figure 1-31 a, schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (redrawn from...
TRANSCRIPT
Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material.
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM)
© 2005 Elsevier
Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material.
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM)
© 2005 Elsevier
Figure 1-35 Mechanisms of intracellular accumulations: (1) abnormal metabolism, as in fatty change in the liver; (2) mutations causing alterations in protein folding and transport, as in alpha1-antitrypsin deficiency; (3) deficiency of critical enzymes that prevent breakdown of substrates that accumulate in lysosomes, as in lysosomal
storage diseases; and (4) inability to degrade phagocytosed particles, as in hemosiderosis and carbon pigment accumulation.
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM)
© 2005 Elsevier
Noduli silicotici
ASPETTI GENERALI MALATTI E DI ACCUMULO LI SOSOMI ALE
Autosomiche recessive (a parte due X-linked: sindrome di Hunter, malattia di
Fabry).
Molto eterogenee dal punto di vista molecolare e clinico.
Malattie progressive: normalità alla nascita, comparsa di sintomi, a carattere
ingravescente, dopo mesi o anni.
Da sospettare in tutti i casi di:
- DI SORDI NI NEUROLOGI CI PROGRESSI VI (alterazioni intellettive, convlusioni, riduzioni acuità visiva e uditiva)
- EPATOSPLENOMEGALI A ( e organomegalia)
- ALTERAZI ONI OSSEE (f ratture, limitazione movimenti articolari, dolore)
Patogenesi malattie d’accumulo lisosomiale
MALATTIE D’ACCUMULO LISOSOMIALE
Mucopolissacaridosi (MPS) malattia deficienza enz. materiale accum. manifest. clin. Tipo I (Hurler) e varianti
- L- iduronidasi Dermatan ed Eparan Solfati
*Organomegalia ed alterazioni fun- zionali di diversi organi. *Ritardo mentale
Tipo I I (Hunter) I duronato sulfatasi Dermatan ed Eparan Solfati
Come sopra con forme però anche meno gravi e senza ritardo mentale. (Da notare assenza di opacità cor- neale)
Tipo I I I (A- D) (San Filippo A- D)
Diversi enzimi implicati in cata-bolismo di Eparan Solfato
Eparan Solfato *Manifestazioni somatiche moderatamente severe. *Ritardo mentale e convulsioni
Tipo I V (Morquio) N- acetil galattosamina- 6-solfato solfatasi
Cheratan e Condroitin- 6 solfato solfatasi
Alterazioni scheletriche anche gravi
Tipo V (Maroteaux- Lamy
Arilsulfatasi B Dermatan solfato Come Hurler ma senza ritardo mentale
Tipo VI I glucuronidasi Dermatan ed Eparan Solfati
Come Hurler, ma senza ritardo mentale in alcune forme dell’adulto
GM2 Gangliosidosi malattia deficienza enz. materiale accum. manifest. clin. Malattia di Tay-Sachs
Esosaminidasi A Gangliosidi GM2 Disordini motori complicati da alterazioni intellettive nelle forme infantili
Malattia di Sandhoff
Esosaminidasi A e B
Gangliosidi GM2 Come Tay- Sachs nella forma infantile
Malattie d’Accumulo di Lipidi Malattia di Fabry - Galattosidasi A Triesosilceramide *Neuropatie
dolorose *Lesioni vascolari e vasculo- cutanee (telangectasie)
Malattia di Gaucher - Glucosidasi acida
Glucosilceramide *Ritardo mentale nelle forme infan-tili e atassia nello frome giovanili *Epatosplenomegalia *Alterazioni sche-letriche * Emorragie per trombocitopenia
Malattia di Nieman-Pick
Sfingomielinasi Sfingomielina *Epatosplenomegalia * Ritardo mentale in certe forme
A e B
SFINGOLIPIDOSI
Glicoproteinosi Fucosidosi - Fucosidasi Glicopeptidi,
Oligosaccaridi *Ritardo mentale *Epatosplenomegalia *Alterazioni sche-letriche
- Mannosidosi - mannosidasi Oligosaccaridi *Ritardo mentale *Epatosplenomegalia *Alterazioni sche-letriche
- Mannosidosi
- Mannosidasi Oligosaccaridi *Ritardo mentale *Alterazioni sche-letriche
Altre altri Glicopeptidi, Oligosaccaridi
*Ritardo mentale *Epatosplenomegalia *Alterazioni sche-letriche
Mucolipidosi ML- I I ( I - cell disease)
Acetilglucosamina phosphotransferasi
Glicoproteine e glicolipidi
Ritardo mentale
Pseudo-polidistrofia di Hurler (ML- I I I )
Leucodistrofie Malattia di Krabbe Galattosilceramidasi Galattocerebroside Ritardo mentale Leucodistrofia Metacromatica
Arilsulfatasi A Cerebroside solfato
Ritardo mentale
Deficienza multipla di solfatasi
Arilsulfatasi A, B e C
Sulfatidi, mucoploisaccaridi
Ritardo mentale
REL
substrato
prodotto
enzima
lisosoma
Proteina attivatrice
3. trasporto difettivo dal REL al Golgi
4. trasporto difettivo per alterazioni diUna molecula comune a più idrolasi
GOLGI
5. Difettiva glicosilazione e trasporto dal Golgi al lisosoma
1.Difetto di espressione o funzione di enzima
2. Difetto di espressione o funzione regolatore
5:554-565, 2004
STRATEGIE TERAPEUTICHE PER MALATTIE D’ACCUMULO
Figura 2.25 - Schema degli scambi attraverso le membrane biologiche.
