iv v

1.1 GMP査察は相互承認協定（MRA）時代に… ……………………………………… 2

1欧州との相互査察プログラムを希望：米国FDA… ………………………………………… 2

2米国とEUが相互承認協定を採用： 欧州においてFDA査察が終了することを意味するのか？… ………………………… 3

3医薬品製造業者査察に関するEU–米国FDAの相互承認が 運用段階に到達……………………………………………………………………………………………………… 4

4米国FDAが医薬品工場での効率の良いグローバルな 査察に向けて新たに踏み出す……………………………………………………………………………… 6

5米国FDA：2017年3月2日付の相互承認協定に関して よく聞かれる質問… ……………………………………………………………………………………………… 7

6 2018年3月1日現在の欧州連合（EU）と米国間での 相互承認協定（MRA）の影響に関する質問と回答…………………………………………10

7日本とEUとのMRA/MOU… ………………………………………………………………………………12

1.2 FDA：施設査察の概要………………………………………………………………………………… 17

1.3 FDAのGMP査察（一連の流れ）……………………………………………………………… 23

1田辺三菱製薬の査察体験………………………………………………………………………………………23

2 FDAのGMP査察（一連の流れ）…………………………………………………………………………27

1.4 上手なGMP査察対応…………………………………………………………………………………… 32

1査察前準備………………………………………………………………………………………………………………32

2査察中………………………………………………………………………………………………………………………35

3講評時………………………………………………………………………………………………………………………36

4 FDA Form 483への対応……………………………………………………………………………………38

1.5 FDAの組織……………………………………………………………………………………………………… 41

1 FDAとは…………………………………………………………………………………………………………………41

2規制業務部（Office of Regulatory Affairs；ORA）……………………………………45

第 1 章 FDAのGMP査察制度… 1

目 次

iv v

2.1 …医薬品製造所へのCDER/ORAの査察プログラム… ……………………… 49

（Program 7356.002）

1パートⅠ−背景………………………………………………………………………………………………………49

2パートⅡ−実施………………………………………………………………………………………………………50

3パートⅢ−査察………………………………………………………………………………………………………60

4パートⅣ−分析………………………………………………………………………………………………………69

5パートⅤ−規制/行政戦略……………………………………………………………………………………72

2.2 …無菌医薬品製造施設に対するFDAの査察指導手引き…………………… 76

（Program 7356.002A）

1湿熱滅菌… ………………………………………………………………………………………………………………76

2乾熱滅菌（脱パイロジェン）… ……………………………………………………………………………78

3無菌充填… ………………………………………………………………………………………………………………80

4凍結乾燥… ………………………………………………………………………………………………………………82

5アイソレータバリア技術………………………………………………………………………………………84

6環境モニタリング：微粒子… ………………………………………………………………………………86

7環境モニタリングおよび作業者モニタリング：微生物… ………………………………87

8バイオロジカルインジケータ（BI）……………………………………………………………………89

2.3 …生物製剤製造所へのCBERの査察プログラム…………………………………… 93

（Program 7345.848）

1パートⅠ−背景………………………………………………………………………………………………………93

2パートⅡ−実施………………………………………………………………………………………………………96

3パートⅢ−査察…………………………………………………………………………………………………… 100

4パートⅣ−分析…………………………………………………………………………………………………… 113

5パートⅤ−規制/行政戦略………………………………………………………………………………… 113

6付属書−製品ガイダンス…………………………………………………………………………………… 136

第 2 章 FDAのシステム査察… 47

vi vii

3.1 医薬品に対する年度別Form…483の内訳……………………………………………164

3.2 英国MHRAの2016年GMP査察指摘…………………………………………………173

1英国MHRAのGMP査察… ………………………………………………………………………………… 173

2 EU–GMP Annex1違反事例…………………………………………………………………………… 175

4.1 CDER発出警告書例… …………………………………………………………………………………178

1【事例１】インドの医薬品製造業者への警告書… ………………………………………… 178

2【事例２】世界最大のジェネリック企業への警告書… ………………………………… 181

4.2 CBER発出警告書例… …………………………………………………………………………………188

1【事例１】サノフィ パスツール社への警告書… …………………………………………… 188

5.1 品質システム……………………………………………………………………………………………………208

5.2 品質管理部門……………………………………………………………………………………………………215

1品質管理部門全体に関係…………………………………………………………………………………… 215

2微生物試験関係…………………………………………………………………………………………………… 216

3理化学試験関係…………………………………………………………………………………………………… 221

5.3 製造部門… …………………………………………………………………………………………………………227

5.4 無菌性保証…………………………………………………………………………………………………………231

1韓国の医薬品製造業者への警告書（無菌性保証の欠如）… ………………………… 231

2日本の医薬品製造業者への警告書（無菌性保証の欠如）… ………………………… 234

第 3 章 指摘事項ランキング… 163

第 4 章 警告書の代表例… 177

第 5 章 分野別警告書… 207

vi vii

3米国の医薬品メーカーへの警告書（無菌性保証の欠如）… ………………………… 235

4無菌性保証関係で多い指摘事例… …………………………………………………………………… 236

5.5 原薬製造… …………………………………………………………………………………………………………252

1スペインの原薬製造業者（不適切な製造管理）… ………………………………………… 252

2インドの原薬製造業者（不適切な製造管理）………………………………………………… 255

3日本の原薬製造業者（試験成績の欠陥）………………………………………………………… 259

4原薬の製造管理および品質管理… …………………………………………………………………… 260

5.6 GMP査察妨害…………………………………………………………………………………………………263

1インドの医薬品製造業者…………………………………………………………………………………… 263

2日本の医薬品製造業者… …………………………………………………………………………………… 264

3中国の原薬製造業者…………………………………………………………………………………………… 264

4医薬品査察の遅延，阻止，制限または拒否に相当する状況に関する FDA規制ガイダンス… ……………………………………………………………………………………… 264

