flavonoides y snc

7212019 Flavonoides y Snc

httpslidepdfcomreaderfullflavonoides-y-snc 110

Flavonoides y SNC

Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012 375

Artiacuteculo original

Salud Mental 201235375-384

Los 1047298avonoides y el Sistema Nervioso Central

Rosa Estrada-Reyes1 Denisse Ubaldo-Suaacuterez1 Ana Gabriela Araujo-Escalona1

SUMMARY

The aim of the present study was to show the most relevant aspects ofthe flavonoids such as their origin sources chemical structures andmetabolism in the body human We offer a brief review about theirantiallergic anti-cancer anti-inflammatory and analgesic propertiesThis review shows their effects on CNS and evidences their pharmaco-logic potential in the therapeutics of the mental disorders

Flavonoids may have existed in nature for over 1 billion yearsand thus have interacted with evolving organisms These compoundsare molecules of low molecular mass abundant in all berries andcitric fruits chocolate nuts red wine and several medicinal plantsFlavonoids interact with several enzymes responsible for the transportof xenobiotics to the brain which are considering modifiers of thebiological response Perhaps the most studied have been their anti-oxi-dant properties which have met reflected in his capacity to protect tothe cells of the oxidative stress implicated several pathologies associ-ated with aging such as Alzheimerrsquos and Parkinsonrsquos diseases

In the last 30 years a intensive research about the effects of theflavonoids on CNS has been carried out in this regard flavonoidshave showed effective effects as anxiolytic antidepressants andanticonvulsive drugs and although their actions in the CNS occurthrough a variety of interactions with different receptors and signalingpathways it has been demonstrated that these effects are mediatedprincipally by GABA in particular GABAA receptors which these hasled them to being postulates as a new benzodiazepines family butwithout the side effects of these

Key words Flavonoids CNS GABAergic receptors anxiety de-pression oxidative stress

RESUMEN

El propoacutesito de esta revisioacuten fue describir los aspectos maacutes relevantesde los flavonoides como su origen sus fuentes y metabolismo sus pro-piedades farmacoloacutegicas como antialeacutergicos anticancerosos anti-in-flamatorios analgeacutesicos Tambieacuten revisamos sus efectos sobre el SNCponiendo en evidencia su potencial farmacoloacutegico en la terapeacuteuticade los trastornos mentales

Los flavonoides son sustancias de bajo peso molecular quehan estado presentes en la naturaleza durante millones de antildeos Elhombre los consume en la dieta ya que estaacuten presentes de formaabundante en los vegetales las frutas rojas como las fresas zarzamo-ras frutas ciacutetricas el chocolate las nueces el vino tinto y en variasplantas medicinales Estos compuestos poseen una amplia gama deactividades farmacoloacutegicas entre las que destacan sus propiedadesanti-oxidantes las cuales les confieren capacidad de proteger a lasceacutelulas del estreacutes oxidativo relacionado con patologiacuteas asociadas alenvejecimiento como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson

En los uacuteltimos 30 antildeos se ha realizado una intensa investigacioacutensobre sus acciones en el SNC entre las que sobresalen sus propie-dades como ansioliacuteticos sedantes antidepresivos y anticonvulsivosSe ha demostrado que estos efectos son mediados principalmente porlos receptores GABA en particular los receptores GABA

A por lo que

los flavonoides han sido reconocidos como una nueva familia de ben-zodiazepinas con la ventaja de no presentar los efectos colateralesque eacutestas producen

Palabras clave Flavonoides SNC receptors GABAeacutergicos ansie-dad depresioacuten estreacutes oxidativo

1 Laboratorio de Fitofarmacologiacutea Direccioacuten de Neurociencias Instituto Nacional de Psiquiatriacutea Ramoacuten de la Fuente Muntildeiz

