eventos adversos asociados a bedaquiline / delamanid
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EVENTOS ADVERSOS
ASOCIADOS A BEDAQUILINE /
DELAMANID
Dra. Marcela Muñoz Torrico
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Divulgacións - Disclosures
- sin divulgación – nothing to disclose
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Evolución de los fármacos anti-TB
Evolution of anti-TB drugs
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
1943Estreptomicina (S)
1952Isoniacida (H)
1954Pirazinamida (Z)
1961Etambutol (E)
1963Rifampicina (R)
1965Rifapentina
1975Rifabutina
1948PAS
1955Cicloserina (Cs)
1957Kanamicina (Km)
1961Etionamida (Eto)
1963Capreomicina (Cm)
1972Amikacina (Am)
1980Ofloxacino (Of)
1992Levofloxacino (Lfx)
1997Moxifloxacino (Mfx)
2012Bedalquiline (Bdq)
2013Delamanid (Dlm)
Primera Línea
Segunda Línea
DESPUES de mas de
40 años…..AFTER more than 40
years....
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Bedaquiline
• Diarilquinolina Oral
• Mecanismo de acción:
– Inhibe ATP Sintetasa
– Específica para micobacterias
• Actividad bactericida (=H,R)
• Actividad esterlilizante (=R)
• Sinergia con la Z
• Resistencia cruzada:
Clofazimina
• Aprobación condicional (FDA
2012, EMA 2014)
• Oral diarylquinoline
• Mechanism of action
– Inhibits ATP synthase
– Specific for mycobacteria
• Bactericidal activity (=H,R)
• Sterilizing activity (=R)
• Synergizes with Z
• Cross resistance: Clofazimine
• Conditional approval (FDA 2012,
EMA 2014)
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Mecanismos de acción / Mechanism of action
Ribosoma (50S)• Sutezolid
• Macrólidos
Ribosoma (30S)• Estreptomicina
• Kanamicina/Amikacina
• Capreomicina
RNAt Sintetasa• Inhibidor de la RNAt sinstetasa
Péptido deformilasa• Inhibidor de la PDF
Translación
Producción de Energía• Pirazynamida
• Inhibidores de Maleato sintetasa
• Inhibidores del metabolismo de
energía
Metabolismo de Energía
Diarilquinolina• BEDAQUILINE
Síntesis de la Pared celular• Isoniacida
• Cicloserina
• Etambutol
• Etionamida/Proteonamida
• SQ-109
Replicación y Transcripción
DNA Girasa• Levofloxacino
• Moxifloxacino
• Gatifloxacino
• Nuevos inhibidores de la DNA girasa
RNA polimerasa• Rifampicinas
• Nuevos inhibidores de la RNAp
ADP ATPH+
PABA
DFHA Especies reactivas
Reducción del
Nitrógeno
mRNA
Péptidos
Metabolismo del Ac. Fólico• PAS
Múltiples objetivos• DELAMANID• PRETOMANID• Nitroimidazoles
ATP
sintetasa
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MAIN OBJECTIVE:
To support the WHO assessment of evidence
on the use of bedaquiline as part of WHO-
recommended MDR-TB treatment regimens to
inform any potential update of the interim
policy guidance.
Assess: efficacy, safety, and survival
OBJETIVO PRINCIPAL:
Apoyar la evaluación de la OMS de la evidencia
sobre el uso de bedaquiline como parte de los
regímenes de tratamiento de la TB-MDR
recomendados por la OMS, para informar
cualquier actualización potencial de los
lineamientos provisionales.
Evaluar: eficacia, seguridad y sobrevida
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Definiciones / Definitions
• Adverse event: any untoward medical
occurrence associated with the use of a drug in
humans, whether or not considered drug
related.
• Severity: refers to the intensity of a specific
event, often categorised as mild, moderate or
severe. For safety outcomes, severity was
considered as reported by the authors (severe
adverse event or grades 3 and 4).