5.7 データ管理とデータの完全性……………………………………………………………………270

1インドの医薬品製造業者（データインテグリティの欠如）………………………… 270

2インドの原薬製造業者（データインテグリティの欠如）… ………………………… 271

3コンプライアンス違反のため，インドの医薬品を出荷保留措置… …………… 272

4日本の原薬製造業者（データインテグリティの欠如）………………………………… 273

6.1 …GMP調査要領の制定について…………………………………………………………………294

（薬食監麻発0216第7号，平成24年2月16日）

6.2 …「医薬品に係る立入検査等の徹底について」の一部改正について……334

（薬生監麻発0629第15号，平成29年6月29日）

6.3 …医薬品に係る立入検査等の徹底について………………………………………………337

（薬生監麻発0115第4号，平成28年1月15日）

第 6 章 付属資料… 293

viii ix

FDA用語

１．翻訳にあたって

何度も出てくる以下の用語については，以下のように訳した。

�Firm ： 使われている箇所により，会社，企業，工場，施設等の表現のほ

うがよいかもしれないが，本書では「企業」または「会社」とした。 �Component(s) ： 医薬品を構成する原薬（主薬）や添加剤等の各成分を指すが，本

書では「医薬品成分」または「医薬品原料」とした。 Process ： 各種製造工程，品質管理，出荷方法等を指しているが，本書では「プ

ロセス」または「工程」とした。

２．主な略語

BLA ： Biologics License Application

生物製剤ライセンス申請書

BPD ： Biologic Product Deviations

生物製剤の逸脱

CBE⊖30： Changes being effected in 30 days supplement

中程度の変更：30日以内変更届け出

CO ： Compliance officer

法令遵守担当官 

DCM ： Division of Case Management

案件管理部

DIS ： Division of Inspections & Surveillance

査察・サーベイランス部

DMF ： Drug master file

ドラッグマスターファイル

DMPQ ： Division of Manufacturing and Product Quality

製造および製品品質課

viii ix

DQRS ： Drug Quality Reporting System

医薬品品質報告システム

EIR ： Establishment Inspection Report

施設査察報告書

NAI ： No Action Indicated

Form 483は発行されないが，EIRは準備される

OAI ： Official Action Indicated

強制措置がとられ，BLAの承認が阻止される可能性あり

OCBQ ： Office of Compliance and Biologics Quality

コンプライアンス・生物製剤品質部

OE ： Office of Enforcement

施行事務局

ORA ： Office of Regulatory Affairs

規制業務部

PAI ： Pre-approval inspections

承認前査察：取得ライセンス内容に重大な変更を実施する前に行う承認前

査察

PAS ： Prior approval supplement

重大な変更：事前変更申請

PDUFA ： Prescription Drug User Fee Act

処方せん薬ユーザーフィー法

PLI ： Pre-license inspections

ライセンス取得前査察：新しい生物製剤に対してライセンス許与前査察

RPM ： Regulatory Procedures Manual

規制手続きマニュアル

VAI ： Voluntary Action Indicated

Form 483が発行され，申請者は Form 483指摘事項に回答しなければなら

ない

2 32 3

1.1　 GMP査察は相互承認協定（MRA）時代に

米国FDAとEUとのGMP査察の相互承認協定（MRA）締結に向けての最近の経過を示す。

日本にとっても，将来，他国とMRAを締結する際の参考になろうかと思われる。

欧州との相互査察プログラムを希望：米国FDA1）

2015年6月2日付の情報によれば，米国FDAは欧州との相互査察プログラムを確立すべく迅

速に行動しているとのことである。CDER注1部長によれば，現行のシステムに対する期待はさ

まざまであり，相互査察プログラムには適していないため，双方で同様なGMPと品質指標を

使用するとされている。業務完了時期は未定であるが，CDER部長によれば，できるだけ早期

にプログラムを設定したいとの意向が当局にあるとのことである。ワシントンで開催された

ISPE/FDA/PQRI主催の品質製造会議でCDER部長は，相互信頼システムによりFDAが実施し

た査察が欧州査察当局に受け入れられ，この逆も成立すると述べている。この相互信頼システ

ムにより査察の重複が回避でき，最近査察していない施設の査察へ資源を振り向けることが可

能となる。

米国FDAと欧州査察当局は，査察プログラム調和の早期段階にあるが，長期的には，現在

米国FDAやその他の国の査察当局が試行している医療機器の単回査察プログラムに沿った内

容が成立すると考えられている。CDER部長は，これらの業務遂行に多くの問題があるとして

いる。例えば，相互の薬事システムを十分に理解すること，EUと米国の法的枠組みの相違点

とデータを共有することなどが問題とされている。米国FDAは，欧州各国の行政当局が薬事

システムを調整すれば，単一のシステムを持つ必要がなくなり，限られた資源を他の加盟国の

資源と一緒に管理できるとしている。CDER部長は，査察プログラム共有での当面の優先性は

欧州にあるが，将来は世界各国の薬事当局を対象とする予定であると述べている。（PTJ, Vol. 31, No.11:124, 2015）

1.1 GMP査察は相互承認協定（MRA）時代に

1

第 1 章

FDAのGMP査察制度

2 32 3

1.1　 GMP査察は相互承認協定（MRA）時代に

第1章1.1

注１：CDER

