l’Etude a pour rôle la validation des événements majeurs de l’étude : critère de jugement principal, toxicité grave…

Comité de Validation OPTIMON (CVO)

Un Comité de Validation composé de professionnels expérimentés en recherche clinique est constitué avant le démarrage d'OPTIMON. Il a pour rôle la définition d’un plan de monitorage spécifique à chaque étude à partir du cadre défini dans le protocole OPTIMON. Il fixe les modalités pratiques des monitorages classique et optimisé, les critères d’éligibilité majeurs, les critères secondaires majeurs et les examens majeurs, en fonction des caractéristiques de l’étude.

Copie masquée du consentement (cas d'une inclusion / randomisation centralisée)

Le formulaire de consentement comporte un feuillet autocopiant supplémentaire. Ce feuillet comporte deux zones fortement quadrillées, donc presque complètement masquées, aux emplacements où le patient renseigne son nom et sa signature, de sorte que l'on peut vérifier que le formulaire a été rempli, mais pas déchiffrer le nom. Ce feuillet est faxé au CMG lors de la demande d'inclusion d'un patient. L'inclusion d'un patient sans copie masquée du consentement renseignée et reçue par le CMG est interdite. La vérification sur site postérieure permet de contrôler l'identité du signataire du formulaire. S'il n'y a pas de visite sur site, seuls certains points seront vérifiés (Cf. Tableau 2).

Critères d’éligibilité majeurs Parmi les critères d’éligibilité de l’étude, le Comité de Validation choisit ceux qu’il semble pertinent de considérer comme faisant partie des points clef. Il s’agit de critères permettant de vérifier que le patient a bien l’indication souhaitée dans l’étude, qu’il n’est pas mis en danger du fait de sa participation à l’étude, et qu’il satisfait aux contraintes réglementaires de l’étude (âge en particulier).

Critères de jugement secondaires majeurs

Parmi les critères de jugement secondaires de l’étude, le Comité de Validation choisit ceux qu’il semble pertinent de considérer comme faisant partie des points clef. Il s’agit de critères importants du point de vue des résultats scientifiques et de la sécurité des patients (toxicité en particulier).



TERME DEFINITION

Données clef Parmi les points clef, les données clef sont les composantes du critère de jugement d'OPTIMON.

Evénement Indésirable Grave (EIG) L’investigateur notifie immédiatement au promoteur tous les événements indésirables graves, à l’exception de ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la brochure investigateur comme ne nécessitant pas une notification immédiate. Les événements indésirables et/ou les résultats d’analyse anormaux définis dans le protocole comme déterminants pour les évaluations de la sécurité sont notifiés au promoteur, conformément aux exigences de notification et dans les délais spécifiés dans le protocole.

Examens majeurs Parmi les examens cliniques, biologiques,... définis dans le calendrier de suivi d'un patient, le Comité de Validation d'OPTIMON choisit ceux qu’il semble pertinent de considérer comme faisant partie des points clef. Il s'agit d'examens présentant une plus grande importance pour la sécurité du patient et/ou les résultats de l'étude.

Points clef Ce sont les aspects de l'étude particulièrement importants pour le respect de la réglementation, la sécurité du patient, la qualité des résultats de l'étude. Certains sont définis a priori, d'autres doivent être précisés en début d'étude par le Comité de Validation d'OPTIMON en fonction des spécificités de l'étude. Les points clef se décomposent en données clef et respect des procédures.

Problème majeur Il s’agit d’un problème : - qui met en jeu la sécurité du patient : erreur de dispensation (dose, nature du médicament), intervention/investigation à risque hors protocole, critère d'éligibilité portant sur la légitimité de l'inclusion du patient non rempli,... - qui met en jeu la qualité des résultats de l'étude : allocation du traitement de randomisation, levée d'insu, biais de sélection, d'information, d'indication, suspicion de fraude,... - qui met en jeu les droits du patient : consentement, anonymisation,… - éventuellement, qui met en jeu les aspects réglementaires : non déclaration d’un investigateur, dossier investigateur,…

Conduite à tenir en cas de problème : - tenir compte de l'origine du problème : mauvaise intention du site, mauvaise organisation du site, erreur passagère, erreur systématique,… - problème mineur : action correctrice à distance pour le site concerné - problème majeur : nouvelle visite et action correctrice sur site pour le site concerné ; vérifier la présence du même problème et éventuellement action correctrice à distance pour les autres sites - dans certains cas, la détection d'un problème peut conduire à un amendement au protocole.