Correspondencia MS Rosa Estrada-Reyes Laboratorio de Fitofarmacologiacutea Direccioacuten de Neurociencias Instituto Nacional de Psiquiatriacutea Ramoacuten de laFuente Muntildeiz Calz Meacutexico-Xochimilco 101 San Lorenzo Huipulco Tlalpan 14370 Mexico DF Tel (52) (55) 4160-5080 Fax (52) (55) 5655-9980E-mail restradaimpedumx

iquestQUEacute SON LOS FLAVONOIDES

Los flavonoides son sustancias de bajo peso molecular

producidas por casi todas las plantas vasculares Esta gran

familia de compuestos ha estado presente en la naturaleza

durante maacutes de mil millones de antildeos de manera que han

actuado reciacuteprocamente con el desarrollo de muchos or-

ganismos Los flavonoides cumplen un importante papel

en la naturaleza que ha perdurado en las plantas vascu-

lares a lo largo de la evolucioacuten Esta asociacioacuten entre las

plantas productoras de flavonoides y las diversas especies

animales y otros organismos puede explicar la gama ex-

traordinaria de actividades bioquiacutemicas y farmacoloacutegicasque estos productos ejercen en el hombre y otros mamiacute-

feros como resultado de la coexistencia o coevolucioacuten de

ambos reinos



Estrada-Reyes et al

Vol 35 No 5 septiembre-octubre 2012376

En las plantas algunos flavonoides confieren resisten-

cia contra la fotooxidacioacuten de la luz ultravioleta del sol in-

tervienen en el transporte de hormonas y algunos funcionan

como defensa ante los depredadores Desde el siglo pasado

es bien conocida la relacioacuten que existe entre la presencia de

flavonoides en las plantas y su resistencia a las infecciones

fuacutengicas y virales Otra de sus importantes funciones en

muchas plantas es la atraccioacuten de los insectos polinizadores

por medio del color o del olor que les confieren a eacutestas o a

sus flores asegurando asiacute su reproduccioacuten y conservacioacuten12

El hombre los consume cotidianamente en la dieta ya que

estaacuten presentes de forma abundante en los vegetales las fru-

tas rojas como las moras fresas zarzamoras (Vaccinium ssp)

frutas ciacutetricas (Citrus ssp) el chocolate (Theobroma cacao) las

nueces las bebidas derivadas de la uva (Vitis vinifera) como el

vino tinto los teacutes verde y negro (Camelia sinensis) asiacute como en

otros alimentos Tambieacuten estaacuten presentes en plantas medici-

nales aromaacuteticas pertenecientes a la familia Lamiaceae

METABOLISMO DE LOS FLAVONOIDES

Se calcula que la ingesta diaria de flavonoides contenidos en

la dieta es de uno a dos gramos por diacutea dependiendo prin-

cipalmente de los haacutebitos dieteacuteticos En Meacutexico no existe in-

formacioacuten acerca de las cantidades que se consumen3

La mayor parte de los flavonoides (a excepcioacuten de las

catequinas) estaacute presente en las plantas y alimentos en for-

ma de β-glicoacutesidos Aunque la maacutes frecuente de las unida-

des de glicosidacioacuten es la glucosa tambieacuten estaacuten presentes la

glucoramnosa la galactosa la arabinosa y la ramnosa Una

vez que son ingeridos y antes de entrar a la circulacioacuten ge-

neral estos glicoacutesidos pueden sufrir deglicosilacioacuten (hidroacute-

lisis) de la siguiente forma debido a que la unioacuten β de estos

azucares resiste la hidroacutelisis de las enzimas pancreaacuteticas

este proceso se lleva a cabo predominantemente en el lumen

intestinal por la accioacuten de dos enzimas 1 la lactasa phlori-

dzina hidrolasa (LPH) que se encuentra en la membrana de

los enterocitos (cuando los flavonoides son hidrolizados por

esta enzima atraviesan por difusioacuten pasiva la membrana

intestinal) y 2 la enzima β-glucocidasa citosoacutelica no especiacute-

fica (CBG) que es capaz de hidrolizar una amplia gama de

glicoacutesidos incluyendo glucoacutesidos galactoacutesidos xiloacutesidos

arabinoacutesidos y fructoacutesidos4-6 Esta enzima estaacute localizada in-

tracelularmente en los enterocitos por lo que se requiere deltransporte activo de los glicoacutesidos por medio del transporta-