• Serious adverse event: if, in the view of either
the investigator or sponsor, it results:
– Death
– A life-threatening adverse event
– Inpatient hospitalization or prolongation of
existing hospitalization
– Persistent or significant incapacity or
substantial disruption of the ability to conduct
normal life functions, or a congenital
anomaly/birth defect.
• Evento adverso: cualquier evento médico adverso
asociado con el uso de un medicamento en
humanos, ya sea que se considere o no
relacionado con el medicamento.
• Gravedad: intensidad de un evento específico, a
menudo categorizado como leve, moderado o
grave. Para los resultados de seguridad, se
consideró la gravedad según lo informado por los
autores (evento adverso grave o grados 3 y 4).
• Evento adverso grave: si, a juicio del investigador
o del patrocinador, resulta:
– Muerte
– Un evento adverso que amenaza la vida
– Hospitalización o prolongación de la
hospitalización existente.
– Incapacidad persistente o significativa o la
alteración sustancial de la capacidad para llevar
a cabo funciones de la vida normal, o una
anomalía congénita / defecto de nacimiento.
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Distribución de los eventos adversos por sistema y sitio del estudio /
Distribution of all adverse events by system and study site
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Número de EAS por sistema en todos los estudios / Number of
SAE por sistema en todos los estudios
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Prolongación del QT
QT prolongation
Intervalo QT• Representa la duración total de la
sístole eléctrica ventricular, desde
la despolarización hasta la
repolarización ventricular.
• Es dependiente de la FC, por lo
que se debe realizar la corrección
(QTc)
o Fórmula de Bazzett (mejor
entre 60-100 lpm)
o Fórmula de Frederica
QT Interval• Represents electrical ventricular
systole, is a measure of the cardiac
depolarisation and repolarization
• Varies according to HR, needs to
be corrected (QTc)
o Bazett formula (best 60 and 100
bpm)
o Fredericia formula
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Medición del QTc / QTc measurement
• Mejores derivaciones para medirlo:
DII, V5, V6 o DI
• El valor normal del QTc: 350-480ms
o Hombres 350 and 450 ms
o Mujeres 360 and 460 ms
• Prolongación >500ms ó >60ms del
basal RIESGO DE ARRITMIAS
(Torsades de pointes)
• Preferably measured using lead DII, V5, V6 ó DI
• QTc normal value: 350-480ms
o Males 350 and 450 ms
o Females 360 and 460 ms
• Prolongation >500ms or >60ms of
baseline RISK OF A ARRYTMIA (Torsades de pointes)
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Conclusiones principales:
• La información sobre la seguridad cardíaca de Bdq es limitada.
• Bdq es un fármaco relativamente
bien tolerado, ya que su
descontinuación ocurrió en solo el
3,4% y el 0,6% de los pacientes debido a eventos adversos y prolongación del QTc,
respectivamente.
Main conclusions:
• The evaluation of the published
studies highlighted the limitedinformation provided on thecardiac safety of Bdq.
• Bdq is a relatively well-tolerated
drug since its discontinuation
occurred in only 3.4% and 0.6% of patients due to adverse events and QTc prolongation, respectively.
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Seguridad cardíaca / Cardiac safety
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Recomendaciones de seguridad /
Safety recommendations
• Monitorizar ECG
– Basal (previo al inicio de Bdq)
– 2da – 4ta sem
– 1 vez al mes.
• Evitar el uso adicional de
fármacos que prolongan el QT
• Control de ES, PFH basal y
mensual
• Otras patologías como:
insuficiencia cardíaca,
hipotiroidismo, antec de
Torsada de Pointes, Sd de QT
largo se recomienda ECG
semanal
• Monitor ECG
– Baseline
– 2nd - 4th week
– Monthly
• Avoid use of any drugs thatprolong the QT interval
• Blood electrolyte levels, and liver function tests baseline and monthly
• Other diseases such as: heartfailure, hypothyroidism, historyof Torsade de Pointes, Sd of long QT monitor ECG weekly.