CDER（Center for Drug Evaluation and Research：医薬品評価研究センター）は，すべ

ての処方箋薬とOTC薬（over the counter：処方箋がなくても購入できる薬）が安全かつ効

果的であることを保証するために，新たに市場に入ってくる薬について評価し，また既承認薬

についても市販後の監視に責任を持つ組織である〔本書「1.5 FDAの組織」，図1-3（p.42），

図1-4（p.43）参照〕。

解 説

米国FDAは，以下のような経緯を経ながら，EUとのMRA締結を推進してきた。

2012年7月：議会は，Food and Drug Administration Safety and Innovation Act（FDA安

全およびイノベーション法）を成立させた。本法は，処方せん薬ユーザーフィー法（1992

年制定）および医療機器ユーザーフィー法（2002年制定）を改正して，各ユーザーフィー

プログラムを再承認することを主な目的としている。本法により，海外規制当局が実施した

査察結果が米国の要求に適合しているとFDAが判断した場合，査察結果を受け入れること

にした。

2014年5月以降：FDAとEUは，それぞれの医薬品製造所を査察する方法を評価し，査察の相

互承認のリスクと利益を評価するために協力してきた。FDAは2つのEU加盟国が他のEU

国の規制当局を査察する共同監査プログラム（Joint Audit Program）に招待され，査察を

観察してきた。

FDAは，最初に英国およびノルウェーの査察官によるスウェーデンの査察を観察した。そ

れ以来，FDAはEU全体で13の医薬品査察当局の査察を観察してきた，2017年中により

多くの査察観察を計画している。 同時にEU当局者がFDAの査察プログラムを監査した。EU当局は2017年7月までにFDA

の査察評価を完了し，FDAは2017年11月までにEU加盟の8カ国において査察手法を確

認し，2019年7月までにEU加盟国すべての評価を完了する予定である。

米国とEUが相互承認協定を採用：…欧州においてFDA査察が終了することを意味するのか？2）

2017年3月2日，米国FDAとEU（EMA）は，いわゆる相互承認協定（MRA）を締結したと

発表した。協定は，GMP査察システムを相互に認めることを意図している。この結果，工場

のGMP遵守は，個々の査察当局によって照査される。その後，FDAはEU査察の結果を，ま

たEUはFDAの査察結果を使うことができる。EUにおけるFDA査察，あるいは米国における

EU査察は例外の場合のみ行われるべきである。

EUはすでにオーストラリア，カナダ，日本，スイス，ニュージーランドのような他の国々

とMRAを結んでいる。米国とのMRAは，1990年代から協議されてきた。1998年に契約が締

結されたが，2つの非常に異なる法制度のために，実行に移されることはなかった。その後も

2

32 3332 33

第1章 FDAのGMP査察制度 1.4　 上手なGMP査察対応

本節は，筆者の経験からの「上手なGMP査察対応」推奨事項であり，必ずしもここに記し

たことにこだわる必要はない。要は，GMP査察というのは査察当局が決められた手順（確認

事項）に則って実施しているのであって，査察官個人の見解で質問しているわけではない。査

察官は，我々と同じ生身の“人間”であるので，査察中は彼らの感情を害さないことが査察を

うまくまとめる上での大きな要素であることを理解していただきたい。

FDA査察では，少なからずForm 483を受けるものとの前提に立ち，Form 483への回答に全

力を注ぎ，警告書を受けないようにすることが，会社の信用向上にもつながる。FDAからの

GMP査察は査察官からいろいろと科学的なことを聞けるまたとない機会でもあるので，FDA

査察を好機と捉え，とりわけ品質システムの改善・向上に役立ててほしい。

査察前準備

FDAの査察を受けたことのある会社と査察を初めて受ける会社では対応も異なるが，こ

こでは初体験の会社を前提に必要なことを述べる。FDAに「新薬承認申請書（New Drug

Application；NDA）」や「生物製剤ライセンス申請書（Biologic License Application；BLA）」

を提出する前後に行うこと（表1-4）を，以下に解説する。

表1-4｜査察前準備 サイトマスターファイルの作成 コンサルタントの雇用 文書類の点検 査察対応チームの発足 適切な通訳の確保 査察中の役割分担 その他

1）サイトマスターファイルの作成国内外の関係企業による監査，ならびに規制当局によるGMP査察に対応するために，PIC/S

の解釈覚書（Explanatory Notes for Pharmaceutical Manufacturers on the Preparation of a Site

Master File．PE 008-4, 1 Jan 2011）を参考に，英文でサイトマスターファイル（Site Master

File；SMF）を作成しておくこと。サイトマスターファイルは適切な情報を含んでいるべきだが，

可能な限り，25～30ページ＋付録程度の簡潔なものとし，付録も含めA4判用紙に印刷して読

めるものでなければならない。

SMFの要点は，査察初日のオープニングミーティングでの概要説明用の資料としてPower

Point等にまとめておくとよい。構成内容を表1-5に示す。

1.4 上手なGMP査察対応

1

32 3332 33

第1章 FDAのGMP査察制度 1.4　 上手なGMP査察対応

第1章1.4

表1-5｜PIC/SPE008-4：サイトマスターファイルの構成内容１．製造業者の一般情報１.１　製造業者との連絡情報１.２　サイトで認可された医薬品の製造活動１.３　サイトで実施されている他の製造活動（あれば非製薬の製造活動）２．製造業者の品質マネジメントシステム２.１　製造業者の品質マネジメントシステム２.２　最終製品の出荷手順２.３　供給者および契約者の管理２.４　品質リスクマネジメント２.５　製品品質照査３．人的組織４．施設と設備４.１　施設　４.１.１　暖房，換気およびエアコンディショニング（HVAC）システムの簡潔な記述　４.１.２　水システムの簡潔な記述　４.１.３　蒸気，圧縮空気，窒素等の他の関連ユーティリティの簡潔な記述４.２　設備　４.２.１　主要製造設備および実験設備のリスト　４.２.２　掃除および衛生　４.２.３　GMP上の重要なコンピュータ化システム