Processus de validation des critères de jugement

Dans certaines études, la mesure du critère de jugement principal peut être influencée par la connaissance du groupe de traitement. Un processus de validation de la mesure en insu du groupe de traitement par un Comité de Validation peut donc être mis en place.

Site investigateur Un site investigateur comprend :



TERME DEFINITION

- le(s) service(s) clinique(s) où se déroule l’étude clinique, - le service des prélèvements (éventuellement inclus au sein du service clinique), - les laboratoires biologiques où sont analysés ou congelés les prélèvements, - la pharmacie où sont dispensés les traitements de l’étude.

Site investigateur connu et expérimenté

Un site investigateur est considéré comme connu et expérimenté s’il présente toutes les caractéristiques suivantes : - expérience dans la recherche clinique sur des études multicentriques (avec monitorage à distance), - expérience dans la pathologie à l’étude dans le protocole, - expérience avec le CMG désigné pour la gestion de l’étude ou un autre CMG, - expérience avec les procédures de l’étude (type d’intervention, produit à l’essai,…)



Annexe 3. Accord de participation à OPTIMON Promoteur d'une étude de recherche clinique.

Essai OPTIMON : OPTImisation du MONitorage des étud es de recherche clinique

Evaluation de l’efficacité et du coût de deux stratégies de monitorage pour la recherche clinique institutionnelle.

Financé par le PHRC national – acceptation du projet le 10/10/2005.

Cher Collègue,

Nous vous proposons d’inclure votre étude de recherche clinique "NOM DE L'ETUDE" dans une étude de comparaison de stratégies de monitorage dont nous vous présentons le schéma et les conditions de réalisation.

Nous sommes à votre entière disposition pour répondre à toutes vos questions, en particulier celles que vous pourriez vous poser sur les conséquences attendues pour le déroulement de votre propre étude.

Nous espérons que vous accepterez de nous aider à établir ainsi les standards de monitorage de la recherche clinique institutionnelle.

Pourquoi l’essai OPTIMON ?

Le choix d’une stratégie de monitorage d’une étude de recherche clinique est le plus souvent un compromis prenant en compte les moyens disponibles, le ratio bénéfice/risque potentiel pour toutes les personnes qui s’y prêtent et l’usage anticipé des résultats. Selon la réglementation, le promoteur est responsable du monitorage mais le délègue souvent à des Centres de Méthodologie et de Gestion. L’hétérogénéité actuelle des pratiques, l’importance des financements consacrés par étude et les discussions européennes sur la création de standards de qualité similaires pour les essais industriels et académiques conduisent à s’interroger sur l’efficacité des activités du monitorage dans le contexte institutionnel.

Quel est l’objectif principal de l’essai OPTIMON ?

Notre étude a pour objectif de comparer l’efficacité de deux stratégies de monitorage : l’une fondée sur des standards classiques d’assurance qualité, l’autre optimisée a priori sur des grands principes scientifiques et réglementaires.

Quelles méthodes seront utilisées pour atteindre ce t objectif ?

OPTIMON est une étude de non infériorité, comparant deux stratégies de monitorage, dont l’unité de randomisation sera le site investigateur au sein d’études de recherche clinique multicentriques. Il s’agit d’une étude dite randomisée en cluster. Les études seront stratifiées selon le niveau de risque de la grille OPTIMON.

Quelles sont les stratégies de monitorage comparées ?

