Vas de administracin de los medicamentosy sus formas farmacuticas

LIC. MAYRA LVAREZ CORREDERA

Generalidades

Las sustancias medicamentosas para poder ser admi-nistradas a un paciente deben sufrir una serie de transfor-maciones que las convierten en preparados farmacuti-cos, formas farmacuticas o formas de dosificacin. Lasformas farmacuticas existen en diferentes estados fsicos:slidos, lquidos y gaseosos. Los frmacos se administranal organismo con el objetivo de obtener un efecto local (enel sitio de aplicacin) o sistmico (en un sitio diferente alsitio de aplicacin), para ello existen diferentes formas deaplicacin que se denominan vas de administracin.

Se define como vas de administracin a las diferen-tes formas en que un medicamento se pone en contacto conel organismo para ejercer su efecto.

Las vas de administracin pueden clasificarse en(tabla 3.1):

1. Externa, tpica o local.2. Interna.3. Percutnea.

Las formas farmacuticas contienen al producto far-macutico elaborado con una dosificacin determinada deprincipios teraputicamente activos y otras sustanciasauxiliares. Segn la forma de preparacin pueden clasificarse en:

1. Formas de prescripcin. Se denominan preparadosgalnicos cuando esta se refiere a formulaciones prees-tablecidas en farmacopeas o formularios, y preparacio-nes magistrales cuando el farmacutico las elabora se-gn las orientaciones del prescriptor.

2. Formas industriales. Se refiere a preparaciones fabrica-das industrialmente.

Se dice que 2 productos farmacuticos son bioequiva-lentes si tienen la misma biodisponibilidad, es decir que

2

alcanzan la circulacin general a la misma velocidad y enigual magnitud despus de su administracin en idnticadosis molar, por lo que podra preverse que sus efectossern esencialmente los mismos.

La equivalencia farmacutica se plantea para 2 pro-ductos cuando contienen igual cantidad de principios acti-vos en la misma forma farmacutica, si cumplen iguales nor-mas o normas equivalentes y si se administran por la mismava. La equivalencia farmacutica no implica necesariamen-te la equivalencia teraputica, pues diferencias en losexcipientes -en el proceso de fabricacin entre otras cau-sas- pueden dar lugar a diferencias en el modo de actuar.

Los medicamentos pueden denominarse de 3 formas:

1. Nombre qumico. Nos habla de la estructura moleculardel compuesto y existen normas internacionales paradenominarlos, se trata de nombres largos y complejos.

Tabla 3.1. Clasificacin de las vas de administracin

Externa Interna Percutnea

Piel Entrica (a travs A travs de la pielMucosas: del tubo digestivo: para ejercer su ac-

Fosas nasales Oral o bucal cin en otro sitioUretra SublingualVagina RectalConjuntivaocular Parenteral

Odo (por inyecciones):Orofaringe Intradrmica

SubcutneaIntramuscularEndovenosaIntraarterialIntratecalOtras

Inhalatoria

2

2. Nombre genrico. Tambin llamado no patentado, sonnombres establecidos por organizaciones internaciona-les, son relativamente sencillos, tienen la ventaja defacilitar la comunicacin entre los cientficos, mdicos,farmacuticos y dems personal de salud. Con este obje-tivo, la OMS ha establecido las denominaciones comunesinternacionales (DCI) que han adquirido la condicin denombres genricos y son generalmente aceptados.

3. Nombre registrado. Nombre patentado, es aquel quecada fabricante da a un producto. Un mismo compuestoha llegado a tener hasta 50 nombres registrados diferen-tes, ejemplo, para el compuesto qumico cido N-(2-carboxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-6-il)-3-tiofeno-malonmico en forma de sal disdica existecomo nombre genrico ticarcilina y diferentes nombrescomerciales como Ticar, Ticarpen, entre otros.

Como un elemento importante en el proceso de la pres-cripcin y que influye en el xito del tratamiento, si se inclu-ye la rapidez en que este puede obtenerse, est la seleccincorrecta de la va de administracin y la forma farmacuticaque se debe emplear en cada situacin en particular.

Factores que se deben tener en cuenta al seleccionarla va de administracin y la forma farmacutica:

1. Efecto teraputico deseado.2. Estado y caractersticas individuales del paciente.3. Caractersticas fsico-qumicas del medicamento y las

formas farmacuticas en que este se presenta.

Mediante algunos ejemplos ilustraremos la importan-cia de estos factores: la lidocana por vas tpica y subcut-nea se emplea como anestsico local, sin embargo, por vaendovenosa puede ser utilizada como antiarrtmico. Si te-nemos un paciente con diarrea, la va rectal no debe serempleada. En nios se prefiere la administracin de prepa-rados lquidos. Si el paciente se encuentra en shock, la vade administracin debe ser la endovenosa; la bencilpe-nicilina cristalina se puede emplear por la misma va ointramuscular, mientras que la procanica solo puede serempleada por va intramuscular. Antiguamente la morfinasolo se administraba por va parenteral debido a su bajabiodisponibilidad por va oral; sin embargo, ahora existenformulaciones slidas y lquidas que permiten su adminis-tracin mediante esta ruta.

Va tpica

Consiste en la aplicacin directa de medicamentos so-bre la piel y mucosas de orificios naturales. El objetivo deesta va de administracin es obtener efecto local en el sitiode aplicacin.

La capa epidrmica queratinizada de la piel permite elpaso de las drogas liposolubles. La dermis es muy permeabley la penetracin de las drogas se facilita mediante su in-

23

corporacin a vehculos que penetren en la epidermis. Existenalgunos factores que afectan la absorcin de los medicamen-tos por la piel:

1. Caractersticas fsico-qumicas del principio activo: lassustancias liposolubles sin vehculo penetran fcilmen-te a travs de la piel por las glndulas sudorparas.

2. El pH del compuesto: los cidos se absorben ms fcilporque la piel es ligeramente cida.

3. Concentracin del principio activo en el sitio de aplica-cin: directamente proporcional, mientras mayor es laconcentracin mayor es la absorcin.

4. Estado fsico de la piel: la absorcin es mayor cuando elestrato crneo se encuentra lesionado.

5. Edad: la piel de los nios es ms permeable que la de losadultos.

6. Sitio de aplicacin: mayor en aquellas zonas donde elestrato crneo no est reforzado, de esta forma pode-mos sealar una absorcin decreciente en el orden si-guiente: piel detrs de la oreja > escroto > cuero cabellu-do > piel del dorso del pie > piel del antebrazo > piel dela regin plantar.

7. Grado de hidratacin: cuanto ms hidratada est la piel,como ocurre despus del bao, mayor ser el grado depenetrabilidad del principio activo vehiculizado.

8. Superficie de aplicacin: a mayor superficie de aplica-cin, mayor absorcin.

Debemos recordar que las mucosas son tejidos muyirrigados y no cubiertos por la queratina que posee la piel,lo que condiciona un mayor grado de penetracin de losmedicamentos aplicados sobre ellas, que en algunos casospuede provocar efectos no deseados de los medicamentos,y por otro lado son mucho ms sensibles a sustanciasirritantes que la piel.

Ventajas. Esta va permite la aplicacin directa en elsitio afectado; pueden aplicarse altas concentraciones delmedicamento en la lesin y es una tcnica sencilla, quegeneralmente permite la autoadministracin del preparadofarmacutico.

Desventajas. Muchas veces resulta incmoda o pocoesttica para el paciente. No siempre se alcanzan las con-centraciones requeridas del medicamento en las capas pro-fundas de la piel y se precisa de la utilizacin concomitantede otra va para obtener un efecto sistmico. Adems, pue-den aparecer efectos indeseables por absorcin cutneaespecialmente si la superficie tratada es extensa o si la pielest lesionada y en algunos casos puede provocar irrita-cin local.

Formas farmacuticas para la administracin tpica:

1. Formas lquidas:a) Colirios: soluciones estriles isotnicas de pH entre

6,6 y 8, poco irritantes, que se aplican en forma degotas directamente en los ojos; no se recomiendainstilar ms de 2 gotas en cada aplicacin.

b) Gotas nasales y ticas: soluciones para aplicar enlas fosas nasales o en el conducto auditivo externo.

c) Lociones: preparados lquidos en forma de suspen-siones o emulsiones para su aplicacin sobre la pielsin friccionar, al evaporarse el solvente deja sobreesta los principios activos; se recomienda que de-ben agitarse antes de usarse.

d) Linimentos: preparado lquido en forma de solucino de emulsin, con un vehculo acuoso, alcohlicou oleoso para la aplicacin mediante friccin.

e) Tinturas: preparado lquido constituido por una so-lucin alcohlica o hidroalcohlica de sustancias so-lubles y de origen qumico, vegetal o animal.

f) Otras formas de aplicacin de formas lquidas paraesta va incluyen los lavados, aerosoles, entre otros.

2. Formas semislidas:a) Ungentos o pomadas: preparados de consistencia

blanda, intermedia entre las pastas y cremas, untuo-sas, adherentes a la piel y mucosas, estn constitui-dos por uno o varios principios activos y un exci-piente o base que le da masa y consistencia; estncontraindicados en lesiones infectadas, ya que pro-ducen una pelcula aislante que favorece el desarro-llo de grmenes anaerobios.

b) Pastas: semislido que contiene una elevada pro-porcin, generalmente la mitad de su peso de pol-vos. Tienden a favorecer la absorcin de secrecionescutneas y maceran menos que las pomadas.

c) Cremas: emulsiones de aceite en agua o agua en acei-te, de consistencia semislida o lquida muy espesa,pero ms fluida que las anteriores.

d) Gel: posee menor contenido en slidos y mayorextensibilidad.

3. Formas slidas:a) Polvos drmicos: forma constituida por una o varias

sustancias finamente divididas y mezcladas de ma-nera homognea para ser aplicada sobre la piel.

b) vulos vaginales: supositorios de forma ovoidea quecontienen el medicamento que se debe administraren la vagina. Se recomienda aplicarlos de noche paraobtener una accin ms prolongada; la tableta vaginala diferencia del vulo se desintegra para liberar elprincipio activo.

c) Otras: las espumas son una emulsin contenida enun paquete presurizado; cuando la emulsin esexpelida del recipiente, el gas propelente se expandey origina la espuma emulsin.

d) Comprimidos bucales: destinados a su disolucintotal en la boca con el objetivo de actuar localmentesobre la mucosa.

Las figuras 3.1- 3.3 muestran formas de administracintpica.

2

Fig. 3.1. Administracin del medicamento en el ojo. Deben seguirselos pasos siguientes: lavarse las manos, no tocar la punta del gotero,el paciente debe mirar hacia arriba, instilar la gota, a continuacincerrar suavemente los prpados durante 1 o 2 min y secar el excesode medicamento en la parte exterior del ojo. Si se aplica un ungentose deja una tira delgada de l a lo largo del fondo del saco conjuntival(a la temperatura ambiente este se aplica con mayor facilidad). Si seadministra ms de un medicamento por esta va se debe esperar 5 minentre cada aplicacin.