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
FIBROSI CISTICA
1:2.500-3.000 NELLA RAZZA BIANCA1:17.000 NELLA RAZZA NERA1:90.000 NEGLI ASIATICI
NEL VENETO, 1:2.600 NATI; ETEROZIGOTI 1:27
Organi Anomalie di funzione/struttura Implicazioni cliniche (frequenza approssimativa)
A secrezione sierosa: Ghiandole lacrimali Ghiandole parotidee Ghiandole sudorali
Iperconcentrazione salina Iperconcentrazione salina Iperconcentrazione salina
Sindrome perdita di sali e alcalosi metabolica (10%)
A secrezione mucosa Bocca Esofago-stomaco Intestino Sistema epatobiliare
Alterazioni fibrocistiche ghiandole salivari mucose Muco denso/ostruzione. Difetto assorbimento acidi biliari Colonpatia sclerosante Ristagno duttulare di bile spessa Bile litogena
Salivazione difettosa (bocca asciutta) (80%) Esofagite,antrite, duodenite Ileo meconio (10-15%) Ostruzione intestinale distale (equivalenti meconiali) Ridotto pool ac. biliari Microcolecisti (30%) Litiasi biliare (15%) Colangite sclerosante (?) Cirrosi biliare (10-30%) Ipertensione portale (3-4%) Steatosi epatica (30-50%) Elevazione enzimi epatici (40-70%)
Pancreas Ostruzione duttulare con trasformazione fibro-cistica e tardiva compromissione insule
Maldigestione/malnutrizione (85%) Cisti pancreatiche Pancreatite cronico-ricorrente (se suff. pancreatica) Intolleranza glucosio e diabete mellito (30-50%)
Naso e seni paranasali
Ristagno di muco/infezione Pansinusite (95%) Mucocele Poliposi nasale (25%) Ipoosmia(gusto difettoso) (85%) Voce afona (90%)
Basse vie aeree Difettosa clearance del muco- -ostruzione-infezione-infiammazione
Malattia polmonare cronica progressiva (97%)
Vasi deferenti Atresia – azoospermia Infertilità maschile (97%)
Cervice uterina Anomalie del muco Ridotta fertilità femminile
Nucleotide Binding Domain Regulatory
Sequenza degli eventi che dalla mutazione del gene CFTR portano a progressiva distruzione polmonare
Gene CFTR mutato
Funzione CFTR assente o difettosa
Difetto secrezione Cl-
Aumento assorbimento Na+ Difetto flusso H2O superficie epitelio
Muco disidratato stagnante
Ostacolo clearance muco-ciliare
Ostruzione bronchiale
Infezione – infiammazione
Bronchiettasie
Distruzione polmonare Fibrosi
PKA+
Un abnorme attivazione del canale per il Cl- (CFTR) è responsabile
della diarrea acquosa nel colera e altre infezioni intestinali
colesterolo
libero
esterificato
fosfolipide
apoproteina
Alterazioni nella espressione di recettori perLipoproteine possono indurre lo sviluppo di lesioni
aterosclerotiche
intestino
chilomicrone
fegato
microcircolo
lipoproteinlipasi
VLDL IDL LDL
tessuti periferici
Lisosomi
Lisosoma secondario
Riciclaggio
EndosomaH+
aminoacidi lipidi colesterolo
coated pit
LDL
NUCLEO
Lisosoma secondario
aminoacidi lipidi colesteroloNEOSINTESI
-
Aumento LDL circolanti
Aumentata internalizzazione complessiligando-recettore
Diminuita espressione (“down-modulation”)recettori LDL e
Aumentato accumulo colesterolo intracellulare
Diminuita trascrizione gene codi-ficante per recettore per LDL
Ridotta internalizzazione LDL
ATEROSCLEROSI
monocito
foam cell apoptotica
STRIA LIPIDICA
PLACCA FIBROSA
SMC
SMC
cell. muscolare lisciafoam cell
lipidi extracellulari
fibre collagene
SMC SMC SMCSMC SMC SMC
SMC SMC SMC
SMC SMC SMCSMC SMC SMC
linfocita T
foam cell
foam cell
monocito
foam cell apoptoticalipidi extracellulari
fibre collagene
piastrine
SMC
SMC
cell. muscolare lisciain apoptosi
LESIONE COMPLICATA
Neovascolarizzazione(angiogenesi)
emorragie intimaliCalcificazioni
SMC SMC
SMC SMCAtrofia della media
linfocita T
FATTORI DI RISCHIO PER ATEROSCLEROSI: IMPLICAZIONI FISIOPATOLOGICHE
Ipercolesterolemia Ridotta espressione LDL-R, Aumento LDL circolanti, Aumentata probabilità ossidazione e deposito nell’intima
Ipertensione Alterazioni endoteliali e aumentato adsorbimento di LDL nell’intima
Genere maschile Mancata protezione da parte di ormoni sessuali femminili (vedi poi), Abitudini di vita, Altri (??)
Diabete mellito Glicosilazione di proteine della superficie endoteliale e dell’intima vascolare, Alterazioni metaboliche (Tipo II)
Storia famigliare di prematura CAD
Alterazioni recettori per LDL, Alterazioni Apoproteine, Neosintesi ed eliminazione colesterolo (??)
Elevati livelli di lipoproteina (a)
Aumentate complicanze trombotiche
Fumo da sigaretta Alterazioni endoteliali ed aumentata ossidazione LDL
Stato post-menopausale
Regressione di alto rapporto HDL/VLDL tipico di donne in età fertile
Iperfibrinogenemia (e aumento coagu-labilità del sangue)
Aumentate complicanze trombotiche
Inattività fisica Riduzione HDL, Ridotto utilizzo colesterolo, Altri
Obesità Ipertensione ealterazioni metaboliche
Iperomocisteinemia Alterazioni endoteliali
Forte evidenza di causalità Buona evidenza di causalità