dor de azuacutecar SGLT-1 dependiente de sodio4

Por otra parte los glicoacutesidos que no son sustratos para

la LPH o para el SGLT-1 son transportados hacia el colon

donde son hidrolizados por las bacterias ahiacute presentes7

Los flavonoides una vez hidrolizados (agliconas) se con-

jugan por metilacioacuten sulfatacioacuten o glucuronidacioacuten principal-

mente y debido a que tienen una capacidad de conjugacioacuten

alta su concentracioacuten en el plasma es por lo general baja8 Estu-

dios realizados con ratas mostraron la presencia de metaboli-

tos conjugados en la sangre portal lo cual apoya que la conju-

gacioacuten se inicia en los enterocitos antes que en el hiacutegado910

Aunque numerosos estudios han descrito los efectos de

diversos flavonoides en el SNC es escasa la informacioacuten de

coacutemo permean la barrera hematoencefaacutelica (BHE) Inves-

tigaciones recientes in vitro e in vivo indican que tanto los

flavonoides hidrolizados (agliconas) como sus productos

de conjugacioacuten son capaces de atravesar la BHE11 Algu-

nas investigaciones indican que flavonoides glicosidados

como el 3-β-rutinoacutesido de cianidina y el glucoacutesido de pe-

largonina asiacute como las flavanonas (agliconas) hesperetina

naringenina y sus productos de conjugacioacuten atraviesan la

BHE12-14 Por lo que al parecer la capacidad de los flavonoi-

des de permear la BHE no soacutelo depende de su lipofilicidad

sino tambieacuten de su capacidad de conjugacioacuten metabolitos

que son conjugados por metilacioacuten en el intestino delgado

y en el hiacutegado al ser maacutes lipofiacutelicos pueden permear la

BHE con mayor facilidad que sus agliconas de origen Por

la misma razoacuten se pensariacutea que los metabolitos maacutes pola-res por ejemplo los resultantes de conjugacioacuten por glucu-

ronidacioacuten o los glicosilados no podriacutean permear la BHE

existen investigaciones que sugieren que in vivo esta clase

de glicoacutesidos la atraviesan cuando se unen a transportado-

res especiacuteficos dependientes de ATP como la glicoproteiacutena

P (P-gp) expresada en la BHE La P-gp pertenece al grupo de

transportadores ABC ( ATP-binding-casette) y estaacuten encarga-

dos de transportar compuestos estructuralmente diferentes

asiacute como sus derivados conjugados ademaacutes de regular la

salida ( ldquoeffluxrdquo) de estos compuestos de una manera activa

y dependiente de ATP1415 Estudios recientes muestran que

algunos flavonoides no soacutelo son transportados por la P-gp

sino que interactuacutean con eacutesta moderando su actividad por

lo que los flavonoides han sido descritos como ldquomodificado-

res de la respuesta bioloacutegicardquo por su capacidad de modular

la reaccioacuten del cuerpo ante xenobioacuteticos91617

CLASIFICACIOacuteN DE LOS FLAVONOIDES

De forma coloquial se tiende a generalizar cuando se habla

de ldquolos flavonoidesrdquo y sus beneficios en la salud sin embargo

esta familia se caracteriza por su diversidad estructural de tal

manera que se han identificado maacutes de 6000 de estos meta-

bolitos secundarios cuyas propiedades bioloacutegicas dependenen gran medida de su estructura particular es decir del tipo

de sustituyentes grupos funcionales grado de oxidacioacuten

formas dimeacutericas polimoacutericas formas glicosidadas o libres

entre otras El teacutermino flavonoide es generalmente utilizado

para describir una amplia gama de productos naturales con

un sistema C6-C

3-C

6 (anillos A C y B) o maacutes especiacuteficamente

con una funcionalidad fenilbenzopirano benzo-γ-pirona o

cromano consistente en un anillo fenoacutelico y un anillo pirano

y son clasificados de acuerdo a sus sustitucioacuten (figura 1)



Flavonoides y SNC


Figura 1

Figura 2

Flavona

FlavanonaFlavano

Flavanol

Dihidro1047298avonol Flavan-3-ol

Flavan-4-olFlavan-34-dio

ron las propiedades antiinflamatorias de la hesperidina la

naringenina y la nobiletina presentes en la fraccioacuten soluble

en agua de casi todas las especies de Citrus a partir de en-

tonces son muchos los estudios in vivo e in vitro que descri-

ben las propiedades antiinflamatorias de los flavonoides y

sus mecanismos18

Ademaacutes de sus propiedades antiinflamatorias se ha

descrito una variedad de efectos producidos por estos meta-

bolitos En el cuadro 1 se describen los maacutes documentados

sin mencionar sus efectos sobre el SNC los cuales se abor-

daraacuten a continuacioacuten

EFECTOS DE LOS FLAVONOIDESSOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Histoacutericamente las acciones bioloacutegicas de los flavonoides

se han atribuido a sus propiedades antioxidantes debidas

principalmente al potencial quelante que les confiere su

estructura quiacutemica de tal manera que la actividad antioxi-

dante puede deberse a sus capacidades reductoras per se o

Los flavonoides se dividen inicialmente en tres clases de-

pendiendo del sitio de unioacuten del anillo B con el benzopirano

(A) los flavonoides 1 (2-fenilbenzopiranos) isoflavonoides

2 (3-benzopiranos) y los neoflavonoides 3 (4-benzopiranos)