Fig. 3.2. Administracin de spray nasal. Los pasos que se debenseguir son: soplar la nariz, sentarse e inclinar ligeramente la cabezahacia delante -en caso de gotas nasales, con la cabeza lo ms exten-dida posible hacia atrs o acostarse boca arriba con una almohadabajo los hombros- agitar el spray, insertar la punta en una fosa nasal,tapar la otra y cerrar la boca, aplicar el spray y aspirar lentamente demanera simultnea. A continuacin retirar la punta del aplicador ydoblarse hacia delante, de manera que la cabeza quede entre las rodi-llas y respirar a travs de la boca durante unos segundos.

Va entrica

Va oral. Consiste en la administracin del medicamen-to por la boca y su introduccin al organismo por deglucin.

4

25

Esta va tiene la caracterstica de que los medicamen-tos se absorben principalmente en el intestino delgadodebido a la gran superficie de absorcin (200 m2), buenairrigacin (20 % del gasto cardaco) y la presencia de bilis,aunque existen frmacos que se absorben tambin en elestmago; es por ello que al utilizar esta va de administra-cin, se debe tener en cuenta que cualquier factor que ace-lere el vaciamiento gstrico y el peristaltismo intestinal comoel hambre, ejercicio, comidas fras y algunos medicamentosgeneralmente aumenta la velocidad de absorcin de losfrmacos, as, la metoclopramida, al aumentar el vaciamien-to gstrico, aumenta la velocidad de absorcin de muchosmedicamentos desde el intestino delgado. Por el contrario,durante la migraa se produce un retardo del vaciamientogstrico y esto reduce la velocidad de absorcin de la aspi-rina, sin embargo, un trnsito gastrointestinal muy rpido,como ocurre durante los estados de ansiedad o tirotoxicosis,no permite la completa disolucin de formulaciones sli-das, por lo que se reduce de esta forma su absorcin; portanto la propia metoclopramida puede en estos casos redu-cir la absorcin de digoxina contrariamente a losantidepresivos tricclicos que, al tener efectos anticoli-nrgicos, reducen la motilidad del tracto gastrointestinal yaumentan la absorcin de este medicamento.

La disolucin es entonces el paso determinante en laabsorcin, en ello influyen tambin las caractersticasfisicoqumicas y la forma farmacutica, por lo que los prepa-rados lquidos se absorben mejor que los slidos como semuestra en la figura 3.4.

Cuando esta va se utiliza con el objetivo de lograr unefecto local o sistmico rpido, el medicamento se debe

Fig. 3.3. Administracin de medicamento en el odo. Debe sostener-se el frasco en la mano por varios minutos hasta alcanzar una tempe-ratura adecuada, alrededor de 40,6 , inclinar la cabeza o acostarse delado, enderezar el conducto auditivo tomando la parte superior delpabelln auricular y tirar de l suavemente hacia arriba y atrs (ennios se tira el lbulo hacia abajo y atrs) aplicar la cantidad demedicamento prescrita y esperar aproximadamente 5 min antes devoltearse para la aplicacin en el otro odo.

administrar con el estmago vaco, de media a una horaantes de las comidas o en ayunas, ya que los alimentospueden modificar la absorcin de muchos medicamentos(tabla 3.2).

Tabla 3.2. Efecto de los alimentos sobre la absorcinde algunos frmacos administrados por va oral

Modificacin de la absorcinMedicamento por alimentos

Amoxicilina No se modificaParoxetinaZolpidem Se reduceZafirlukastDigoxina Se retardaZolpidemTrazodona Se incrementaPropranolol

La interaccin con alimentos requiere de una buenainterpretacin en cada caso, ya que por ejemplo, en la prc-tica clnica puede recomendarse la administracin decarvedilol conjuntamente con alimentos para disminuir lavelocidad de absorcin y el riesgo de hipotensinortosttica.

Ventajas. Es una tcnica sencilla, cmoda, no dolorosay econmica, lo que permite en la mayora de los casos laautoadministracin del preparado farmacutico, porque norequiere de tcnicas especiales para su aplicacin. Tambines una va segura, pues su administracin no altera ningu-na proteccin del cuerpo como la piel en la va parenteral yen caso de sobredosis, parte de la droga que permanezca enel estmago puede eliminarse mediante lavado gstrico.

Desventajas. El efecto del medicamento no aparece r-pidamente, por lo que no puede emplearse en caso de ur-gencia o cuando se requiera un efecto rpido. Algunosmedicamentos como los antiinflamatorios no esteroideosproducen irritacin gstrica, lo que impiden su empleo enmuchos pacientes. Adems, pueden existir medicamentoscomo la insulina que son destruidos por los jugos digesti-vos o inactivados en su paso a travs de la mucosaintestinal y del hgado (efecto de primer paso). Muchosmedicamentos que se absorben parcialmente o que no seabsorben por el tracto gastrointestinal como bencilpenicilina,aminoglucsidos, generalmente, no pueden emplearse poresta va si el objetivo es obtener un efecto sistmico. No sepuede emplear en caso de personas con alteracin de la

Fig. 3.4. Pasos en la absorcin oral de formas farmacuticas slidas.

Formafarmacutica s lida

Frmaco en soluci n

Frmaco en circulaci n

Desinte-graci n

Absor-ci n

1

2

conciencia que presenten abolicin del reflejo de deglu-cin, tampoco en los casos de vmitos.

Formas farmacuticas para la administracin oral: l-quidas y slidas.

Formas orales lquidas (Fig. 3.5): soluciones, emul-siones, suspensiones y extractos que contienen uno o msprincipios activos en un vehculo apropiado:

1. Soluciones: mezcla homognea que se obtiene por di-solucin de los principios activos en el vehculo.

2. Emulsiones: sistemas dispersos groseros de 2 o mslquidos no miscibles entre s.

3. Suspensiones: preparados lquidos de aspecto turbio olechoso, constituidos por la dispersin de un slidoinsoluble en un vehculo apropiado; a menos que seindique otra cosa, deben agitarse bien antes de usarse.

4. Extractos: incluye tinturas y extractos fluidos.

Fig. 3.5. Formas orales lquidas.

Las formas farmacuticas lquidas ms usuales parala va oral son los jarabes: solucin acuosa concentradacon ms del 80 % de sacarosa, son muy utilizados comocorrectivos del sabor; elxir: solucin hidroalcohlica, ge-neralmente con 25 % de alcohol, edulcorada, para enmas-carar el olor y sabor de algunos medicamentos; suspensio-nes: son preparados de aspecto lechoso para reconstituircon agua; si la suspensin es muy densa se le denominamagma o leche, y cuando las partculas estn hidratadas seles llama gel. Tambin existen las gotas orales, lasinfusiones, solucin acuosa de principios hidrosolublesobtenida al dejar actuar sobre el material vegetal agua enebullicin por un corto tiempo; las decocciones o coci-mientos, preparado obtenido al hervir material vegetal enagua por 10 o 15 min.; las tinturas, soluciones alcohlicas ohidroalcohlicas de los principios activos contenidos envegetales, tejido animal o de sustancias qumicas.

26

Formas orales slidas:

. Comprimidos: se obtienen aglomerando por compresinuna determinada cantidad de partculas; contienen unoo varios principios activos y los excipientes. Existenvarios tipos:a) Comprimidos de capas mltiples o de liberacin re-

tardada: constituidos por varios ncleos superpues-tos, con distinta compactacin de cada uno, con elobjetivo de administrar 2 o ms principios activosincompatibles u obtener un efecto ms prolongadode uno de ellos o administrar un solo principio acti-vo que sea liberado de la formulacin a diferentesvelocidades.

b) Comprimidos recubiertos (grageas): comprimidosrecubiertos con azcar o un polmero para protegeral principio activo de la humedad y el aire, as comoenmascarar malos sabores y olores.

c) Comprimidos con cubierta gastrorresistente o entri-ca: comprimidos que a diferencia del caso anterior lacubierta resiste el pH cido de las secreciones delestmago para pasar al intestino delgado y ahdesintegrarse; los hay de liberacin retardada.

d) Comprimidos efervescentes: contienen sustanciascomo el cido ctrico y el bicarbonato de sodio, queen agua forman el dixido de carbono gaseoso, queva descomponiendo la masa y liberando el principioactivo.Pueden triturarse si fuese necesario los comprimi-dos no recubiertos, los ranurados dividirse, el restono, pues esta prctica puede implicar errores en ladosificacin, inactivacin del medicamento, irritacingstrica y otros trastornos.

. Cpsulas: preparacin slida que contiene una unidadposolgica de uno o ms principios activos acompaa-dos o no de excipientes en el interior de una cubiertasoluble dura o blanda. Las cpsulas pueden clasi-ficarse en:a) Cpsulas duras: cubierta formada por 2 medias cp-

sulas cilndricas que se cierran por encajado de am-bas.

b) Cpsulas blandas: cubierta por una sola pieza y dediferentes formas, son muy empleadas para la admi-nistracin de lquidos oleosos.

c) Cpsulas de cubierta gastrorresistente: pueden serduras o blandas y se obtienen al recubrir estas conuna pelcula gastrorresistente o al rellenarlas congranulados o partculas que ya tienen recubrimientogastrorresistente (pueden ser de liberacin modifi-cada).

d) Cpsulas de liberacin modificada: cpsulas duras oblandas que, como consecuencia del proceso defabricacin o por su contenido y/o su recubrimiento,contienen sustancias auxiliares que modifican la ve-locidad o el sitio de liberacin de los principios acti-vos.

Otras formas orales slidas de uso comn:

1. Polvos: el principio activo puede estar disperso o no enun excipiente pulverizado inerte, se administra previapreparacin de una solucin extempornea.

2. Granulados: agregados de partculas de polvos que con-tienen principios activos y coadyuvantes; pueden serefervescentes, recubiertos, gastrorresistentes o de libe-racin modificada.

3. Liofilizados: formas porosas e hidrfilas que son resul-tado de la liofilizacin de dosis unitarias previamentepreparadas.

La figura 3.6 muestra ejemplos de formas slidas parala administracin oral.

Fig. 3.6. Formas orales slidas.

Va sublingual. Como su nombre lo indica es la colo-cacin del medicamento debajo de la lengua hasta su ab-sorcin. Tiene la caracterstica de que aunque la superficiede absorcin no es amplia, debajo de la lengua existe unarica vascularizacin y el hecho de que el sistema venoso dela boca drene en la vena cava superior, hace que el procesode absorcin sea significativo para algunos medicamentosliposolubles y que se evite el efecto del primer paso.

Ventajas. Es una tcnica sencilla, cmoda y no doloro-sa; permite la autoadministracin del medicamento, as comoel efecto es ms rpido que por va oral y puede eliminarsede la boca un exceso del medicamento si el efecto es muyintenso.

Desventajas. Solo pueden administrarse medicamen-tos liposolubles potentes para garantizar el efecto deseadoa partir de la absorcin de pocas molculas. Las caracters-ticas como acidez, mal sabor y otras, no permiten que mu-chos medicamentos se administren por esta va.

Formas farmacuticas para la administracin su-blingual:

2

1. Comprimidos.2. Gotas.3. Aerosoles.

Para lograr el mejor efecto debe advertirse al pacienteque mantenga la formulacin debajo de la lengua el mayortiempo posible sin tragar saliva.