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Delamanid
• Derivado Nitroimidazol
• Prodroga (se activa por una enzima
dezaflavina dependiente de la
nitroreductasa)
• Mecanismo de acción: Inhibe
síntesis de ac. Micólicos
– Ac. Metoximicólico
– Ac. Ketomicólico
• Actividad contra micobacterias en
replicación y latencia
• Resistencia cruzada: PA-824
• Aprobación condicional (EMA 2013)
• Dihydro-nitroimidazooxazole
derivative
• Pro-drug (activated by enzyme
deazaflavin dependent
nitroreductase)
• Mechanism of action: Inhibits the
synthesis of mycobacterial cell wall
components:
– Methoxy mycolic acid
– Ketomycolic acid
• Active against mycobacteria in
active and latent stages
• Cross resistance: PA-824
• Conditional approval (EMA 2013)
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Mecanismos de acción / Mechanism of action
Ribosoma (50S)• Sutezolid
• Macrólidos
Ribosoma (30S)• Estreptomicina
• Kanamicina/Amikacina
• Capreomicina
RNAt Sintetasa• Inhibidor de la RNAt sinstetasa
Péptido deformilasa• Inhibidor de la PDF
Translación
Producción de Energía• Pirazynamida
• Inhibidores de Maleato sintetasa
• Inhibidores del metabolismo de
energía
Metabolismo de Energía
Diarilquinolina• BEDAQUILINE
Síntesis de la Pared celular• Isoniacida
• Cicloserina
• Etambutol
• Etionamida/Proteonamida
• SQ-109
Replicación y Transcripción
DNA Girasa• Levofloxacino
• Moxifloxacino
• Gatifloxacino
• Nuevos inhibidores de la DNA girasa
RNA polimerasa• Rifampicinas
• Nuevos inhibidores de la RNAp
ADP ATPH+
PABA
DFHA Especies reactivas
Reducción del
Nitrógeno
mRNA
Péptidos
Metabolismo del Ac. Fólico• PAS
Múltiples objetivos• DELAMANID• PRETOMANID• Nitroimidazoles
ATP
sintetasa
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• Estudio fase III
• Ensayo clínico controlado,
multicéntrico, aleatorizado, doble
ciego
• 17 centros en 7 países
– OBR + Dlm
– OBR + placebo
• 511 pacientes se aleatorizaron en
ambos brazos en una relación 2:1
• Phase III study
• Multicentre, randomized, double-
blind, placebo-controlled clinical
trial
• 17 sites in 7 countries
– OBR + DLM
– OBR + placebo
• 511 patients randomized to the
delamanid and placebo arms at a
ratio of 2:1.
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• 501/511 (98%) tuvieron al menos un EA
• 136/511 (26.6%) tuvieron un SAE
– Dlm 89/341 (26.1%)
– No Dlm 47/170 (27.6%)
• SAE mas frecuentes en grupo DLM:
– Deterioro de la TB
– Hipocalemia
– Prolongacion del QT en ECG
• 501/511 (98%) had at least one AE
• 136/511 (26.6%) reported a SAE
– Dlm 89/341 (26.1%)
– Not Dlm 47/170 (27.6%)
• SAE more common in DLM group:
– TB progression
– Hypokakaemia
– ECG QT prolongation
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Seguridad cardíaca / Cardiac safety
DLM + OBR Placebo + OBR
QTc>500ms
9/511 (1.8%)
7/341 (2.1%) 7/341 (2.1%)
QTc incremento >60ms
47/511 (9.2%)
35/511 (10.3%) 12(170 (7.1%)
• No clinical significant arrhytmias
were observed
• Neither co-administration with
Mfx, nor the presence of low
albumin levels les to clinically
significant QTc prolongation
• Mayor prolongación del QTcF en el grupo con Dlm + OBR
• Greater prolongation of QTcF on the DLM + OBR group
• No hubo un incremento de
arritmias clínicamente
significativas
• La combinación con Mfx, ni la
hipoalbuminemia incrementaron
el riesgo de prolongación del QT
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Se puede usar Bdq y Dlm combinados?