Los flavonoides 1 (2-fenilpiranos) a su vez dependiendo

del grado de oxidacioacuten y saturacioacuten presente en el hetero-

ciclo se dividen en los siguientes grupos Los isoflavonoides

(3-benzopiranos 2) son una clase distintiva de flavonoides

estos compuestos poseen un esqueleto 3-fenilcromano que

es derivado biogeneacuteticamente de una migracioacuten 12-aril del

precursor 2-fenilcromano A pesar de su limitada distribu-

cioacuten en el reino vegetal los isoflavonoides son notablemente

diversos en cuanto a sus variaciones estructurales no soacutelo

en el nuacutemero y complejidad de los sustituyentes sobre el sis-

tema baacutesico tambieacuten en los diferentes niveles de oxidacioacuten

y en la presencia de un heterociclo adicional (figura 2) Es asiacute

que los isoflavonoides se dividen en los siguientes grupos

a) Los neoflavonoides (4-benzopiranos 3) que estaacuten

estructural y biogeneacuteticamente relacionados con los flavo-

noides y b) los isoflavonoides conformados por las 4-aril-

coumarinas (4-aril-2H -1-benzopiran-2-onas) las 34-dihi-

dro-4-arilcoumarinas y el neoflavano

EFECTOS FARMACOLOacuteGICOSDE LOS FLAVONOIDES

Esta variedad estructural estaacute relacionada con las diversas

actividades bioloacutegicas que poseen los flavonoides de entre

las cuales destaca tal vez por ser una de las maacutes estudiadas

sus propiedades antiinflamatorias Desde 1948 se describie-



Estrada-Reyes et al


por influenciar el estado de oxidacioacutenreduccioacuten (redox) in-

tracelular Este potencial antioxidante ha sido asociado con

la reduccioacuten del riesgo de ciertas enfermedades croacutenicas la

prevencioacuten de algunas enfermedades cardiovasculares y de

algunas clases de caacutencer Sin embargo tambieacuten se ha espe-

culado que su claacutesica actividad antioxidante donadora de

hidroacutegenos no puede explicar la bioactividad de los flavo-

noides en los sistemas vivos

El estado de redox de la ceacutelula es el equilibrio entre los

niveles fijos de especies reactivas de oxigeno (ERO) y espe-

cies reactivas de nitroacutegeno (ERN) con los sistemas celulares

antioxidantes Un indicador clave en este balance es la rela-

cioacuten entre el sistema enzimaacutetico glutatioacuten reducido (GSH) y

el glutatioacuten oxidado (GSSG) o mejor dicho el potencial redox

de GSH La reserva celular de GSHGSSG es un sistema di-

naacutemico que lleva a cabo reacciones de oxidacioacuten y reduccioacuten

con ERO y ERN en sistemas antioxidantes y grupos tioles

de algunas proteiacutenas Al parecer las ceacutelulas se hacen maacutes

oxidadas durante la progresioacuten del ciclo de vida a partir

del estado de proliferacioacuten (-230 a 260mV) hacia el ciclo de

arresto y diferenciacioacuten (-200mV) hasta la apoptosis de la

ceacutelula (-150mV) Considerando en conjunto estos datos el

estreacutes oxidativonitrosativo es el cambio del estado de redox

de una ceacutelula hacia la oxidacioacuten que causa dantildeo a las funcio-nes celulares y a las biomoleacuteculas esenciales