Va rectal. Consiste en la colocacin del medicamentoen el interior del recto. Esta va se emplea con el objetivo deejercer accin local, como por ejemplo, anestsicos o pro-ducir efectos sistmicos despus del proceso de absorcin,por ejemplo, medicamentos antipirticos como el paraceta-mol, pero tambin es empleada para provocar por va reflejala evacuacin del colon como es el caso de los supositoriosde glicerina.

Tiene la caracterstica de que en esta zona existe unarica vascularizacin, lo que hace que el proceso de absor-cin sea rpido y el hecho de que las venas hemorroidalesinferiores drenen hacia la vena cava inferior, hace que seevite parcialmente el efecto del primer paso heptico; aun-que en el caso de las preparaciones lquidas, estas pasan alcolon y pueden alcanzar el leon. Si la comparamos con lava oral debemos sealar que la absorcin no es tan regularni completa, ya que la superficie de absorcin es ms redu-cida y el contenido lquido tambin, lo cual afectara la diso-lucin de las formulaciones slidas (paso determinante parael proceso de absorcin); adems, las heces presentes enel recto tambin dificultan el proceso de absorcin, y si elpaciente no retiene el medicamento o si el medicamentoprovoca la defecacin, la absorcin se interrumpe; por otrolado, los microorganismos presentes pueden producir ladegradacin local del frmaco.

Ventajas. La absorcin es ms rpida que por va oral,especialmente para las preparaciones lquidas; no es unava dolorosa y puede emplearse en situaciones en que la vaoral no se pueda utilizar, como es el caso de medicamentosque se destruyen en el estmago y/o intestino, casos enque este rgano est lesionado (gastritis o lceras), enpacientes con vmitos o inconsciencia.

Desventajas. La absorcin es irregular e incompleta;no es cmoda como la va oral. En casos de fisura anal ohemorroides inflamadas se dificulta o impide el empleo deesta va y en pacientes con diarreas no se puede emplear.

Formas farmacuticas para la va rectal:

1. Supositorios: forma slida, constituida por una basefusible a la temperatura natural del cuerpo (menorque 37 0C) y los principios activos.

2. Soluciones y dispersiones rectales, enemas que puedencontener o no frmacos.

3. Pomadas. Semislido que contiene el principio activoen una base apropiada.

Los supositorios no deben fraccionarse porque la dis-tribucin de principio activo no es uniforme; no obstante,si en una situacin determinada se debe fraccionar un su-

7

positorio, hay que hacerlo en sentido longitudinal, as lacantidad de principio activo acumulado en la punta quedams uniformemente distribuida.

La figura 3.7 muestra la colocacin de supositorio porva rectal y la figura 3.8 muestra la va de administracinentrica de medicamentos.

Fig. 3.7. Colocacin del supositorio. El paciente se acuesta de ladocon la pierna superior flexionada y se introduce el supositorio suave-mente justo arriba del esfnter anal interno.

Va parenteral

Consiste en la inyeccin de medicamentos en los teji-dos o lquidos corporales. La administracin por esta va, a

28

diferencia de las otras, permite conocer con exactitud la can-tidad de medicamento administrada, sin embargo, no es lams empleada entre otras cosas, porque no es una tcnicasencilla ni econmica, al tiempo que requiere de determina-das condiciones que garanticen la seguridad del paciente.

Ventajas. Es la forma ms precisa de administracin demedicamentos. Su administracin no depende de la con-ciencia o juicio del paciente y es muy til cuando la va oralno puede emplearse, como por ejemplo cuando se trata deprincipios activos que no se absorben por esta va.

Desventajas. Puede comportar algunos riesgos al esta-blecer una va de comunicacin con el exterior. Es costosa,ya que requiere de un personal entrenado para su aplicaciny de condiciones aspticas, tambin es dolorosa.

Existen 4 categoras principales de inyeccin parenteral:endovenosa, intramuscular, subcutnea o hipodrmica eintradrmica. La figura 3.9 muestra las principales catego-ras de inyeccin parenteral.

Va endovenosa. El medicamento se introduce directa-mente en la circulacin, por lo que se elimina de esta forma elpaso de absorcin y permite de forma rpida obtener eleva-dos niveles del medicamento en sangre, lo cual la convierteen una va de eleccin en casos de urgencia.

Las preparaciones empleadas han de ser siempre solu-ciones acuosas o emulsiones de fase externa acuosa, nuncaoleosas por el peligro de embolia.

Los sitios de inyeccin endovenosa incluyen las venasde la cara dorsal de las manos, de las muecas, de la caraventral de los antebrazos, subclavia, yugular externa e in-terna, las del cuero cabelludo (en lactantes), umbilical (en elneonato) y las venas superficiales de las piernas y pies cuan-do otros sitios no pueden ser empleados. La figura 3.10muestra ejemplos de inyeccin endovenosa.

V a sublingual

V a oral

Mucosabucal

Mucosagstrica

Mucosaintestinal

Mucosarectal

Venaporta

Venaporta

Conducto biliar

V a rectal

Linftica

CIRCULACI

N

SIST

MICA

H gado

Fig. 3.8. Paso de los frmacos desde el tracto gastrointestinal a la circulacin.

Fig. 3.9. Principales categoras de administracin parenteral.

Fig. 3.10. Ejemplos de inyeccin endovenosa. La administracin demedicamentos por esta va requiere lavarse las manos, seleccionar elsitio de inyeccin ms adecuado, desinfectar la piel, estabilizar lavena, insectar la aguja en un ngulo de 35 , moverla suavementedentro de esta (3 a 5 mm) y despus de estabilizada, aspirar (si aparecesangre, indica que est en la vena, de lo contrario hay que repetir elprocedimiento), inyectar lentamente el medicamento, retirar rpidola aguja y presionar con algodn estril. En dependencia del sitioseleccionado puede aplicarse un torniquete.

29

Ventajas. Es el mtodo ms rpido para introducir unmedicamento en la circulacin, por lo que permite obtenerun inicio de accin inmediato. Como la entrada del medica-mento puede controlarse, si aparecen efectos indeseablesse puede suspender su administracin. Debido a que ladosificacin es precisa, se emplea en condiciones donde serequiera un monitoreo constante de los niveles sanguneosde droga. Por esta va pueden administrarse grandes vol-menes a velocidad constante y es til para medicamentosque son muy dolorosos, irritantes o de absorcin errticapor la va intramuscular (ejemplo: diazepam).

Desventajas. La administracin muy rpida puede pro-vocar efectos indeseables, que en muchos casos suelen sergraves o mortales debido a las altas concentraciones que sealcanzan en el plasma y en tejido, y que una vez inyectado elmedicamento no puede retirarse de la circulacin.

Adems si se produce extravasacin de lquidosirritantes en tejido extravascular, pueden aparecer efectosindeseables como inflamacin, dolor y necrosis. La adminis-tracin de solucin oleosa, suspensin o aire puede provo-car un embolismo, y si se inyecta el medicamento en unaarteria, puede causar espasmo de esta y posible gangrenaperifrica. Mediante esta va es posible la transmisin deenfermedades como SIDA, hepatitis y otras, si no se tomanlas medidas correspondientes; tambin puede producirsefiebre por pirgenos.

Los preparados para esta va se pueden administrar de3 formas:

1. Infusin continua: su objetivo es mantener una concen-tracin plasmtica constante, puede hacerse mediantegoteo o con una bomba de infusin.

2. Infusin intermitente: se emplea en el caso de frmacosinestables en solucin o cuando los niveles sricos ohsticos del frmaco no se alcanzan de modo adecuado sise administra infusin continua.

3. Inyeccin directa intravenosa o bolo intravenoso: suobjetivo es obtener rpidamente el nivel requerido delfrmaco en plasma (siempre que sea posible debe utili-zarse una vena distinta de la que se est administrandouna infusin).

Al administrar frmacos por va endovenosa es reco-mendable emplear un solo frmaco por cada recipiente, sercuidadoso para elegir solo mezclas compatibles, por ejem-plo, no aadir derivados sanguneos a emulsiones grasas,vigilar que las preparaciones fotosensibles no se expongana la luz, as como ante la aparicin de turbidez y cambio decoloracin u otro cambio, interrumpir la administracin.

Va intramuscular. Es la inyeccin de un medicamentoen el tejido muscular. Los puntos de inyeccin que se em-plean con mayor frecuencia son en los msculos glteos,dorsoglteo y ventroglteo, el msculo vasto externo en lacara lateral de los muslos y el deltoides de los brazos. Lafigura 3.11 muestra un ejemplo de inyeccin intramuscular.

La inyeccin en esta zona tiene la caracterstica de quela rica perfusin vascular facilita la absorcin de las drogas;

es ms rpida a partir del brazo que de glteos y muslos, ascomo en el hombre ms que en la mujer. En recin nacidosy nios muy pequeos se prefiere el msculo recto femoraly el vasto lateral para la inyeccin.

Fig. 3.11. Ejemplo de inyeccin intramuscular. Despus de lavarselas manos se procede a desinfectar la piel en el sitio seleccionado y sedeja secar, se indica al paciente que se relaje y se inserta la aguja en unngulo de 90 , se aspira brevemente, si no aparece sangre se inyectalentamente, despus se extrae la aguja con rapidez y se da masaje alrea con una torunda antisptica -si aparece sangre cuando se aspira,se extrae de inmediato la aguja y se prepara otra inyeccin.

Otra caracterstica diferente con la va intravenosa esque se pueden emplear vehculos acuosos u oleosos quesean soluciones, emulsiones o suspensiones; es muy em-pleada para la administracin de preparados de absorcinlenta y prolongada, ejemplo penicilina benzatnica.

Ventajas. La absorcin es ms rpida que por va sub-cutnea y pueden administrarse sustancias ms irritantes yvolmenes mayores de medicamentos (de 1 a 10 mL) quepor va subcutnea.

Desventajas. Aunque se pueden inyectar de 1 a 10 mL,volmenes superiores a los 5 mL pueden producir dolor pordistensin. Si se inyecta accidentalmente una sustancia enuna vena o arteria, puede producirse embolismo si es unasolucin oleosa o una suspensin, o pueden presentarseefectos indeseables del medicamento si es una solucinacuosa, ya que las dosis fueron calculadas para la adminis-tracin intramuscular. La inyeccin de sustancias irritantes

3

por esta va puede producir escaras o abscesos locales, ascomo la inyeccin en el nervio citico puede implicar par-lisis y atrofia de los msculos en el miembro inferior.

Va subcutnea. Es la inyeccin del medicamento en eltejido celular subcutneo. Esta zona tiene la caractersticade ser poco vascularizada, por lo que la velocidad de ab-sorcin es menor que en la va intramuscular; es tambinrica en grasa y terminaciones nerviosas libres, y aunque seemplea para provocar efectos sistmicos, tambin se utilizacon el objetivo de obtener efecto local (anestesia local); lavelocidad de absorcin por esta va puede modificarse, porejemplo, si se da masaje, esta aumenta, as como si se aadela enzima hialuronidasa al preparado (degrada la matrizintercelular), pero si se aade un vasoconstrictor como laadrenalina a un anestsico local, esta se retarda, lo cualresulta muy til en la prctica clnica.