Certains sites investigateurs seront donc monitorés de façon classique et les autres d’une façon optimisée en fonction du niveau de risque. Le type de monitorage sera attribué par tirage au sort. Les deux stratégies comparées sont :

1) Une stratégie classique selon les standards en vigueur dans l’industrie pharmaceutique,

2) Une stratégie optimisée : sur le niveau de risque (classification de la grille), établissant à l’avance des priorités scientifiques et réglementaires. Les différences principales avec la stratégie classique portent sur le nombre de visites de monitorage dans les sites investigateurs, la proportion de données vérifiées par rapport aux documents sources et sur l’implémentation d’une mesure bloquante pour le consentement.

Les procédures seront définies à l’avance par le Centre de Méthodologie et de Gestion coordonnant les aspects méthodologiques et le niveau de risque, le contenu de chaque stratégie sera validé par un Comité de Validation indépendant des équipes réalisant la recherche.

Ci-joint vous disposez du protocole complet de l’essai OPTIMON. Quel que soit la stratégie de monitorage attribuée, la qualité de la recherche devrait être garantie par une visite a posteriori permettant de vérifier les données. L’ensemble du surcoût de monitorage et d’analyse sera pris en charge par l’essai OPTIMON.



Quels sont les études et les centres cliniques conc ernés ?

Les études de recherche clinique de niveau A, B ou C de la classification de la grille, nécessitant ou non un promoteur et l’avis d’un Comité de Protection des Personnes (CPP), démarrant après le démarrage d'OPTIMON et se terminant dans les 3 ans, ayant prévu d’inclure au moins 20 patients, multicentriques, comprenant au moins 4 sites investigateurs, ayant prévu d’effectuer le recueil de données sur un cahier d’observation papier, ayant obtenu l’accord de l’investigateur coordonnateur et, le cas échéant, du promoteur pour comparer deux stratégies de monitorage au sein de leur étude de recherche clinique pourront se voir proposer de participer à l’essai OPTIMON.

Les sites investigateurs (au sein des études de recherche clinique) ayant prévu d’inclure au moins 5 patients dans l’étude de recherche clinique concernée, dont l’investigateur principal a donné son accord pour participer, n’ayant pas déjà été inclus dans OPTIMON dans le cadre d’une autre étude de recherche clinique pourront être concernés.

Comment seront comparées les stratégies de monitora ge ?

La proportion de patients dont l’observation comporte au moins une erreur grave sera comparée entre les deux stratégies. Une erreur grave est une erreur portant sur la conformité du consentement du patient et de la déclaration des événements indésirables graves ou inattendus, sur la conformité des critères d’éligibilité et sur l’exactitude du critère de jugement principal.

La comparaison portera également sur d’autres critères comme les anomalies autres que les erreurs graves, les délais d’obtention des résultats et les coûts.

Quelle sera la taille de l’essai OPTIMON ?

On prévoit d’inclure au moins 1800 patients. On fait l’hypothèse que la proportion de patients dont l’observation ne comporte pas d’erreur grave avec la stratégie de monitorage classique sera de 95%. La marge de non infériorité est fixée à 5%. Avec 260 patients inclus dans chacune des stratégies, on a une probabilité de 81% de mettre en évidence une non infériorité si elle existe vraiment. Le risque d’erreur est de 5%. Le réajustement prenant en compte le schéma en clusters fait l’hypothèse que 5 patients seraient inclus par site investigateur et que la corrélation intra-site investigateur pour le critère de jugement principal serait de 0,6. Le facteur d’inflation est de 3,4. Le nombre total de patients à inclure dans cette étude est de 1800 dans 360 sites investigateurs, en moyenne.

Pour réaliser cette étude, le Centre Coordonnateur devra recevoir de la part du Centre de Méthodologie et de Gestion coordonnant votre étude de recherche clinique certaines données. Néanmoins, il s’engage formellement à ce que ces données soient strictement utilisées aux fins définies pour l’essai OPTIMON et ne puissent interférer avec votre propre agenda scientifique.