Es en este contexto en el que los efectos antioxidantes de

algunos flavonoides pueden ser importantes para ayudar a

recuperar la homeostasis de oacutexido-reduccioacuten en las patolo-

giacuteas degenerativas y los trastornos asociados al envejecimien-

to como la enfermedad de Alzheimer la demencia senil y

las fallas en los procesos cognitivos como la memoria y el

aprendizaje que se caracterizan por presentar un alto estreacutes

oxidativo celular De estas investigaciones destacan las rea-

lizadas por Matsuzaki et al (2006)41 quienes han descrito la

participacioacuten de la nobiletina en los mecanismos relacionados

con la memoria y el aprendizaje En este estudio demostraron

que la nobiletina posee un mecanismo uacutenico de accioacuten neu-

rotroacutefica es decir favorece el desarrollo crecimiento y funcio-

namiento neuronal revirtioacute la peacuterdida de memoria inducida

por la proteiacutena β-amiloide y mejoroacute la memoria olfativa de

ratas bulbectomizadas Esto se logroacute gracias a que interactuacutea

selectivamente con dos proteiacutenas cinasas la proteiacutena cinasa

activada por mitoacutegeno (MAPK) (la cual estaacute asociada al cre-

cimiento celular) y por la proteiacutena fijadora del elemento de

reconocimiento del AMPc (CREB) (una proteiacutena de transcrip-

cioacuten geacutenica) cuya activacioacuten favorece el crecimiento de nue-

vas conexiones sinaacutepticas proporcionando un estado estable

de la memoria a largo plazo42 En 2007 este mismo equipo de

investigacioacuten mostroacute que la nobiletina interactuacutea con el siste-

ma glutamateacutergico en particular con los receptores AMPA

para ejercer sus efectos sobre la memoria4344

Curiosamente la historia del descubrimiento de los efec-

tos de los flavonoides sobre el Sistema Nervioso Central estaacuteligada al descubrimiento de los receptores del aacutecido gama

amino butiacuterico (GABA) que condujo a la caracterizacioacuten de

dichos receptores y a una incesante buacutesqueda de las sustan-

cias cerebrales endoacutegenas que se unen a este receptor Como

parte de esta buacutesqueda se investigoacute tambieacuten la presencia de

moleacuteculas afines a los receptores a GABA en alimentos de

origen animal y vegetal asiacute como en plantas utilizadas en la

etnomedicina de todo el mundo45

Por otro lado a partir de los antildeos 1960 los faacutermacos an-

sioliacuteticos maacutes utilizados en la praacutectica cliacutenica han sido los

de la familia de las benzodiacepinas (BDZ) utilizados tam-

bieacuten para el tratamiento de la epilepsia el insomnio ciertos

estados depresivos algunos estados afectivos etceacutetera Las

benzodiazepinas ejercen su accioacuten por su interaccioacuten con los

receptores GABAeacutergicos tipo A Estos receptores son proteiacute-

nas transmembranales con un ensamble hetero-oligomeacuterico

ya que estaacuten constituidas por varias subunidades que con-

forman un canal ioacutenico permeable al ion cloruro (Cl-) y cuyo

ligando es el aacutecido gama amino butiacuterico (GABA) Cuando el

GABA se une al receptor el canal ioacutenico se abre permitiendo

el flujo del ion cloruro el cual produce la hiperpolarizacioacuten

de la membrana de la neurona receptora y la inhibicioacuten de la

transmisioacuten de los impulsos nerviosos produciendo efectos

tranquilizantes sedantes o ansioliacuteticos

Estos efectos son atribuidos a la interaccioacuten selectivade las subunidades que conforman al receptor con distin-