Los principales sitios de inyeccin subcutnea son lacara externa de los brazos, el tejido abdominal laxo, la caraanterior de los muslos y el rea subescapular de la espalda.La figura 3.12 muestra un ejemplo de inyeccin subcutnea.

Fig. 3.12. Ejemplo de inyeccin subcutnea. Para aplicar medica-mentos a travs de esta va es necesario lavarse las manos, seleccio-nar el sitio de inyeccin, desinfectar la piel y dejar que se seque,expulsar el aire de la aguja, hacer un pliegue en la piel e insertar laaguja en su base en un ngulo entre 20 y 30 , liberar el pliegue yaspirar brevemente, si no aparece sangre, se inyecta lentamente ydespus se extrae la aguja con rapidez, se da masaje al rea con unatorunda antisptica -si aparece sangre cuando se aspira, se extrae deinmediato la aguja y se prepara otra inyeccin.

0

Ventajas. Permite la administracin de microcristales,suspensiones o pellets que forman pequeos depsitos apartir de los cuales se absorbe gradualmente el medicamen-to por largo perodo y as se logra un efecto sostenido deeste, (implantes hormonales que se utilizan como anticon-ceptivos).

Desventajas. Solo permite la administracin de peque-os volmenes (de 0,5 a 2 mL) para no provocar dolor pordistensin, no permite la administracin de sustanciasirritantes que puedan producir dolor intenso y destruccinde tejido.

Va intradrmica. Por esta va el frmaco se inyectaen la dermis, inmediatamente por debajo de la epidermis.Las reas del cuerpo ms empleadas son la parte mediaanterior de los antebrazos y la regin subescapular de laespalda; la cantidad que se debe administrar suele ser muypequea (no ms de 0,1 mL) y la absorcin es lenta; tras lainyeccin debe aparecer una pequea roncha en el sitio deaplicacin.

Este mtodo se utiliza para las pruebas cutneasalrgicas y otras. La figura 3.13 muestra la inyeccinintradrmica.

Fig. 3.13. Inyeccin intradrmica. Para su aplicacin se sigue unprocedimiento semejante a los descritos anteriormente (va paren-teral) en este caso la aguja se introduce en un ngulo de 15 con elbisel hacia arriba.

Otras vas de administracinparenteral

Va intratecal o subaracnoidea. La droga es adminis-trada directamente en el espacio subaracnoideo, para pro-ducir una accin local sobre las meninges o sobre las racesde los nervios raqudeos, y se alcanzan ms altas concen-traciones en la mdula que en otros sitios del sistema ner-vioso central, ejemplo: anestsicos locales para produciranestesia regional, antimicrobianos para el tratamiento deinfecciones del sistema nervioso central; su utilidad est

31

dada por el hecho de que la barrera hematoenceflica yhematolquido cefalorraqudeo no permiten alcanzar muchasveces las concentraciones requeridas en el sistema nervio-so central.

Va epidural. Cuando una droga es administrada poresta va, su penetracin en la mdula espinal depende de sudifusin a travs de las meninges, as como del espaciosubaracnoideo, por tanto, la concentracin de droga en lamdula espinal es menor que cuando se administra por vaintratecal; algunos anestsicos y analgsicos se aplicanpor esta va.

Va intraarterial. Esta va suele emplearse cuando sedesea localizar el efecto de un frmaco en un rgano deter-minado; en el hombre se emplea en ocasiones para la admi-nistracin de medios diagnsticos y en el tratamiento delcncer para la administracin de drogas antineoplsicas.

Va intraarticular. Es la inyeccin del medicamentoen la articulacin. No se emplea con frecuencia debido, en-tre otros factores, al elevado riesgo de infeccin al que seasocia; los corticosteroides pueden administrarse poresta va.

Va intraperitoneal. Es la introduccin de solucionesen la cavidad peritoneal. Tiene la caracterstica de que ladifusin hacia la sangre es rpida debido a la gran superfi-cie de absorcin, y su empleo no evita el efecto del primerpaso heptico. En el hombre no se emplea de rutina por elpeligro de crear adherencias o provocar infecciones.

Formas farmacuticas para la administracinparenteral

Son formulaciones estriles para inyectarse o implan-tarse en el cuerpo humano. Se clasifican, segn Montiel, en:

1. Preparaciones inyectables: aquellas en que el principioactivo se encuentra ya disuelto, emulsionado o suspen-dido en agua o en un lquido no acuoso conveniente.

2. Preparaciones para diluir antes de la administracinparenteral: son soluciones concentradas que deben serdiluidas convenientemente antes de inyectarse o admi-nistrarse mediante infusin.

3. Preparaciones inyectables para infusin: solucionesacuosas o emulsiones de aceite en agua, isotnicas conrespecto a la sangre.

4. Polvo para preparaciones inyectables extemporneas:sustancias slidas dosificadas a las que se aade unvolumen prescrito de lquido apropiado.

5. Implantes o pellets: pequeos comprimidos que se co-locan subcutneamente para garantizar la liberacin delprincipio activo durante un tiempo prolongado.

Va inhalatoria

Es la administracin de un frmaco en forma de gas(oxgeno), polvo (beclometasona) o lquido (salbutamol)

vehiculizado por el aire inspirado, con el fin de ejercer efec-to local sobre el rbol bronquial o sistmico despus de laabsorcin.

La absorcin de los medicamentos administrados poresta va se produce de forma rpida debido a la gran super-ficie del epitelio alveolar, a su gran permeabilidad y a labuena irrigacin de los pulmones; sin embargo, esta va esmuy empleada para la aplicacin local de medicamentos comopor ejemplo broncodilatadores.

Ventajas. Requiere de dosis pequeas del medicamen-to debido a que los efectos aparecen rpidamente, as comoen muchos casos permite la autoadministracin.

Desventajas. No es posible la dosificacin exacta, ya queparte de esta se pierde porque se queda en el aire, se deglute;adems en las porciones altas del rbol respiratorio tambinquedan restos de ella. El alivio rpido de los sntomas enmuchos casos estimula el abuso. Pueden producirse efectosindeseables debido a la rpida absorcin de frmacos poten-tes y en nios no siempre resulta til debido a su dificultadpara una correcta tcnica de inhalacin.

Formas farmacuticas para la administracinpor va inhalatoria

Aerosoles medicinales: productos que contienen in-gredientes teraputicos activos, disueltos o suspendidosen un propelente o una mezcla de un solvente y unpropelente, empleados para la administracin por el sistemarespiratorio; para una mxima accin teraputica el tamaode partcula debe ser entre 0,5 y 10 m. Para su administra-cin se emplean inhaladores y nebulizadores (conviertenuna solucin de droga en un aerosol para inhalacin; seusan para liberar ms altas dosis de droga en las vas areasque con los inhaladores estndares; pueden ser de variostipos: jet, ultrasonido, a veces se acoplan a un compresor),ejemplo, el salbutamol para ser administrado por esta va sepuede presentar en polvo para inhalacin, solucin paranebulizador e inhalador metrado. La figura 3.14 muestra unejemplo de aplicacin de aerosol medicinal. La figura 3.15ejemplifica una aplicacin de inhalador con cpsula.

La tcnica inadecuada para el uso del inhaladorpresurizado puede traer como consecuencia la disminucindel efecto de la droga, por ello se han desarrollado unavariedad de dispositivos espaciadores que reducen la velo-cidad del aerosol y por tanto su impacto sobre la orofaringe,como adems, el propelente tiene ms tiempo para evapo-rarse, mayor cantidad de partculas pueden ser inhaladas ydepositadas en el pulmn; de esta manera la coordinacinentre la inspiracin con la accin del aerosol es menos im-portante. Estos dispositivos son muy tiles para nios, pa-cientes que requieren de elevadas dosis y otros. La figura3.16 muestra un dispositivo espaciador.

Va percutnea

Es la administracin de principios activos a travs dela piel con el objetivo de ejercer una accin sistmica.

32

Fig. 3.14. Aplicacin de inhalador metrado. Despus de expectorarlo ms posible, se agita el aerosol y se sostiene como indican lasinstrucciones del fabricante (generalmente como se muestra en lafigura), se introduce en la boca y se aprietan los labios, se inclinaligeramente la cabeza hacia atrs y se expulsa el aire de manera lenta,vaciando los pulmones tanto como sea posible, se inspira profundo yse activa de manera simultnea el aerosol, manteniendo la lenguahacia abajo, se contiene la respiracin de 10 a 15 s, se espira a travsde la nariz y por ltimo, se enjuaga la boca con agua tibia.

Fig. 3.15. Aplicacin de inhalador con cpsula. Despus de expecto-rar lo ms posible, se coloca la cpsula segn las instrucciones delfabricante, se expulsa el aire lentamente vaciando los pulmones tan-to como sea posible y se introduce el inhalador en la boca, se aprietanlos labios alrededor de este, la cabeza se inclina ligeramente haciaatrs y se inspira profundamente a travs del inhalador, se contienela respiracin de 10 a 15 s, se espira a travs de la nariz y por ltimose enjuaga la boca con agua tibia.

Los sistemas transdrmicos estn diseados para lo-grar el aporte percutneo de principios activos a una velo-cidad programada o durante un perodo determinado.

Ventajas. Evita el efecto del primer paso; permite ob-tener niveles plasmticos estables del frmaco y un mejorcumplimiento teraputico. Reduce la aparicin de efectosindeseables y permite el uso adecuado de principios acti-vos de vida media corta.

1

2

t

B

A

A

BD

G

G

I

M

O

O

P

V

W

W

Fig. 3.16. Dispositivo espaciador.

Fig. 3.17. Colocacin de parches. Los sitios de aplicacin aparecenen el prospecto del medicamento. No se deben aplicar sobre la pieldaada. Una vez limpia y seca el rea de apliccin completamente, sequita la cubierta sin tocar el lado del medicamento, se pone sobre lapiel y se presiona firmemente de forma que los bordes sellen bien, sequitan y reemplazan segn las instrucciones del fabricante.

Desventajas. Solo debe utilizarse en el tratamiento depacientes crnicos, ya que el estado de equilibrio en plas-ma demora algn tiempo en alcanzarse por la lenta difusindel principio activo. Es til para frmacos liposolubles y depequea masa molecular, debido a que solo estos puedenpenetrar a travs de la capa crnea.

33

Sistemas transdrmicos:

. Parche tipo matricial y reservorio: utilizan membranasmicroporosas que propician la liberacin continua delfrmaco mediante difusin pasiva, durante un perodoentre 24 h y una semana (estradiol).

. Iontoforesis: consiste en la colocacin sobre la pielde 2 electrodos, que por su orientacin hacen que unfrmaco cargado la atraviese a favor de un gradienteelctrico al ser atrado por una carga contraria a la suya;algunos antiinflamatorios cargados son administradospor esta va.La figura 3.17 muestra la colocacin de parches

ransdrmicos.

ibliografa

bad F. Pautas teraputicas y ajuste de dosis: sus bases farmaco-cinticas. En: Garca A (ed). Intercon 96. Madrid: EDIMSA,1996:67-70.

rmijo J. Absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos. En:Flrez J. (ed). Farmacologa Humana. 3ra. ed. Barcelona: Masson,1997:47-72.