５．文書６．製品６.１　製造製品のタイプ６.２　プロセスバリデーション６.３　原材料の管理と倉庫管理７．品質管理８．流通，苦情，製品欠陥および回収８.１　流通８.２　苦情，製品欠陥および回収９．自己点検

付録１．有効な製造許可書のコピー付録２．剤形のリスト付録３．有効なGMP証明書のコピー付録４． 契約した製造業者や研究所のアドレス，連絡先情報を含むリストと，これら外部委託先の

サプライ・チェーンのフローチャート付録５．組織表付録６．材料と人の流れを含む製造エリアのレイアウト，剤形別製造工程の一般的なフロー付録７．水システムのフロー図付録８．主要製品と実験設備のリスト

2）コンサルタントの雇用NDA対象品目を中心に，可能ならFDA査察を受けた経験のある第三者（コンサルタント等）

にハード面ならびにソフト面についての模擬査察を依頼し，指摘された問題点について修正し

ておくこと。

3）文書類の点検SOPやデータのチェックをしておくこと。SOPは必ずしも英訳する必要はないが，タイト

212 213

第5章 分野別警告書

第5章5.1

5.1　 品質システム

事例 手順書の不備

中国の原薬製造業者に不適切な品質マネジメントと記録保管で警告書を発出した。 2016年8月より以前に，品質に関連する手順を持っていなかった。2017年2月までに手順

の案を作成していたが，査察の時点では何ら実施していなかった。 入荷原料の試験とサンプリング手順がなかったが，手順を暗記していると同社は説明した。 すべての試験の完全なデータを含む試験管理記録を作成していなかった。 バッチ製造記録を作成しておらず，ある従業員は前のバッチの値を再使用していた。

事例 是正措置の欠如

米国の医薬品製造業者に警告書を発出した。FDAは，回答書を照査したが，十分な是正措

置が欠如しているのを確認している。査察官は，以下の指摘をした。 品質ユニットに適用する責任と手順を文書化し，遵守していない。品質ユニットが責任を

果たしておらず，特に製品欠陥の苦情，製造逸脱および有害傾向を調査していなかった。

手順書（例えば，是正措置・予防措置プログラム品質手順，不一致マネジメントシステム

（DSPA）品質手順）は，根本原因に対してCAPAをタイムリーに行うよう要求している。

しかしながら，多くの場合，是正措置の実施が大幅に遅れ，あるいはとられた措置が有効

でなかった。 品質ユニットがPAB組み立て工程チェックに変更を行った。PABトップキャップコーナー

のリークの検知を改善するために，工程リーク試験圧力を増加した。しかしながら，リー

ク試験がリークを検知するのに適切であることを保証していなかった。

事例 バッチ製造管理記録

FDAは，米国のOTC医薬品メーカーへForm 483を交付し，指摘事項を通知した。

バッチ製造管理記録には，バッチごとの製造および管理に関する完全な情報を記載していな

かった。具体的には， バッチごとのバッチ製造管理記録には，独立して第二者がチェックし，その日付を記入し，

署名していなかった。 バッチ製造管理記録には，医薬品のバッチごとの製造で使用した原料の実重量や計測値を

記載していなかった。なお，第二者はバッチに添加した原料の実量を検証していなかった。 バッチ製造管理記録には，バッチ製造で使用した原料特有の識別記号を記載していなかっ