tos ligandos que pueden hacer maacutes eficiente la transmisioacuten

GABAeacutergica En el SNC de los vertebrados se han identifi-

cado diferentes subunidades de los receptores GABAA como

1-6 β1-β3 (maacutes β4 en el cerebro del pollo) γ1-γ3 (maacutes γ4

en el cerebro del pollo) π ρ1-ρ34647

Ademaacutes de los receptores GABAA el GABA activa a

otros dos tipos de receptores el GABAB que es conocido

por estar acoplado a canales de Ca2+ o K+ los cuales activan

Cuadro 1 Efectos farmacoloacutegicos de algunos 1047298avonoides

Efectos Flavonoide Referencias

Antineoplaacutesico quercetinakaemferol 1047297setina 19-21

Cardiotoacutenicos 3-metil-quercetina 2223

Disminuyen la rutina quercetina naringenina 1924

fragilidad capilar

Antitromboacuteticas tangeretina hesperidina rutina 2325

Disminucioacuten liquiritigenina 26

del colesterol

Proteccioacuten y regene- silimarina apigenina 242728

racioacuten hepaacutetica

Antiulceacutericos Kaemferol quercetina 2930

Antimicrobianos quercetina baicalina

Antibacterial crisina rutina 3132

Antiviral crisoeriol 3334

Antifuacutengica cloro1047298avonina apigenina

Antiin1047298amatorios hesperidina luteolinaquercetina 3536

Analgeacutesico hesperidina 3738

Anticanceriacutegeno quercetina 203940



Flavonoides y SNC


sistemas de segundos mensajeros en la ceacutelula viacutea proteiacutenas

G y los receptores GABAc un subgrupo de los receptores

GABAA en el cual predomina la subunidad ρ y estaacuten direc-

tamente asociados con los canales de cloruro

El receptor GABA tiene un sitio de unioacuten a las BDZ

que estaacute localizado en la interfase de la subunidad y la

subunidad γ en los receptores GABAA

Las BDZ actuacutean au-

mentando la corriente de cloruro inducida por GABA La

presencia de las subunidades 1 y γ2 es un requisito indis-

pensable para que la unioacuten funcional de BDZ sea completa

y la modulacioacuten de la corriente de cloruro sea oacuteptima La

diversidad de ligandos GABABDZ la cual resulta de la

existencia de las subunidades ha sido implicada en las muacutel-

tiples propiedades farmacoloacutegicas producidas por ligandos

con escasa selectividad subtipo como el diazepam Maacutes auacuten

la heterogeneidad regional del complejo GABABDZ se ha

sugerido como otra razoacuten para la multiplicidad de propie-

dades farmacoloacutegicas de los ligandos a BDZ

En 1983 el grupo argentino de Medina Paladini y co-

laboradores realizaron investigaciones buscando los princi-pios activos de plantas con propiedades sedantes Realiza-

ron estudios de unioacuten a receptores a BDZ con la esperanza

de encontrar principios activos con estructuras similares a

las benzodiazepinas Como resultado de este estudio aisla-

ron y demostraron por primera vez que la flavona crisina

y la apigenina aisladas de la pasiflora (Passiflora coerulea)

de la manzanilla (matricaria rucutita) y el nuacutecleo flavona en

siacute mismo poseen propiedades ansioliacuteticas en modelos de

conducta en ratones En modelos in vitro estos metabolitos

secundarios mostraron alta y mediana afinidad por el sitio

de unioacuten a BDZ Estas flavonas presentaron ademaacutes escasa

actividad sedante y miorrelajante lo cual representoacute la pri-

mera ventaja de estos metabolitos sobre las BDZ y mostroacute

su potencial como faacutermacos para uso humano Siguiendo

la investigacioacuten de estos importantes hallazgos Paladini

y colaboradores hicieron modificaciones quiacutemicas de las

flavonas ansioliacuteticas naturales y obtuvieron derivados con

mejores propiedades de los cuales la 63rsquo-dinitroflavona

mostroacute una afinidad por los receptores cerebrales especiacutefi-

cos comparable a la de las BDZ pero con una actividad 10

veces superior Tambieacuten realizaron un estudio anaacutelogo al

descrito con las valerianas plantas de uso milenario en la

medicina tradicional por sus propiedades tranquilizantes e

inductoras del suentildeo Esta investigacioacuten permitioacute descubrir

en sus extractos la presencia del flavonoide 6-metilapigeni-

na que resultoacute ser un ligando para el receptor GABAA con

propiedades ansioliacuteticas pero no sedantes ni hipnoacuteticas y

de los rutinoacutesidos de flavanona hesperidina y linarina que

no tuvieron afinidad por el receptor GABAA ni presentaron

efectos ansioliacuteticos En cambio ambos rutinoacutesidos resulta-

ron potentes sedantes e hipnoacuteticos (figura 3)454849

La asombrosa variedad de interacciones que presen-

tan diversos flavonoides con el receptor tipo A del GABA

condujo a realizar estudios para determinar la interaccioacutenselectiva de una variedad de flavonoides naturales y deri-