Il est très important que les investigateurs coordonnateurs des études concernées acceptent volontairement de participer et montrent leur intérêt. C’est pourquoi nous vous sollicitons pour signer cet engagement.

Nous espérons que vous comprendrez l’intérêt de l’essai OPTIMON et que vous donnerez votre accord pour que votre étude de recherche clinique "NOM DE L'ETUDE" puisse y être incluse.



ACCORD DE PARTICIPATION A OPTIMON

PROMOTEUR

Promoteur ...................................................................................

Etude de recherche clinique ...................................................................................

Représentant ...................................................................................

Fonction ...................................................................................

J’accepte librement que mon étude de recherche clinique citée ci-dessus soit incluse

dans l’essai OPTIMON visant à comparer deux stratégies de monitorage.

J’ai compris que la participation à l’essai OPTIMON nécessiterait des aménagements

organisationnels pour le Centre de Méthodologie et de Gestion en charge de la

coordination de l’étude, pour l'Investigateur Coordonnateur de l'étude et les

investigateurs des sites qui seront sollicités. Ceux-ci seront informés et devront

accepter librement de participer.

Le surcoût sera supporté par le budget de l’essai OPTIMON.

La participation à l’essai OPTIMON ne me dégage en rien de mes obligations et de

mes droits en tant que représentant du promoteur pour l’étude de recherche clinique

citée ci-dessus.

J’ai compris que les responsables de l’essai OPTIMON n'utiliseront pas les données

de l'étude de recherche clinique citée ci-dessus en dehors des stricts objectifs de

l’essai OPTIMON.

Nom Prénom Date d'accord Signature

......................................... └─┴─┘└─┴─┘└─┴─┴─┴─┘



Annexe 4. Accord de participation à OPTIMON Investigateur Coordonnateur d'une étude de recherch e clinique.




Cher Collègue,

Nous vous proposons d’inclure votre étude de recherche clinique "NOM DE L'ETUDE" dans un essai de comparaison de stratégies de monitorage dont nous vous présentons le schéma et les conditions de réalisation.


















Les études de recherche clinique de niveau A, B ou C de la classification de la grille, nécessitant ou non un promoteur et l’avis d’un Comité de Protection des Personnes, démarrant après le démarrage d'OPTIMON et se terminant dans les 3 ans, ayant prévu d’inclure au moins 20 patients, multicentriques, comprenant au moins 4 sites investigateurs, ayant prévu d’effectuer le recueil de données sur un cahier d’observation papier, ayant obtenu l’accord de l’investigateur coordonnateur et, le cas échéant, du promoteur pour comparer deux stratégies de monitorage au sein de leur étude de recherche clinique pourront se voir proposer de participer à l’essai OPTIMON.













INVESTIGATEUR COORDONNATEUR


Investigateur Coordonateur ...................................................................................

Fonction ...................................................................................

J’accepte librement que mon étude de recherche clinique citée ci-dessus soit incluse

dans l’essai OPTIMON visant à comparer deux stratégies de monitorage.



coordination de l’étude et pour les investigateurs des sites investigateurs qui seront

sollicités. Ceux-ci seront informés et devront accepter librement de participer.



mes droits en tant qu’investigateur coordonnateur pour l’étude de recherche clinique

citée ci-dessus.



l’essai OPTIMON.

Nom Prénom Date d'accord Signature

......................................... └─┴─┘└─┴─┘└─┴─┴─┴─┘



Annexe 5. Accord de participation à OPTIMON Investigateur principal d'un site investigateur.




Cher Collègue,

Nous vous proposons d’inclure votre étude de recherche clinique "NOM DE L'ETUDE" dans un essai de comparaison de stratégies de monitorage dont nous vous présentons le schéma et les conditions de réalisation.


















