farmaci approvati, off label, sperimentali: strategie contro la resistenza paolo g casali &...
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Farmaci approvati, off label,
sperimentali:strategie contro la resistenza
Paolo G Casali & Elena [email protected]@istitutotumori.mi.it
Imatinib
chemioterapia
OS
months
Resistenza secondaria
non risposta
Resistenza primaria
Lasota J et al, Histopathology 2008
esone 9 (~10%)
esone 11 (~70%)
esone 13 (~5%)
esone 17 (~5 %)
PDGFRA (~10%) KIT(~80%) WT (~10%)
Imatinib
SCF
chemioterapia
terapiemolecolarimirate
Progressione intervallare
BFR14 study
Rstop Imatinib
continue Imatinib
ImatinibCRPRSD
12 mos surgery if feasible
t
Dosaggio dei livelli plasmatici di Imatinib
tossicità inattese potenziali interazioni farmacologiche progressione a 400 mg
Chirurgia del residuoin risposta
Lancet 2009;10:1045
Terapia adiuvante
Sunitinib
VEGFR-2
VEGFR-1
VEGFR-3
PDGFR-a
KIT
FLT-3PDGFR-b
NH
O
NH
F
H3C
CH3
NH
O
N
CH3
CH3
RET
Imatinib Nilotinib
R
migliore terapia
Nilotinib
Terza lineamolecolare mirata
fase aperta
R
Nilotinib
Imatinib
Prima lineamolecolare mirata
Imatinib
Sunitinib
Nilotinib Sorafenib Everolimus Masitinib Valatanib PKC412 ……
Heinrich MC, JCO, 2006;24:4764
Eterogeneità molecolare
KITPDGRA VEGFR
……..
KITPDGRA VEGFR
……..
KITPDGRA VEGFR
PI3K
AKT
mTOR ……..
KITPDGRA VEGFR
Hsp90
……..
R
placebo
IPI504
Ulteriore lineamolecolare mirata
fase aperta
0 +1 mm
GIST: rechallenge con Imatinib
1/10.000 allo sviluppo clinico
1/10 alla pratica clinica
10 anni alla commercializzazione
€ 250.000.000 per lo sviluppo
efficacia
sicurezza
Autorizzazioneall’immissione in commercio
10.000 bambini malformati
Talidomide
1954 Sintesi (CIBA)
1956 Descrizione effetto terapeutico
1961 Descrizione effetto teratogeno
1961 Ritiro dal commercio in Europa
1965 Descrizione efficacia nella lebbra
1991 Descrizione proprietà antiangiogeniche
1998 FDA autorizza commercio
Farmaci “orfani”
esclusiva di mercato x 10 aa assistenza elaborazione dossier accesso procedura centralizzata riduzione quote pagamento ricerca finanziata EU
PR
VA
LC
VI TV
BG
LU
GR
PG
CN
AL
MI
Desio
LO
PV
Alzano LombardoCO
Casalpusterlengo
MN
Orbassano
CandioloTO
Ivrea
Biella N
O Negrar
Aviano
TS
SS
Olbia
SondaloBZ
Taormina
TA
TN
TN
Treviglio
UD
VB
GE
FI
PI
LIValdarno A
R
Empoli
CA
CT
AG
TP
ME
PA
BN
NA
CZ
RC
Tropea
Rionero in VultureP
Z
Altamura
Castellaneta
LE
BR
Manduria
S.G. Rotondo
BA
AN
PU
Lanciano
Penne
S.Omero
(v.Vibrata)
AQ
PE
Città della
Pieve
Città di
Castello
LT
FE
Forlì
BO
MO
Carpi
PC
RA
VC V
RPD
CB
IS
AO
RE
CR
GO
PO
Nocera Inf.
Alba
Asolo
BLSO
BS
CS
ROMA
TE
S.Severino Marche