MA. BNF 1994;27:108-136.e Vries TPGM, Henning RH, Hogerzeil HV, Fresle DA. Guide to

Good Prescribing. Geneva:WHO, 1994.ennaro A. Reminsgtons Pharmaceutical Sciences. 18 ed.

Pensylvania: Mack Printing Company Easton, 1990.oodman and Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica.

9na. ed. Mexico DF:Mc Graw Hill Interamericana, 1996.raizos A, Bilbao O, Barrios A. Conferencias de Tecnologa Farma-

cutica II. Facultad de Farmacia y Alimentos UH. Ciudad de LaHabana: MES, 1990.

ontiel C. Formas farmacuticas y vas de administracin de frmacos.Precauciones e incompatibilidades en la administracinendovenosa de frmacos. En: Garca A (ed). Intercon 96. Ma-drid: EDIMSA, 1996:71-86.

cano Grupo Editorial. Farmacologa y Farmacoterapia. En: Origi-nal Enciclopedia de la Enfermera (ed). Barcelona: ALVAGRAFT.SA, 1997:961-90.

MS. Comit de expertos de la OMS en especificaciones para laspreparaciones farmacuticas. 34 Informe. Ginebra: OMS,1996.

hysician Desk Reference. 54 ed. Medical Economics Company,2000.

ergel G. Vas de administracin de los medicamentos y formas far-macuticas. En: MINSAP (ed). Manual de Farmacologa. Ciudadde La Habana: Pueblo y Educacin, 1988:63-85.

HO. International nonpropietary names for pharmaceuticalsubstances (INN). WHO Drug Information 2000;14(1):39-75.

ilson BA, Shanon MT, Stang CL. Nursing Drug Guide. Connecticut:Appletong-Lange, 2000.

Procesos a los que estn sometidos los frmacos en el organismo

DR. ERNESTO GRONING ROQUE

El trmino farmacocintica fue introducido en 1953 porel pediatra alemn FH Dost, quien lo defini como "la cien-cia de las relaciones cuantitativas entre el organismo y elmedicamento".

La farmacocintica estudia los procesos de absorcin,distribucin, metabolismo y excrecin de un medicamento,determina cun a menudo, en qu cantidad, forma de dosifi-cacin y por cunto tiempo debe administrarse para quealcance y mantenga las concentraciones plasmticas reque-ridas.

Mecanismos de transportede frmacos a travsde las membranas celulares

Un frmaco, desde que es administrado hasta que eseliminado, sufre una serie de procesos en los que constan-temente est atravesando membranas celulares. Este movi-miento de molculas a travs de las membranas se denominabiotransporte y los mecanismos que utiliza se llaman meca-nismos de transporte. Los mecanismos de transporte pue-den ser de 2 tipos: pasivos o activos.

En los procesos pasivos la energa potencial necesariapara que el frmaco atraviese la membrana es el gradiente deconcentracin y/o cargas elctricas a ambos lados de lamembrana.

Generalmente, los frmacos no emplean canales celula-res para atravesar las membranas, y solo en contadas oca-siones utilizan un transportador. Usualmente lo que ocurrees que se disuelven en la bicapa lipdica, atravesando msfcil la membrana mientras ms liposoluble sea.

La liposolubilidad de una molcula depende de la canti-dad de grupos polares que presente en relacin con su ta-mao. Como los frmacos poseen en mayor o menor medidaestos grupos, se comportan como cidos o bases dbiles.Para una base dbil, la reaccin de ionizacin es:

34

BH+ B + H+

Para un cido dbil, la reaccin de ionizacin es:

AH A + H +

El trmino cido o base dbil implica que la sustancia nose disocia totalmente en sus iones, sino que existe un equi-librio entre la forma no ionizada (B, AH) ms liposoluble y laforma ionizada (BH+, A) menos liposoluble.

Si se conoce el pKa del frmaco (pH al cual se encuen-tra ionizado el 50 % de dicho frmaco) se puede calcular laproporcin [AH]/[A];[BH+/B] aplicando la ecuacin deHendelson-Hasselbach:

pKa= pH + log (AH/A) (para cidos dbiles)pKa= pH + log (BH+/B) (para bases dbiles)

Mediante esta frmula podemos comprender un proce-so muy importante denominado atrapamiento inico. Cuan-do 2 medios biolgicos separados por membranas tienendistinto pH, el frmaco, de acuerdo con su carcter cido obsico, se concentrar preferentemente en el medio en elque se encuentre predominando la forma ionizada, es decirla menos liposoluble.

Plasma Estmago pH=7,4 pH=1,4

A + H+ AH AH A + H+

Desplazamiento Desplazamiento del equilibrio del equilibrio

As, cuando un cido dbil se administra por va oral, alllegar al estmago, el equilibrio se desplaza hacia la forma no

ionizada, y se establece un gradiente de concentracin entreel estmago y el plasma, difundiendo la forma no ionizadahacia el plasma hasta que se alcanza el equilibrio (la forma noionizada es la que difunde con mayor facilidad). En el plas-ma se establece tambin un equilibrio entre la forma noionizada y la ionizada, pero debido a su pH (7,4) el equilibriose desplaza hacia la forma ionizada; la concentracin delfrmaco en forma ionizada es mayor en el plasma que en laluz del estmago.

Esta ecuacin (Hendelson- Hasselbach) puede servirpara comprender los movimientos de un frmaco en el orga-nismo, pero es necesario aclarar que no es el nico factorcondicionante de la absorcin o distribucin. Estos proce-sos tambin estn influidos por:

1. La forma ionizada tambin atraviesa las membranas, perocon menor facilidad.

2. Previo a la absorcin, el frmaco necesita estar solubili-zado en el medio y en forma libre.

En los procesos activos, el frmaco no atraviesa la mem-brana en virtud de su liposolubilidad. Estos procesos re-quieren energa proveniente del metabolismo celular y lapresencia de una macromolcula de membrana que ejecuteel "reconocimiento" y posteriormente su transporte al interiorcelular. Como las molculas del transportador son limitadas,puede haber competencia para utilizar el mismo transportador.El calcio, el fluoruracilo y la L-dopa son sustancias cuya absor-cin depende de transportadores especficos.

Absorcin

Se define como el paso de un medicamento desde susitio de administracin hacia el plasma. En la mayora de loscasos, el medicamento debe penetrar en el plasma antes dealcanzar su sitio de accin, aunque existen situaciones enque no es as, como ocurre cuando se administra un frmacosobre la piel para obtener un efecto local.

Hay que considerar la velocidad de absorcin, la canti-dad absorbida y el mecanismo de absorcin. En ocasiones lavelocidad y/o cantidad del frmaco absorbido condicionanla duracin e intensidad del efecto.

Factores generales que condicionan la absorcin. In-dependientemente de la va por la que se administre, la velo-cidad de disolucin de un frmaco, el pH del medio, laliposolubilidad y el gradiente de concentracin son factoresque condicionan el paso a travs de las membranas y, porlo tanto, condicionan la absorcin.

Absorcin de frmacos en relacin con la va de admi-nistracin. La absorcin de frmacos puede ser inmediata omediata. Decimos que la absorcin es inmediata cuando seutiliza la va intravenosa, porque en este caso el frmacono tiene que atravesar membranas celulares para alcanzar la

circulacin sistmica. Cuando se utilizan otras vas en lasque el frmaco debe atravesar membranas biolgicas, deci-mos que la absorcin es mediata.

Absorcin oral de frmacos. Los frmacos administra-dos por va oral se absorben fundamentalmente en el intesti-no, aunque algunos pueden absorberse en el estmago.

La absorcin por esta va est determinada (al igual queotras en las que los frmacos tienen que atravesar barrerasepiteliales mediante un transporte pasivo) por laliposolubilidad del medicamento y su grado de ionizacin.Solo en contadas ocasiones, como en el caso de la levodopay el fluoruracilo, la absorcin intestinal se lleva a cabo con laparticipacin de un transportador.

Aproximadamente el 75 % de los frmacos administra-dos por esta va son absorbidos entre 1 y 3 h, pero existenalgunos factores que pueden afectar la absorcin. Entreestos factores podemos citar:

1. Motilidad gastrointestinal.2. Flujo sanguneo esplcnico.3. Tamao de la partcula y formulacin farmacutica.4. Factores fisicoqumicos.

Algunas enfermedades, como la migraa, o medicamen-tos como los anticolinrgicos (atropina, homatropina) pue-den enlentecer la motilidad gastrointestinal e influir en laabsorcin. Un trnsito intestinal demasiado rpido tambinla puede afectar. Los estados hipovolmicos que reducen elflujo sanguneo esplcnico, enlentecen la absorcin de me-dicamentos. Como puede observarse en la figura 4.1, cuan-do se utiliza una forma farmacutica slida para la va oral,esta debe desintegrarse y disolverse en los lquidos deltracto gastrointestinal, como paso previo a la absorcin. Ladesintegracin aumenta la superficie del frmaco que entraen contacto con los lquidos gastrointestinales y facilitan sudisolucin. La velocidad de disolucin determina la cantidadde frmaco disponible. Cuando es ms lenta que el procesode absorcin, la disolucin es una limitante y es necesariohacer cambios en la formulacin del producto, por ejemploreducir el tamao de las partculas. Los preparados farma-cuticos para la va oral se formulan con la finalidad de quese absorban de una forma determinada. En ocasiones, lastabletas pueden tener una cubierta resistente al jugo gstri-co que se disuelve al ponerse en contacto con el pH alcalinodel intestino; en otros casos, se mezclan en una cpsulapartculas de desintegracin rpida y de desintegracin len-ta para obtener una absorcin rpida, pero sostenida. Tam-bin se disean formas de liberacin sostenida que mantie-nen concentraciones plasmticas uniformes, reducen la fre-cuencia de administracin y contribuyen de esta manera aun mejor cumplimiento de la prescripcin.

Algunos factores fisicoqumicos al actuar de maneradiferente afectan la absorcin de los frmacos. La neomicina,un antibitico perteneciente al grupo de los aminoglucsidos(frmacos muy polares), prcticamente no se absorbe tras

35

su administracin oral, se utiliza para lograr un efecto localde eliminacin de bacterias gramnegativas en el intestino,previo a la ciruga de colon. La tetraciclina forma enlacescovalentes con los iones calcio de la leche y de otros ali-mentos ricos en este ion, de esta manera decrece la absor-cin de ambos.