vados sinteacuteticos con las diferentes isoformas del receptor

GABAA Tal es el caso de la 2rsquo-metoxy-6-metilflavona y la

trans-(2S3R)-3-acetoxi-4rsquo-metoxiflavanona Ambas flava-

nonas incrementaron las corrientes ioacutenicas del canal gra-

cias a su interaccioacuten con las subunidades 2β23 y 2β1γ2L

(expresados en ovocitos de Xenopus leavis) mismas subu-

nidades que producen los efectos ansioliacuteticos y sedantes

del diazepam el loreclezole y la etamida explicando asiacute

los efectos ansioliacuteticos a dosis bajas y sedantes a dosis altas

que posee la 2rsquo-metoxy-6-metilflavona en ratones mientras

que la trans-(2S3R)-3-acetoxi-4rsquo-metoxiflavanona solamen-

te presentoacute efectos ansioliacuteticos debido a su selectividad por

la subunidad 2 de los receptores GABAA

Figura 3

NaringeninaNobiletina

Hesperidina Apigenina



Estrada-Reyes et al


Se ha descrito que la administracioacuten oral de la flavo-

na wogonina aislada de Scutellaria baicalensis una planta

utilizada en la medicina tradicional de China tiene efectos

ansioliacuteticos y previene las convulsiones inducidas por penti-

lentetrazol y electrochoques en ratones sin producir efectos

sedantes o miorrelajantes Ademaacutes se demostroacute su interac-

cioacuten con el receptor GABAA cuando sus efectos fueron blo-

queados mediante su coadministracioacuten con el antagonista

GABAeacutergico flumazenil

La amentoflavona es una flavona dimeacuterica cuya acti-

vidad ansioliacutetica ha sido extensamente explorada eacutesta fue

inicialmente identificada como un ligando de alta afinidad

al sitio de BDZs de los receptores GABAeacutergicos En estudios

subsecuentes se demostroacute que la amentoflavona posee una

actividad bifaacutesica actuando como antagonista a concentra-

ciones nanomolares y a concentraciones altas (micromolares)

como modulador alosteacuterico negativo de GABA en el sitio

1β

2γ

2L insensible al flumazenil Una extensa bateriacutea de en-

sayos in vivo realizados con radio ligandos han mostrado

que la amentoflavona inhibe significativamente la unioacuten

de serotonina dopamina -opioides mientras que no tiene

efecto sobre la unioacuten de GABA al sitio de unioacuten del receptor

GABAA50

Un ejemplo interesante de esto es que la 6-hidroxifla-

vanona presentoacute efectos ansioliacuteticos al ser evaluada en mo-

delos de conducta en ratones Esta flavanona no presentoacute

los efectos indeseables que producen las BDZs como la se-

dacioacuten el deterioro cognitivo la miorrelajacioacuten y la falta

de coordinacioacuten motriz En estudios recientes realizados

con receptores GABA expresados en ceacutelulas HEK 293T se

demostroacute que la 6-hidroxiflavonona es un modulador alos-

teacuterico parcial positivo selectivo al sitio de unioacuten a BDZs

sensible al flumazenil con afinidad significativa por las

subunidades 2 y 3

Otro ejemplo de interaccioacuten con el sistema GABAeacutergi-

co es la flavona hespidulina que posee efectos ansioliacuteticos

y anticonvulsivos en roedores En estudios realizados con

receptores recombinantes expresados en ovocitos de Xe-

nopus leavis la hespidulina mostroacute una actividad bifaacutesica

a concentraciones bajas (08-5microM) mostroacute un efecto mo-

dulador positivo en las subunidades receptores 1235

6β2γ2S por medio del incremento del flujo de corriente en

estas subunidades mientras que a concentraciones mayo-

res (gt30mM)mostroacute un efecto contrario sobre estas mismas

subunidades Ademaacutes la actividad de hespidulina fue par-

cialmente bloqueada por el flumazenil y fue inactiva sobre

los receptores 1β2 La accioacuten bifaacutesica y el hecho de que la

hespidulina mostroacute afinidad por los receptores GABAeacutergi-

cos que conteniacutean la subunidad 6 indicaron que eacutesta inte-

ractuacutea con maacutes de un sitio de unioacuten en estos receptores

Los ejemplos antes mencionados hacen evidente que las

acciones de los flavonoides sobre los receptores GABAeacutergi-cos son maacutes complejas que una simple accioacuten sobre el sitio

de acoplamiento de las BDZs de estos receptores

En el cuadro 2 se mencionan los efectos maacutes documen-

tados de los flavonoides sobre el SNC

MODELO FARMACOacuteFORODE LOS FLAVONOIDES (INTERACCIOacuteN

FLAVONOIDE-RECEPTOR GABA A)