た。原料カードによる正確な追跡調査性も維持管理していなかった。 バッチ製造管理記録には，医薬品のバッチ製造で使用した特異的な重量に関する情報を記

載していなかった。 医薬品の製造，加工，および包装の適切な段階ごとに，理論収量に対する割合を確認して

218 219

第5章 分野別警告書

第5章5.2

5.2　 品質管理部門

事例 汚染原因の究明と他のロット製品への影響評価の不備

2017年1月26日付でFDAは，米国のHumco Holding Group社へ警告書を発出した。

バッチがすでに出荷したか否かにかかわらず，説明のつかないバッチや原料の規格への不一

致あるいは不合格を調査していない（21 CFR 211.192の要件逸脱）。

Mecuroclear（lot 542639）が，水でよく見つかるグラム陰性菌 Burkholderia sp.と不特定の

酵母とカビに汚染されたという苦情を顧客から受けた。製品の用途は，傷の感染症を防止する

応急防腐剤である。査察では，この苦情で行った幅の狭い限られた調査を概説した個別の文書

を提示した。調査報告書は， 苦情で報告された微生物のすべてにMecuroclear（lot 542639）が汚染されたかどうかを評

価していなかった。 行われたすべての微生物試験の結果が含まれていなかった。 明確な見逃せない原因を特定していなかった。 他のロットあるいは製品が，問題の影響を受けたかどうかを評価していなかった。