Biodisponibilidad y efecto del primer paso. Para queun frmaco atraviese la luz intestinal y alcance la circula-cin sistmica no es suficiente que este penetre la mucosa;hay una serie de enzimas que pueden inactivarlo en la paredintestinal y el hgado. El trmino biodisponibilidad se utilizapara indicar la proporcin de medicamento que pasa haciala circulacin sistmica y es distribuida hacia los sitios deaccin despus de haber sido administrada por va oral,teniendo en cuenta la absorcin y la degradacin metablicalocal. A la inactivacin que puede sufrir una droga, antesde alcanzar la circulacin sistmica (inactivacin presis-tmica), se le denomina efecto del primer paso. Dos prepa-rados que contengan la misma cantidad de principio activo,pero que posean diferentes caractersticas en cuanto a des-integracin, disolucin o tamao de la partcula, van a tenerdiferente biodisponibilidad. La biodisponibilidad de un me-dicamento administrado por va oral depende de la fraccinde frmaco absorbido y de la fraccin que escapa al efectodel primer paso. Si la capacidad metabolizadora o excretoradel hgado para un determinado frmaco es elevada, la biodis-ponibilidad estar sustancialmente disminuida. Por eso, losmedicamentos que sufren un importante efecto de primer

Fig. 4.1. Los preparados farmacuticos slidos deben desintegrarse ydisolverse antes de ser absorbidos. Se aprecia cmo deben pasar pri-mero por el hgado antes de alcanzar la circulacin sistmica, lo cualpuede afectar, en ocasiones de forma sustancial, la biodisponibilidad.Otros frmacos pueden interferir la absorcin.

M e t a b o li sm od e p r im e r p a so

C ir cu la c i n s i s tm ic a

H g a d o

Va c ia m ie n tog st ri c o

D iso l u c i n

D e s in t e g ra c i n

F rm a c oa d m i n i s tr a do

P re p a r a d o c o m e rc i a l(t a b le t a o c p su l a ,sa l o c id o , e tc .)

E s t m a g o

In t e s t in o Ve n ap o rt a

p H g str ic o y d u o d e n a lO tro s f rm a c o sC o m i d a a b u n d a n te

36

paso necesitan dosis superiores cuando se utilizan por vaoral, en comparacin con otras vas en las cuales el medi-camento no pasa por el hgado (tabla 4.1).

Tabla 4.1. Frmacos con efecto de primer paso impor-tante

Anti- Cardio-Analgsicos depresivos vasculares Otros

Fenacetina Desipramina Lidocana HidrocortisonaMeperidina Imipramina Labetalol PentazocinaMorfina Nortriptilina MetropololPropoxifeno NitroglicerinaSalicilamida Propranolol

Verapamilo

La absorcin de los medicamentos administrados poresta va puede aumentar, disminuir o no modificarse enpresencia de alimentos. Algunos medicamentos puedentambin modificar la absorcin de otros.

Absorcin sublingual de frmacos. La va sublingualpermite que los frmacos alcancen la circulacin sistmicaobviando el efecto del primer paso. La absorcin se produ-ce debido a la rica vascularizacin del suelo de la lengua(plexo sublingual). Puede ser algo irregular debido a queparte del medicamento puede ser deglutido con la saliva.Se utiliza generalmente para medicamentos con una altaliposolubilidad como la nitroglicerina o la metiltestosterona.

Absorcin rectal de frmacos. Se producen efectossistmicos tras la absorcin del medicamento debido a larica irrigacin vascular del extremo inferior del recto. La ab-sorcin es ms rpida que cuando el frmaco se administrapor va oral, aunque puede verse afectada por la escasasuperficie de absorcin, el contenido lquido, que puededificultar la velocidad de disolucin, y por la presencia deheces en la ampolla rectal.

Absorcin intramuscular de frmacos. En esta va deadministracin se deposita el medicamento mediante unainyeccin entre las fibras musculares de la regin gltea odeltoidea. La rica irrigacin de estas zonas facilita la absor-cin del frmaco.

Absorcin subcutnea de frmacos. El medicamentose deposita en el tejido subcutneo que tiene la caracters-tica de ser rico en grasa y estar poco vascularizado. Poreste motivo, la absorcin a partir de esta va va a ser mslenta que cuando se utiliza la va intramuscular.

Distribucin

Mediante este proceso, el frmaco llega al organismo atravs de la corriente sangunea hacia el lquido extravas-cular, de modo reversible (distribucin) o irreversible(eliminacin). Esto se puede apreciar en la figura 4.2.

Podemos dividir el proceso de distribucin en 3 aspec-tos relacionados:

1. Transporte del frmaco en la sangre.2. Abandono del torrente circulatorio.3. Retorno del frmaco a la sangre.

Los frmacos pueden hallarse en la circulacin funda-mentalmente en forma libre o unidos a protenas plasmticasy hemates, y se alcanza un equilibrio entre una y otra for-ma. Es importante conocer que solo la forma libre puededifundir de la sangre hacia los sitios de accin e interactuarcon estos para producir un efecto farmacolgico, llegar asitios de almacenamiento o sistemas de eliminacin.

Dos sustancias que tengan gran afinidad por las prote-nas plasmticas pueden unirse a 2 sitios diferentes de la pro-tena sin desplazarse entre s o competir por el mismo lugar.

El frmaco (en su forma libre) puede acceder alespacio extravascular en dependencia del gasto cardaco ydel flujo de cada zona, y se establece un equilibrio deconcentracin entre este espacio y la sangre. A veces (comoocurre con los frmacos muy liposolubles que se acumu-lan en el tejido graso), un tejido puede actuar comoreservorio, de forma tal que cuando la concentracinplasmtica va disminuyendo, el tejido cede lentamente elfrmaco y prolonga su efecto.

Volumen de distribucin. El volumen de distribucinse concibe como el volumen de fluido al cual accede unfrmaco, teniendo en cuenta la cantidad de medicamentoen el organismo (dosis) y la concentracin medida en elplasma al tiempo cero (C

0). Traduce el reparto del medica-

mento en un conjunto de tejidos y rganos, en particular enaquellos donde puede llegar y ejercer sus efectos tera-puticos. La extrapolacin retrgrada al tiempo t=0 en lafase de eliminacin nos permite determinar el valor de laconcentracin C

0, que es la concentracin supuestamente

observada en ausencia de cualquier metabolismo (Fig. 4.3).

Fig. 4.2. Se muestra cmo, mediante el proceso de distribucin, elfrmaco alcanza el lquido extravascular, los tejidos y los sitios deeliminacin.

T e jid o s F rm a c o F r m ac o li b re u n id o a p ro t e n a s

Va so sa n gu n e o

F rm a c o li b re

F rm a c o u n i do

a p ro te n as

E li m in a c i n

37

El volumen de distribucin aparente (Vd) se calcula divi-

diendo la cantidad de sustancia administrada entre la con-centracin plasmtica en el instante to.

Dosis (mg/kg) DVd (L/kg) = = Concentracin plasmtica (mg/L) Co

El Vd es un volumen virtual y supone una distribucinhomognea del frmaco en el organismo, lo que en la prc-tica no se observa porque las molculas se unen a estructu-ras celulares. Por este motivo, el valor del Vd puede sersuperior al volumen realmente accesible al frmaco.

Al volumen de distribucin se le denomina volumen dedistribucin aparente porque comnmente los frmacosno se distribuyen en volmenes que tienen una connota-cin fisiolgica (3 L para el plasma, 42 L para el agua corpo-ral total). Esto pone de manifiesto que la distribucin de unfrmaco no es un simple proceso de dilucin en un fluido,sino tambin de secuestro o unin en los tejidos. El pKa delfrmaco, su coeficiente de particin en el tejido graso yel flujo sanguneo regional tambin desempean su papel.

Interpretacin del valor del volumen de distribucin.El valor ptimo del V

d para un medicamento depende de los

objetivos que se pretendan alcanzar, de la accesibilidad quedeba tener el frmaco hacia sus sitios de accin teraputica.

El valor 0,6 L/kg de peso corporal se toma como refe-rencia. Ese es el valor del volumen del agua intercambiable

Fig. 4.3. En la figura, las concentraciones plasmticas se expresan enuna escala logartmica y el tiempo en una escala lineal. Mediante laextrapolacin retrgrada puede obtenerse el valor Co de la concen-tracin inicial.

1 0

5 ,0

4 ,0

3 ,0

1 .0

0 ,50 6 0 1 2 0 18 0 2 4 0 t

F a se d e e l im in a c i n

C o n c e n tra c i n p la sm t ic a

F a se d e d i s tr ib u c i n

2 ,0

C o n c e n tra c i nin i c ia l

,

en el organismo es decir plasma, lquido intersticial y aguacitoslica (lquido intracelular fcilmente movilizable).

Un Vd superior a 0,6 L/kg significa que el medicamento

no slo se reparte en el agua intercambiable, sino que seliga a estructuras celulares. Por lo tanto, la concentracinen los tejidos ser alta y en el plasma baja. Estos valores deV

d corresponden a frmacos liposolubles como la claritro-

micina (Vd = 2,6 L/kg). Un V

d inferior a 0,6 L/kg, pero superior

a 0,1 L/kg indica que el frmaco difunde del plasma hacia loslquidos intersticiales, pero no penetra en las clulas. Enestos casos, la concentracin hstica es baja y la plasmticaalta. Los medicamentos cuyos V

d se comportan de esta ma-

nera son hidrosolubles, por ejemplo el antihistamnico H1

cetirizina (Vd = 0,4 L/kg).

Cuando los medicamentos se unen de manera conside-rable a las protenas plasmticas, su transferencia a los teji-dos est restringida, y tienen un V

d que se superpone al del

volumen plasmtico que es de 0,1 L/kg, como es el caso delpiroxicam (V

d = 0,14 L/ kg).

El conocimiento del valor del volumen de distribucinpuede servir, entre otros, para calcular una dosis de ataque:

Vd concentracin deseada

Dosis de ataque = F

F: fraccin biodisponible de la dosis.

y se usa en ocasiones cuando la repuesta a un frmacopuede tardar horas o das si se empleara una dosis de man-tenimiento regular. Esto ocurre con los digitlicos como ladigoxina (Fig. 4.4).

Fig. 4.4. Muestra de la ventaja de utilizar una dosis de ataque paraalcanzar rpidamente una concentracin en rango teraputico, ascomo la llamada "ventana teraputica".

C o n c e n tra c i n te ra p u ti c a m x im a

U m b ra l te ra p u ti c o

S in d o s i s d e a t a q u e

C o n d os i s de at a q u e

3

Metabolismo

Los frmacos se eliminan del organismo por 2 mecanis-mos fundamentales: metabolismo heptico y excrecin renal.

Los frmacos que son hidrosolubles se excretan gene-ralmente en forma no modificada por el rin, pero losliposolubles no, ya que cuando se filtran por el glomrulo,son reabsorbidos, debido a su liposolubilidad por el tbuloproximal.

Mediante el metabolismo, los frmacos se transformanen sustancias ms polares, ms hidrosolubles. Esto se llevaa cabo principalmente en el hgado mediante reacciones qu-micas de 2 tipos: de fase I o no sintticas y de fase II osintticas.

Reacciones de fase I. En esta fase la reaccin funda-mental es la de oxidacin, aunque tambin pueden ocurrirreacciones de reduccin e hidrlisis.

La mayora de las reacciones de oxidacin y de reduc-cin son catalizadas por oxidasas y reductasas que se en-cuentran en el retculo endoplsmico liso de la clula, quetambin se conoce como sistema microsomal y comprendeal menos 4 tipos de enzimas (citocromos P 450 y b5 con suscorrespondientes reductasas).