Can Dlm and Bdq be used combined?
• Existe muy poca evidencia del uso combinado
• Se puede considerar la
combinación en casos
extremadamente difíciles de
TBP MDR / XDR
• Cuando el número de fármacos
no es suficiente para obtener
un régimen eficaz.
• Evidence on combined islimited
• It can be considered in difficult
to treat MDR or XDR TB cases.
• An efective regimen can not be
built using drugs from groups A
and B.
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![Page 25: EVENTOS ADVERSOS ASOCIADOS A BEDAQUILINE / DELAMANID](https://reader035.vdocument.in/reader035/viewer/2022070919/62c7ce66dfba7232fd30eaeb/html5/thumbnails/25.jpg)
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Resultados principales
Main results
• By 6 months, 22 patients (79%) were
culture negative.
• 2 (33%) were still culture positive at 6
months.
• 7/28 (25%) patients had at least one SAE,
with a total of 16 SAE being reported.
• Most common SAE:
– Gastrointestinal disorders (4/16 [25%]
events)
– Nervous system disorders (4/16 [25%]
events)
– Psychiatric disorders (2/16 events [12%]
events).
• A 6 meses, 22 pacientes (79%) tuvieron
cultivo negativo.
• 2 (33%) con cultivo positivo a meses.
• 7/28 (25%) pacientes tuvo al menos un
SAE, en total se reportaron 16 SAE
• SAE mas comunes:
– Alteraciones Gastrointestinal (4/16 [25%]
eventos)
– Alteraciones del sistema nervioso (4/16
[25%] eventos)
– Alteraciones psiquiátricas (2/16 [12%]
eventos).
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Seguridad cardíaca /Cardiac safety
Mediana de QTc
• Basal 401 ms (IQR 381–432)
• 2 meses 430 ms (IQR 408–439)
• 6 meses 434 ms (IQR 408–446)
NINGUN caso tuvo QTc > 500ms
El QTc se prolongó >60ms en 6 casos, en 4
pacientes.
Median QTc values:
• Baseline 401 ms (IQR 381–432)
• 2 months 430 ms (IQR 408–439)
• 6 months 434 ms (IQR 408–446)
NO patients had QTcF values >500 ms.
Prolongation QTc > 60ms occurred in six
instances in 4 patients
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Casos INER / INER cases
ORIGEN SEXOSEX
EDADAGE
PESOWEIGH
T
OTROSOTHER
VIH DIAGNOSTICODIAGNOSIS REGIMEN
1 Veracruz F 55 57 DM2 NEG Pre-XDR Am, Lzd, Cfz, Z, Dlm, Ipm, Amx/Clv
2 Puebla M 46 69.8 DM2
CKD
DRESS
SD.