Form 483への回答書で，製品が製造中止となるときでも，調査を要求するように回収調査

手順を改訂すると述べている。しかしながら，影響を受けたかもしれない他のロットあるいは

製品に調査を広げることをどのように保証するかについては言及していなかった。回収と調査

の手順が，調査が完全で，また，他の影響を受けた可能性がある当該製品および他製品のロッ

トにまで及ぶことをどのように保証するかの詳細を提示すること。さらに，汚染がないことを

保証するために，現在市場にある製品の微生物試験結果を提示すること。

GMP問題が続いていることから，設備，手順，工程，およびシステムを評価して，製造す

る医薬品が適切な本質，含量，品質，および純度を持つことを保証するために，CGMP専門

知識を持つ第三者のコンサルタントを雇うことを勧める。

事例 陽性対照不適による当該試験の不成立

インドの医薬品製造業者に発出された警告書での，主な指摘内容は次のとおりである。

試験室管理に，原料，容器，栓，中間品，ラベルおよび医薬品が同一性，力価，品質，およ

び純度の適切な基準に適合することを保証するための，科学的に信頼できる適切な規格，基準，

サンプリング計画および試験法を定めていなかった（21 CFR 211.160（b）の要件逸脱）。

例えば，QC微生物試験室の査察で，査察官が以下を認めた。 サンプルの微生物試験に用いた培地の陽性コントロールプレートに増殖がなかった。陽性

コントロールが増殖しないときには，偽陰性の可能性があるため，試験結果は有効とは考

えられない。 無菌試験室エリアの環境モニタリングで，コンタクトプレートの培地が乾燥していた。乾

燥し，ひびが入った，あるいはその他の損傷のあるものは，微生物の成長と促進を損ね，

正確に数えられなくし，その結果，人為的に低い菌数と偽陰性を引き起こす。欠陥のある

258 259

第5章 分野別警告書

第5章5.5

5.5　 原薬製造

日本の原薬製造業者（試験成績の欠陥）3

FDAは，2016年7月8日付の回答書を照査したが，十分な是正措置が欠如しているのを確認

している。警告書での主な指摘事項は次のとおりである。

1） 設定された規格や基準に適合していることを保証するために行われたすべての試験の完

全なデータを含む試験管理記録を補完していない。また，原薬が規格に適合しているか

どうかを，不完全なデータに基づいて判断している。例えば，

a． ガスクロマトグラフィー機器GC‒4とGC‒6につながっているコンピュータのゴミ

箱フォルダーに，多くのデータファイルが見つかった。特に，ゴミ箱フォルダーに，

残留溶媒試験の削除されたデータが見つかった。記録によると，正当化することな

く，再試験をし，最終結果のみを保持した。（解説①）

b． 原薬の残留溶媒試験のデータを要求したが，データを取り出すことができなかった。

CGMPとして作られたどのデータも，品質ユニットが出荷基準の一部とし評価で

きるように，またCGMPの目的のために維持できるように，保持されなければな

らない。データ保管のSOPを改訂する約束をFDAは了解する。Form 483への回答

は，査察前に完全な記録を維持していないことを説明していないので，不適切であ

る。データ保管システムのバリデーションにも言及していない。

2） アクセス権限を持たない者からのデータへのアクセスあるいは変更が防止されていな

かった。また，データの削除を防止する管理もなされていなかった。

　試験室のシステムには，電子的生データの削除と変更を防止する管理が欠けていた。

7つの高速液体クロマトグラフィー（HPLC）システムおよび1つのガスクロマトグラ

フィー（GC）システムの管理が適切に行われていなかった。例えば，HPLC 15の監査

証跡がバッチの含量を記録していなかった。記録では，定量は2014年3月3日に行われ