La principal funcin del sistema microsomal es la deoxidar frmacos, aunque tambin es capaz de reducir y con-jugar. Este sistema es inespecfico para frmacos liposolu-bles (que pueden atravesar fcilmente la membrana delretculo endoplsmico liso) y puede oxidar medicamentoscon estructuras qumicas diversas: alifticos, aromticos,esteroides endgenos, prostaglandinas y cidos grasos.Esto es posible porque existen unas 12 familias de citocromoP 450. El frmaco afectado por este proceso no siempre seinactiva, y puede transformarse en un metabolito activo.Por ejemplo:

diazepam nordiazepam oxacepam.

L- dopa dopamina.

Pueden formarse tambin metabolitos txicos. Por ejem-plo, el paracetamol, en altas dosis, durante la oxidacin pro-duce epxidos que pueden conducir a una necrosis heptica.

Otros frmacos que son oxidados a nivel microsomalson: digoxina, barbitricos, anfetaminas, morfina y codena.

Existen tambin sistemas oxidativos a nivel mitocondrial,que son ms especficos. As, la noradrenalina es oxidadapor la monoaminooxidasa (MAO), y los aldehdos son oxi-dados por la aldehidodeshidrogenasa.

En el citosol ocurren tambin oxidaciones especficas.Los alcoholes son oxidados por la acetildeshidrogenasa ylas xantinas por la xantinoxidasa.

La reduccin se realiza generalmente a nivel microsomal.Esta reaccin ocurre en pocos frmacos, por ejemplo, elcloranfenicol.

La hidrlisis es llevada a cabo por enzimas no micro-somales que se encuentran en el tubo digestivo, el hgado y

8

el plasma. Las esterasas hidrolizan a la acetilcolina, lasamidasas a la lidocana y las peptidasas hidrolizan enlacespeptdicos como en el caso de la insulina. Como estasenzimas se encuentran en cantidad considerable en el tubodigestivo, estos frmacos no pueden ser administrados porva oral.

Los metabolitos que se producen como consecuenciade estas reacciones tienen pequeas diferencias estructu-rales con el frmaco original, pero las accionesfarmacolgicas pueden ser totalmente diferentes.

Reacciones de fase II. Durante las reacciones de fase Iel medicamento se hace ms hidrosoluble, pero no siempreexcretable o inactivo. Debido a esto, muchos frmacos pa-san despus a la fase II o sinttica, en la que el frmaco ometabolitos producidos por reacciones de la fase I se con-jugan con un sustrato endgeno como el cido glucurnico,un aminocido, un ion sulfato. El principal sitio de conjuga-cin es el hgado, aunque puede ocurrir tambin en elintestino.

Los metabolitos formados a partir de estas reaccionesaumentan su peso molecular y se dificulta su paso a travsde la membrana, son inactivos y ms polares, y se excretancon mayor facilidad por el rin o a travs del hgado porla bilis que los derivados de reacciones no sintticas.

Las reacciones de conjugacin ms frecuentes son:

1. Glucuronoconjugacin. Es la reaccin de sntesis mscomn y la nica que ocurre en el sistema enzimticomicrosomal heptico. La morfina y el cloranfenicol sonejemplos de frmacos metabolizados mediante esta va.

2. Acetilacin. Utilizada por frmacos como la isoniacida,la hidralacina, las sulfas y la procainamida, sonmetabolizadas por esta va.

3. Sulfoconjugacin. Reaccin entre un sulfato inorgni-co y grupo alcohol o fenol. Los steres de sulfato sonmuy polares y se eliminan rpidamente por la orina.

4. Metilacin. El tiouracilo, la niacinamida y algunascatecolaminas se inactivan por esta va.

5. Conjugacin con un aminocido como glutamina oglicina produce metabolitos que se eliminan fcilmentepor la orina.

La biotransformacin sigue una cintica de primer or-den (la velocidad de biotransformacin es proporcional a lacantidad de frmaco que se encuentre en la sangre).

A dosis teraputicas, la mayor parte de los frmacosno saturan el sistema de enzimas, excepto el alcohol, lafenitona y la aspirina en dosis elevadas, entre otros.

Mltiples factores pueden producir variaciones en elmetabolismo de los frmacos. Estas variaciones puedentraducirse en un aumento o un enlentecimiento de la elimi-nacin del frmaco.

Entre los factores ms importantes que determinan cam-bios en el metabolismo se encuentran: edad, factoresgenticos, induccin e inhibicin enzimtica.

3

Edad. La funcin heptica en general y el metabolismoen particular varan con la edad, y son numerosos losfrmacos cuya biotransformacin est disminuida enneonatos y ancianos. En los recin nacidos la capacidadmetabolizadora alcanza solamente el 30 % y carecen de ca-pacidad para la glucuronoconjugacin. En el anciano labiotransformacin es ms lenta por disminucin en el flujosanguneo heptico.

Factores genticos. Las velocidades con las cualeslas personas metabolizan son variables. Diversos estudioshan demostrado que esta variabilidad tiene una fuerte basegentica, aunque los factores ambientales tambin puedencontribuir. Un ejemplo que tiene relevancia desde el puntode vista clnico es el de la acetilacin. La acetilacin en elhgado, realizada por la N-acetiltransferasa, est determina-da por un gen recesivo. Los acetiladores lentos son mspropensos a presentar efectos adversos por incremento delas concentraciones del frmaco. Estos pacientes debenrecibir dosis menores que los acetiladores rpidos o de serposible evitar su uso.

Entre los medicamentos que son metabolizados poracetilacin se encuentran: isoniacida, hidralacina,nitrazepam, dapsone, sulfasalazina y otras sulfonamidas.

Induccin e inhibicin enzimtica. El sistema de lasenzimas oxidasas catalizan reacciones que biotransformanuna gran cantidad de frmacos. Esto da lugar a que se pro-duzcan interacciones de 2 tipos:

Induccin. Consiste en el incremento de la actividadenzimtica como consecuencia de la sntesis de nuevasenzimas, estimulada por un incremento de la concentracinde sustrato. Un frmaco puede inducir su propio metabolis-mo como lo hace el fenobarbital, o influenciar el metabolis-mo de otro que sea metabolizado por las mismas enzimas.

As el fenobarbital, la fenitona y la carbamacepina sonmetabolizados por las mismas enzimas que metabolizan losestrgenos y progestgenos constituyentes de la pldoraanticonceptiva, de modo tal que una mujer que tenga trata-miento con alguno de estos anticonvulsivantes, y, adems,utilice anticonceptivos orales tendr un mayor riesgo defallo anticoncepcional.

Sustancias no medicamentosas tambin pueden pro-vocar induccin enzimtica. Una de las ms comunes es elhumo del cigarro capaz de incrementar el metabolismo de lateofilina. Entre los medicamentos que inducen enzimasmetabolizantes en el hgado se encuentran: carbamacepina,fenobarbital, rifampicina, griseofulvina y fenitona.

Inhibicin. La administracin conjunta de 2 medica-mentos puede producir inhibicin de la actividad enzimtica.Como ejemplo de esto podemos mencionar que laeritromicina inhibe el metabolismo de la carbamazepina conel consiguiente aumento de su concentracin y la aparicinde signos de toxicidad. Entre los medicamentos que inhibenenzimas metabolizantes en el hgado se encuentran:cloranfenicol, cimetidina, disulfiram, isoniacida, ciprofloxa-cina y eritromicina.

9

La induccin enzimtica produce efectos clnicos endas o semanas, sin embargo, las consecuencias de la inhi-bicin enzimtica son usualmente inmediatas.

Excrecin

La excrecin es el proceso mediante el cual un frmacoo un metabolito se elimina del organismo sin que se modifi-que ms su estructura qumica.

Los frmacos o sus metabolitos son eliminados del or-ganismo mediante 2 mecanismos fundamentales: elimina-cin heptica (el frmaco es metabolizado en el hgado yexcretado por las vas biliares) y excrecin renal (los medi-camentos pueden ser retirados de la circulacin por filtra-cin glomerular o secrecin tubular activa o reabsorcintubular pasiva.

Excrecin renal

Filtracin glomerular. Es la ruta ms comn de elimi-nacin renal. El frmaco en forma libre se elimina por filtra-cin, mientras que la forma unida a protena permanece enla circulacin, donde parte de ella se disocia para restaurarel equilibrio.

Secrecin activa. cidos y bases dbiles tienen sitiossecretorios en las clulas del tbulo proximal. Las penicili-nas son ejemplos de frmacos que se eliminan por esta va.

Reabsorcin tubular pasiva. En los tbulos contornea-dos proximal y distal la fraccin no ionizada de cidos obase dbiles experimentan una reabsorcin tubular pasiva.Este proceso es pH dependiente. La alcalinizacin de laorina produce un aumento en la excrecin de cidos dbiles(el equilibrio se desplaza hacia la forma ionizada y lareabsorcin disminuye). Por este motivo la acidificacin dela orina incrementa la excrecin de bases dbiles. Ver alcomienzo del captulo reacciones de ionizacin.

Excrecin por la bilis y las heces fecales

Los metabolitos que se forman en el hgado y seexcretan por las bilis pueden eliminarse por las heces fecales,pero lo que ocurre con mayor frecuencia es que estas sus-tancias son reabsorbidas hacia la sangre y posteriormenteexcretadas hacia la orina. Esto es particularmente vlidopara los frmacos que se conjugan con el cido glucurnico.Los glucurnidos, mediante una hidrlisis enzimtica en elintestino delgado, liberan el frmaco que es reabsorbido eingresa de nuevo en la circulacin. A este ciclo se le deno-mina circulacin enteroheptica.

40

Excrecin por otras vas

La saliva, el sudor y las lgrimas carecen de importan-cia desde un punto de vista cuantitativo, como vas de eli-minacin. Esto tambin es aplicable a la excrecin a travsde la leche materna; sin embargo, su importancia recide enque pueden producirse efectos farmacolgicos indeseablesen el lactante cuando los frmacos se excretan por esta va(captulo 11).

La mayor parte de los medicamentos son eliminadosmediante una cintica de primer orden (el ndice de elimina-cin es proporcional a la concentracin plasmtica). Algu-nos frmacos se eliminan por una cintica de orden cero (lacantidad eliminada por unidad de tiempo es constante).

La eliminacin puede valorarse mediante 2 mediciones:el aclaramiento y la vida media.

El aclaramiento se define como el volumen de plasmaque es depurado de la sustancia por unidad de tiempo. Elaclaramiento muestra la eficiencia del rgano o de los rga-nos para eliminar una sustancia de la sangre que fluye atravs de ese rgano o de esos rganos (tabla 4.2).

Tabla 4.2. Aclaramiento de algunos medicamentos deuso comn

Aclaramiento Aclaramiento totalMedicamento total (mL/min) como aclaramiento renal

Amikacina 100 94-98Digoxina 75 50-70Fenobarbital 4 25Gentamicina 60 >95Teofilina 36-56 95cido valproico 7

Sin embargo, el aclaramiento no muestra con qu rapi-dez un frmaco se elimina del organismo. Es precisamenterespecto a este punto en lo que difieren el aclaramiento y laconstante de eliminacin o la vida media.