NEG XDRAm, Cfz,Dlm, Bdq, Ipm, Amx/Clv
(Pto adicionada en la 2da fase)
(Pto was added in the 2nd phase)
3 Nayarit M 60 56.3 NEG XDR Bdq, Dlm, Cfz, Lzd, Cs
4 Edo. Mex. F 41 46.2 NEG Pre-XDR Am, Lzd, Cs, Cfz, Dlm, E
5 Cd. Mx. F 17 54.3 NEG XDR Bdq, Dlm, Cfz, Lzd, Cs, Hh
Mediana de EDAD: 56.3 (RIQ 54.3 – 57) años
Mediana de PESO 46 (RIQ 41 – 55) Kg
Mediana # farmacos resistente: 7 (RIQ 4-7)
Age Median: 56.3 (IQR 54.3 – 57) years
Weight median: 46 (IQR 41 – 55) Kg
# of drugs resistant median: 7 (IQR 4-7)
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Eventos adversos / Adverse events
Evento adverso / Adverse event N
Hipoglicemia
Hypoglicemia2/5
Eosinofilia
Eosinophylia3/5
Nausea / vómito
Gastrointestinal intolerance3/5
Anemia 1/5
Rash cutáneo
Cutaneous Rash1/5
Insomnio/ Ansiedad
Insomnia / anxiety2/5
Ototoxicidad
Ototoxicity1/5
IRC agudizada
Acute on CKD 1/5
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Seguridad cardíaca /Cardiac safety
Mediana QTc inicial: 380 (RIC 379-388)ms
Mediana QTc a 2 meses: 425.5 (RIC 392.5 – 450)ms
Ninguno incremento QTc >500ms
SOLO 1 paciente incremento >60ms*
Median QTc baseline: 380 (IQR 379-388)ms
Median QTc at 2 months: 425.5 (IQR 392.5 – 450)ms
None one increased QTc >500ms
ONLY 1 patient increased >60ms*
Basal
Baseline
1 sem
Week2 sem
Weeks
1 Mes
Month
2 Meses
Months
3 Meses
Months
4 Meses
Months
5 Meses
Months
6 Meses
Months
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Evaluación inicial de comorbilidades / Comorbidities evaluation
DM2*
VIH
Insuf. Renal
Insuf. Hepática
ECG
Inicial / baseline
2 sem / weeks
4 sem / weeks
Posteriormente mensual / Thereafter montly
Laboratorios / Laboratories
Inicial / baseline
2 sem / weeks
4 sem / weeks
Posteriormente mensual / Thereafter monthly
Evaluación clínica
Clinical evaluation
Contínua /
Continuous
RESUMEN / SUMMARY
RECOMENDACIONES / RECOMENDATIONS
*CONSIDERAR cambio a insulina**En caso de uso concomitante de Bdq + DlmCONSIDERAR inicio intrahospitalario
ECG semanal al menos por los 2 primeros meses y posteriormente mensual
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Baja
California
Chihuahua
Veracruz
Cd.Mx
Edo. Mex.
Puebla
Nuevo LeónBedaquiline
Delamanid
Bedaquiline/Delamanid
Quintana
Roo
Nayarit
NUMERO DE TRATAMIENTOS: 8
Situación actual / Present situation
• Disponibilidad limitada desde 2016
• SOLO acceso a través de GANAFAR
• Prioridad Casos NO candidatos
para Tx acortado
– Pre-XDR
– XDR
• Limited availability desde 2016
• Acces ONLY through GANAFAR
• Priority Cases NOT candidates for
shorter MDR regimen
– Pre-XDR
– XDR
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• Prerequisitos:
– Garantizar la adherencia a
tratamiento
– Supervisión diaria y estricta
por el personal de salud
– Disponibilidad de insumos
para evaluar y tratar posibles
eventos adversos (ECG,
laboratorios, hospital general
de referencia)
– Monitoreo de eventos
adversos
• Pre requirements:
– Ensure treatment adherence
– Daily and strict supervision by
health personnel
– Availability of supplies to
evaluate and treat possible
adverse events (ECG,
laboratories, general
reference hospital)
– Monitoring of adverse events
Situación actual / Present situation
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Implementación en México /
Implementation in Mexico
TRANSICION PROGRESIVA DE ESQUEMAS ORALES
PRESUPUESTO / BUDGET
ACCESIBILIDAD A FARMACOS /
DRUGS ACCESIBILITY
ACCESIBILIDAD A PFS /
ACCESIBILITY TO DST
ACTUALIZACION DE NORMATIVAS /
UPDATE OF GUIDELINES
IMPLEMENTACION /IMPLEMENTATION
aDSM
Global TB Network(GTbN) CAPACITACIÓN /
TRAINING
GANAFARPARTICIPACION ACTIVA
/ ACTIVE PARTICIPATION
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créditos de educación continua
continuing education credits