Les études de recherche clinique de niveau A, B ou C de la classification de la grille, nécessitant ou non un promoteur et l’avis d’un Comité de Protection des Personnes, démarrant après le démarrage d'OPTIMON et se terminant dans les 3 ans, ayant prévu d’inclure au moins 20 patients, multicentriques, comprenant au moins 4 sites investigateurs, ayant prévu d’effectuer le recueil de données sur un cahier d’observation papier, ayant obtenu l’accord de l’investigateur coordonnateur et, le cas échéant, du promoteur pour comparer deux stratégies de monitorage au sein de leur étude de recherche clinique pourront se voir proposer de participer à l’essai OPTIMON.













INVESTIGATEUR PRINCIPAL

Site investigateur ...................................................................................


Investigateur Principal ...................................................................................

Fonction ...................................................................................

J’accepte librement que mon site investigateur participant à l'étude de recherche

clinique citée ci-dessus soit inclus dans l’essai OPTIMON visant à comparer deux

stratégies de monitorage.



coordination de l’étude et pour les investigateurs de mon site qui seront sollicités.



mes droits en tant qu’investigateur pour l’étude de recherche clinique citée ci-dessus.



l’essai OPTIMON.

Nom Prénom Date de l'accord Signature

......................................... └─┴─┘└─┴─┘└─┴─┴─┴─┘



Annexe 6. Décision du Comité de Protection des Personnes Sud Ouest Outre-Mer.



Annexe 7. Note d’information OPTIMON

NOTE D’INFORMATION OPTIMON Evaluation de l’efficacité et du coût de deux strat égies de monitorage

pour la recherche clinique institutionnelle étude OPTIMON : OPTImisation du MONitorage

Promoteur de l’étude : Centre Hospitalier Universitaire de BORDEAUX

Madame, Monsieur, Vous avez accepté de participer à l'étude que vous a proposée votre médecin. Cette étude est associée à une autre étude appelée OPTIMON. Vous trouverez ci-dessous des informations sur l'étude OPTIMON. N’hésitez pas à poser toutes les questions que vous jugerez utiles à votre médecin.

Optimon, c'est quoi ?

Dans Optimon, on cherche à déterminer la meilleure façon de gérer les études de recherche biomédicale. On va donc comparer deux méthodes de gestion des données :

Dans la première méthode de gestion des données, l'équipe qui gère l'étude de recherche biomédicale se rend très souvent dans l'hôpital où le patient est suivi. Elle contrôle toutes les données de toutes les façons possibles.

Dans la seconde méthode de gestion des données, l'équipe qui gère l'étude de recherche biomédicale se rend plus ou moins souvent dans l'hôpital selon que la recherche présente plus ou moins d'inconvénients pour le patient. Elle contrôle toujours beaucoup les données importantes, c'est-à-dire celles garantissant la sécurité du patient, le respect de la loi et la qualité des résultats de la recherche, mais elle contrôle moins les autres données.

Que se passera-t-il pour vous ?

Il n'y aura aucune conséquence pour vous, et vous ne vous rendrez compte de rien. Vous participerez à l'étude comme prévu. Vos données seront collectées par votre médecin et transmises à l'équipe qui gère l'étude . Vos données seront rentrées au fur et à mesure dans la base informatique, de façon anonyme. Elles seront vérifiées et corrigées si besoin, en utilisant l'une des deux méthodes de gestion des données.

Le moment venu, vos données seront transmises à l'équipe d’OPTIMON, de façon anonyme. L'équipe OPTIMON viendra alors dans l'hôpital vérifier si les données présentes dans la base informatique sont bien exactes. Puis l'équipe OPTIMON calculera la méthode de gestion des données qui a produit les données les plus exactes. Ce résultat indiquera comment mieux gérer les études de recherche biomédicales dans l'avenir.

Pourquoi vous ?

Une partie seulement des patients inclus dans l'étude dans votre hôpital entreront dans OPTIMON.Au total, les données de 1800 personnes, qui, comme vous, participent à une étude de recherche biomédicale dans un hôpital français, entreront dans OPTIMON.

Quels sont vos droits ?