たことになっているが，監査証跡は2014年2月28日から3月4日の間に試験が行われた

ことを示していない。さらに，注入時間および日付を含むデータを監査証跡に残すこと

なく，分析担当者が印刷前に変更できることを担当者自身が査察官に実演して示した。

（解説②）

　CGMPの要件に適合するように，分析システムの質を高めるとの約束を，FDAは了

解する。しかしながら，新しい機器を調達する，新しい上級のデータ取得ソフトウェア

を取り付けるなど，ソフトウェアのさまざまな機能を有効にするだけでは十分ではない。

（解説③） これらのステップは，バッチ出荷の作業の一部として，品質ユニットがすべ

ての製造と管理のデータおよび関連する監査証跡を照査することを保証するために，手

順とシステムを適切に運用して初めて有効になるのである。

3） 原薬の試験法がバリデートされ，検証されていることを保証していない。

260 261

第5章 分野別警告書 5.5　 原薬製造

　微生物試験法が検証されておらず，また安定性試験法がバリデートされていなかった。

例えば，

a. 非無菌原薬が米国向け無菌製品の製造に使用されている。全好気性細菌数および全

酵母黴数の試験法を検証していない。特に，試験法が原薬の存在下で微生物を回収

できることを示していない。（解説④）

b. 安定性試験法が，主原料および他の原料からの分解物を検出し，分離できることを

示していない。特に，類縁物質試験法のための強制分解試験を行っていない。

試験法を検証しバリデートすると約束したことをFDAは認める。しかし，米国に出荷され

た使用期限内の原薬を評価する計画がない。品質システムが原薬の安全性，有効性および品質

をサポートするデータの正確性と完全性を保証していない。FDAは同社が資格のあるコンサ

ルタントを雇って改善を行うことを勧める。

解 説

① 日米欧薬局方試験法の多くに，「システムの適合性」要件がある。液体クロマトグラフィー

（HPLC）やガスクロマトグラフィー（GC）の場合，試行注入を繰り返したり，試験者の意

に沿わないデータを削除したりすると，指摘対象になる。ゴミ箱フォルダーにデータを廃棄

できないようなシステムにするか，廃棄せざるを得ない場合には，削除理由，削除日付と時

間，削除者がわかるような監査証跡にしておくこと。

② 監査証跡と記録の日付の整合性には注意を払うこと。変更できるような監査証跡であっては

ならない。日付の不一致を発見し，指摘事項にするのはFDA査察官の得意技である。

③ ソフトウェアの環境を変えるだけではなく，品質ユニットがすべての製造と管理のデータお

よび関連する監査証跡を照査することを保証するために，手順とシステムを適切に運用して

初めて有効になる。

④ 日局微生物試験法では，試験する製品存在下で当該試験法が問題なく試験目的を果たせるこ

とを確認する必要がある。例えば，微生物限度試験法の「生菌数試験法」では，「製品存在

下での測定法の適合性」 試験を行い，回収菌数が対照に比べ1/2未満の場合は，生菌数測定

方法を変更する必要がある。

原薬の製造管理および品質管理4

原薬（API）の製造管理および品質管理に関する基準（原薬GMP）に関わる ICH Q7ガイドラ

インが日米欧規制当局のみならず，EU‒GMPガイドライン Part II（Basic Requirements for

Active Substances used as Starting Materials）やPIC/S GMP Guide Part II（Basic Requirements

for Active Pharmaceutical Ingredients）等としても発行されている。内容的にはすべて同じで

ある。

インドや中国が原薬の主要製造国であり，輸出国でもあるので，米国FDAのGMP査察が頻