El tiempo necesario para eliminar un frmaco del organis-mo depende de: el aclaramiento y el volumen de distribucin.

El volumen de distribucin es el nexo entre el aclara-miento y la eliminacin.

Acl = ke . V

d

La constante de eliminacin de primer orden (ke) es la

proporcin del Vd aparente que es aclarado del frmaco por

unidad de tiempo.

Acl k

e=

Vd

El tiempo necesario para eliminar el frmaco del or-ganismo se puede valorar mediante el tiempo de vidamedia (t

) que se define como el tiempo que tarda la con-

centracin del frmaco en caer a la mitad de su valor inicial.Se calcula inyectando el medicamento por va intravenosa auna dosis tolerable. Se extraen muestras de sangre cadacierto tiempo y se les determina la concentracin del frma-co. Se construye una curva concentracin contra tiempo,y se obtiene una curva exponencial negativa (Fig. 4.5).

Fig. 4.5. Curva exponencial negativa.

La ecuacin de esa curva exponencial negativa es:

C = C0 ekt

pero por definicin de t C = 0,5 Co (el tiempo que tarda laconcentracin C en caer a la mitad de su valor inicial Co).

Sustituyendo en la ecuacin:

0,5 Co = C0 ek e t1/2

T ie m p o

41

Aplicando ln a ambos miembros de la ecuacin tene-mos que:

ln 0,5 = ln ek e t1/2

ln 0,5 = -ke t

ln e

0,693= - ke t

0,693t =

ke

Esta expresin tiene 2 implicaciones importantes:

1. El tiempo de vida media es inversamente proporcional ala ke del frmaco.

2. El tiempo de vida media es independiente de la dosis.Como:

Aclk

e=

Vd

0,693 Vd

Entonces: t =

Acl

Esta ecuacin nos demuestra que el tiempo de vidamedia es directamente proporcional al V

d. En otras palabras,

a un determinado valor de depuracin, en la medida queaumente el V

d, aumenta el tiempo de vida media. Tambin, a

un determinado Vd, al aumentar el aclaramiento, disminuye

el tiempo de vida media.Diversas afecciones pueden afectar el volumen de dis-

tribucin y el aclaramiento. Como la enfermedad puede afec-tar de distinta manera a estos factores, el tiempo de vidamedia puede aumentar, disminuir o no modificarse, por loque la vida media no es una buena medida de la magnitudde las afectaciones en la eliminacin.

La vida media es til para calcular cunto tiempo tardaun medicamento en ser eliminado del organismo. Cuandoha transcurrido un tiempo de vida media, la concentracinplasmtica ha declinado hasta el 50 % de su valor inicial;2 tiempos de vida media=25 %; 3 tiempos de vida me-dia = 12,5 %; 4 tiempos de vida media=6,25 %. Si la con-centracin plasmtica original se encontraba dentro del rangoteraputico, una disminucin hasta el 25 o 12,5 % de laconcentracin inicial estar alejada del umbral teraputico.Por eso se dice que los medicamentos no tendrn efectofarmacolgico 2 o 3 tiempos de vida media despus de laltima dosis.

Aplicacin de elementosde farmacocinticaa la prctica mdica diaria

Durante un tratamiento, generalmente se administra unadosis del medicamento que se repite durante un determina-do perodo. La concentracin plasmtica que se obtiene sepuede graficar en lo que se llama una curva de concentra-cin contra tiempo; la curva esta definida por factoresfarmacocinticos.

Generalmente, la relacin entre dosis y concentracinplasmtica es lineal. Esto significa que si la dosis se dupli-ca, la concentracin plasmtica en estado de equilibriotambin se duplica.

Si trazamos 2 lneas horizontales: una al nivel de la con-centracin a la cual se empieza a obtener un efecto terapu-tico (umbral teraputico) y otra a nivel de la concentracinteraputica mxima, obtenemos un espacio entre estas 2 l-neas denominado "ventana teraputica" (Fig. 4.4). El ob-jetivo del tratamiento medicamentoso es obtener concen-traciones plasmticas dentro de esta ventana teraputica.

La posicin y la amplitud de la ventana teraputicano son estticas:

1. Puede desplazarse hacia arriba en caso de resistenciamedicamentosa por parte del paciente o por antagonis-mo competitivo por otro frmaco. En estos casos se ne-cesita una concentracin plasmtica mayor para obte-ner el mismo efecto.

2. Puede desplazarse hacia abajo en caso de sinergismopor otro frmaco. Aqu se necesita una concentracinplasmtica menor para obtener el efecto deseado.

3. La amplitud tambin puede variar. Puede ser ms estre-cha en casos de un margen de seguridad reducido. Porejemplo, la ventana teraputica de la teofilina es msestrecha en nios pequeos que en adultos.

Una ventana ms amplia no tiene consecuenciasprcticas.

El perfil de una curva concentracin contra tiempo estdeterminado por los 4 procesos farmacocinticos (absor-cin, distribucin, metabolismo y excrecin) y a pesar deque la mayora de los tratamientos consisten en ms de unadosis de un medicamento, algunos parmetros farmacocin-ticos pueden explicarse mejor observando lo que ocurrecon una dosis nica.

Tratamiento medicamentoso. La curva concentracincontra tiempo est influenciada por 3 acciones delprescriptor:

1. El comienzo del tratamiento.2. El tratamiento durante el estado de equilibrio.3. El cese del tratamiento.

42

Comienzo del tratamiento. El aspecto ms importanteen el comienzo del tratamiento es la velocidad a la cual lacurva alcanza el estado de equilibrio dentro de la ventanateraputica.

Si se administra una dosis fija por unidad de tiempo,esta velocidad est determinada solamente por el tiempo devida media del medicamento. En un esquema fijo de dosifi-cacin, el estado de equilibrio es alcanzado despus de 4tiempos de vida media (Fig. 4.6). En caso de que el medica-mento posea un tiempo de vida media muy largo, puedetomarle algn tiempo alcanzar una concentracin terapu-tica. Si se pretende alcanzar la ventana teraputica msrpido, habr que usar una dosis de ataque (Fig. 4.4).

Fig. 4.6. Estado de equilibrio alcanzado despus de 4 t

Tratamiento medicamentoso en estado de equilibrio.Aqu existen 2 aspectos importantes:

1. La concentracin plasmtica est determinada por ladosis diaria. La relacin entre dosis y concentracinplasmtica es generalmente lineal; a doble dosis, la con-centracin plasmtica media se duplica.

2. Las fluctuaciones en la curva estn determinadas por lafrecuencia de administracin. Con la misma dosis to-tal/da, una mayor frecuencia de administracin provo-ca menores fluctuaciones en la curva. Con una infusincontinua no hay fluctuacin alguna.

Si se decide incrementar la dosis, transcurren aproxi-madamente 4 tiempos de vida media antes de que se alcan-ce el nuevo estado de equilibrio. Lo mismo ocurre cuandocomienza a administrarse una dosis menor.

Cese del tratamiento. Para medicamentos con cinticade eliminacin de primer orden (la velocidad de eliminacin

es proporcional a la cantidad de frmaco en el organismo),la concentracin plasmtica decrece en el 50 % durante cadatiempo de vida media si no se administra medicamento nue-vamente (Fig. 4.7). El efecto del medicamento cesa cuandola concentracin cae por debajo del umbral teraputico. Vea-mos un caso, si la concentracin inicial es de 300 g/mL, elumbral teraputico 75 g/mL y la vida media 8 h, este proce-so debe tomar 16 h (2 tiempos de vida media). Este principiose aplica igualmente a medicamentos tomados ensobredosis.

Fig. 4.7. Cese del tratamiento medicamentoso.

Algunos medicamentos son eliminados por procesosde eliminacin de orden cero. Esto significa que la misma

1 0 0

5 0

2 5

1 2 ,5

43

Biotransformacin de frmacos. Facultad de Medicina de BuenosAires, www.lafacu.com/apuntes/medicina/biot farm/ 10/27/00:1-7.

De Vries TPGM, Henning RH, Hogerzeil HV, Fresle DA. Guide toGood Prescribing. A practical manual. WHO Action Programmeon Essential Drugs. Geneva, 1998.

Diasio RB. Principios de la Farmacoterapia. En: Bennett JC, Plum F.(eds.). CECIL. Tratado de Medicina Interna. 20ma ed. Mxi-co:Mc Graw-Hill, 1996:103-116.

Garca AG, Horga de la Parte JF. En: Intercon 94. Indice de Especia-lidades Farmacuticas. Editores Mdicos S.A, 1994.

Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Pharmacology. 4th ed. Edimburg: Ed.Churchill-Livingstone, 1999.

Reid JL, Rubin PC, Whiting B. En: Lecture Notes on ClinicalPharmacology. 5ta ed. Blackwell Scientific Publications, 1998.

Ritter JM, Lewis LD, Mant GK. A Textbook of Clinical Pharma-cology. 3rd ed. London: Arnold,1995:20-54.

Tillement JP. Volumen de distribucin. Actualites. Innovations-Medicine. 1997;40:6-10.

cantidad del frmaco es eliminado durante un perodo. Porejemplo, si se eliminaran 100 mg/da, independientementede que la cantidad total de frmaco en el organismo seade 600 mg o 20 g. Tales medicamentos no tienen un tiempode vida media. La concentracin plasmtica puede incre-mentarse siempre que la cantidad de medicamento adminis-trada sea mayor que la que el organismo puede eliminar.Para mantener un estado de equilibrio, el mdico tiene queadministrar exactamente la cantidad de frmaco que el orga-nismo elimina. La administracin de medicamentos con estetipo de cintica requiere gran cuidado por el riesgo deacumulacin en el organismo.

Afortunadamente, solo pocos medicamentos como lafenitona, el dicumarol y el probenecid tienen este tipo decintica. El cido acetil saliclico en grandes dosis y el alco-hol tambin tienen este comportamiento.

Bibliografa

Fundamentos de los ensayos clnicos

DR. ALBERTO HERNNDEZ RODRGUEZ

Con el advenimiento de la penicilina en los inicios delos aos 40 del siglo pasado y el descubrimiento de otrosantibiticos en esa misma dcada, comienza una avalanchadesenfrenada en la bsqueda e introduccin de nuevosmedicamentos con el fin de incrementar el arsenal terapu-tico y as poder combatir, entre otras, las infecciones que deforma general daban al traste con la vida de los pacientes.Se abra para la humanidad un camino en el que el avance dela ciencia iba a ser capaz de encontrar, gradualmente, unremedio para cada mal. La historia demostr que ese sende-ro no estaba exento de riesgos; sucesivamente fueron apa-reciendo productos, que no solo fueron eficaces, sino que,adems, producan graves efectos adversos (por ejemplo,el shock anafilctico por penicilina, la aplasia medular porcloranfenicol). Estos sucesos determinaron la necesidad deestablecer pruebas cada vez ms complejas, sofisticadas,costosas y de larga duracin, para introducir un nuevo pro-ducto en el mercado.

Los requisitos se hicieron an ms necesarios c