A la fin d'OPTIMON, quand la comparaison des méthod es de gestion des données sera terminée, vous serez informé des résultats, par l'i ntermédiaire de votre médecin (loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la Politique de Santé Publique - art L1122-1 du Code de la Santé Publique). Vous disposez d’un droit d’accès, de rectification et d'opposition (loi n° 2004-801 du 6 août 2004 modifiant la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relativ e à l'informatique, aux fichiers et aux libertés - article L1111-7 du Code de la Santé Publique). Cela signifie que vous pouvez refuser que vos données soient transmises à l'équipe OPTIMON, maintenant ou plus tard. A tout moment, vous pouvez demander à prendre connaissance de vos données entrées dans la base informatique OPTIMON, et vous pouvez demander leur correction si besoin, et même leur retrait. Pour cela, vous pouvez contacter votre médecin qui vous suit, qui vous a proposé d'entrer dans l'étude , et qui est le seul à connaître votre identité. Il servira d'intermédiaire avec l'équipe OPTIMON.

Après avoir lu cette note d’information, n’hésitez pas à poser à votre médecin toutes vos questions.



Annexe 8. Liste des Centres de Méthodologie et de G estion volontaires pour

participer à l'essai OPTIMON.

Liste mise à jour en février 2008.

Chef de service / Correspondant

(par ordre alphabétique après celui du coordonnateur)

Affiliation Ville

Roger Salamon / Geneviève Chêne CHU & INSERM U593 Bordeaux

Corinne Alberti CIE R. Debré Paris

Eric Bellissant CIC INSERM U0203 Rennes

Jacques Bénichou CHU & INSERM U657 Rouen

Fabrice Carrat INSERM U707 Paris

Gilles Chatellier URC & CIE HEGP Paris

Catherine Cornu CIC Lyon

Dominique Costagliola INSERM U720 Paris

Hervé Decousus CIC-EC Saint Etienne

Bruno Giraudeau CIC Tours

Francis Guillemin CIE Nancy

Alain Leizorovicz EA 3736, Faculté Laennec Lyon

Patrick Maison URC Henri Mondor Paris

Simone Mathoulon Institut Bergonié Bordeaux

Jean-Pierre Pignon CLCC Gustave Roussy Villejuif

Valérie Plättner DRC Lyon

Pierre Petit CIC Montpellier

Pierre-Marie Preux CHU Limoges

Olivier Rascol CIC Toulouse

Philippe Ravaud URC Bichat Paris

Jean-Marc Tréluyer URC Cochin Paris



Annexe 9. Procédure d'anonymisation complète de l'i dentité du patient

• Effectuer successivement plusieurs tirages au sort sans remise de l'alphabet complet. Par exemple, 10 tirages successifs peuvent conduire à cette grille.

• Retenir les 2 premières lettres du nom et les 2 premières lettres du prénom du patient.

• Choisir un numéro de ligne. Il est conseillé, même si ce n'est pas indispensable, de varier le choix de la ligne à chaque patient.

• Repérer les 4 lettres retenues sur la première ligne. Faire correspondre les lettres dans l’ordre du nom et du prénom.

��

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

1 C J Q Y Z H V S U W M O D T X N F I A E G B K L R P

2 Q N B G V K P U X H W R Z M E I C L Y S O D J A T F

3 V G S M L C Z D B Q R U H A X P E K W I T Y F O N J

�� 4 K H L R I Y W Q S J U F A Z G O C B D P M V N E X T

5 E D C Z K B U M W R Q L V A T J G F H X P O S I N Y

6 C L M A D T G I Y O V X K B S Z J E W N Q F P U H R

7 A K J F S Z T C E D U Y O P G R M L I V X B H N W Q

8 D M P I Z L B V K S Q O T U J H R W G E C A Y F N X

9 W B T A S D Y U F E R Q I Z H V J N K G X P O L C M

10 A P Z N W C S G O B I Y D L M Q U R T J F K V X H E

DURAND PIERRE → D U P I → R M O S

evaluation de l’efficacité et du coût de deux stratégies ... - protocole... · comité de...

Documents