Despueacutes de los hallazgos de Paladini et al en los antildeos 1980

quienes observaron una similitud estructural de afinidad

y de respuesta farmacoloacutegica entre las BDZs y los flavo-

noides se han publicado maacutes de 6000 artiacuteculos cientiacuteficos

de estudios in vitro in vivo y ex vivo para caracterizar los

efectos farmacoloacutegicos de los flavonoides naturales y los

sinteacuteticos asiacute como estudios teoacutericos computacionales ab

initio y semiempiacutericos para establecer un modelo de las in-

teracciones ligandondashreceptor (flavonoide- receptor GABAA)

con el fin de correlacionar las caracteriacutesticas estructurales y

fisicoquiacutemicas de estos compuestos con su afinidad por los

diferentes sitios del receptor y sus consecuentes respues-

tas conductuales y farmacoloacutegicas De estos estudios des-

tacan la creacioacuten de un modelo farmacoacuteforo que describe

los requerimientos miacutenimos necesarios que deben poseerlas flavonas para una unioacuten especiacutefica y eficiente con el si-

tio flavona (FS) (que es el mismo que para las BDZs) del

receptor GABA Como se representa en la figura 4 en este

modelo el grupo carbonilo de las flavonas interactuacutea soacutelo

con el sitio bifuncional H2A3 y el anillo B se coloca cerca

de la regioacuten lipofiacutelica L2 El anillo A en las flavonas se su-

perpone al anillo 5-fenil del diazepam no hay interacciones

entre las flavonas y el sitio de H1 y no hay posibilidad de

interacciones con A2 Tambieacuten en eacutesta se representan aacutereas

Cuadro 2 Efectos de algunos 1047298avonoides sobre el Sistema Ner-vioso Central

Flavonoide Ejemplo Referencia

Ansioliacuteticos 6-metilapigenina 51-53

wogonina luteolina 6-bromo1047298avanona

Antiepileacutepticos rutina gosipina 5455

o anticonvulsivos

Sedantes o inductores hesperidina spinosina 5657

del suentildeo

Antinociceptivos miricetrina 58

Mejoran la memoria rutina nobiletina 23 54

el aprendizaje y el funcio- quercetina linarinanamiento cognitivo

Antidepresivos quercetina apigenina 5960

Moduladores nobiletina hesperidina 61

de la funcioacuten neural

Anti-neuroin1047298amatorios wogonina luteolina 62-65

epicatequina 1047298avona

Neuroprotectores linarina rutina

66-68



Flavonoides y SNC


del receptor de caracteriacutesticas fisicoquiacutemicas particulares

que son localizadas en un arreglo espacial definido H1 y

A2 son donadores de enlaces de hidroacutegeno y sitios acepto-

res respectivamente mientras que H2A3 es un sitio bifun-

cional donador y aceptor de hidroacutegeno L1 L2 y L3 es un

pocket lipofiacutelico y S1 S2 y S3 son regiones de interacciones

esteacutericas negativas Los efectos de los sustituyentes en el

nuacutecleo flavona en las posiciones 6 yo 3acute muestran que la

unioacuten de alta afinidad es relevante y cuantitativa Este mo-

delo farmacoacuteforo ha servido como base para la siacutentesis y

disentildeo de una gran variedad de anaacutelogos de flavonoides

con el propoacutesito de disentildear nuevos faacutermacos con mejores y

maacutes selectivos efectos y sin los efectos colaterales que auacuten

presentan las BDZs69-74 Como resultado de estas intensas

investigaciones los flavonoides han sido postulados como

ldquouna nueva familia de ligandos con sitios de afinidad espe-

ciacuteficos en los receptores GABArdquo

Finalmente podriacuteamos preguntarnos iquestpor queacute existen

sitios de interaccioacuten especiacuteficos para los flavonoides en el

complejo receptor de neurotransmisioacuten de inhibicioacuten maacutes

importante en nuestro cerebro iquestEs esto una estrategia evo-

lutiva de la especie humana

Por otro lado en 2008 Machado et al describieron las

propiedades tipo antidepresivos de la rutina un rutinoacutesi-do de flavanona en modelos de conducta en ratones y me-

diante experimentos de co-administracioacuten con inhibidores

de serotonina y noradrenalina determinaron que los efectos

antidepresivos de la rutina fueron debidos a un incremento

de la disponibilidad tanto de serotonina como de noradre-

nalina en la zona sinaacuteptica75 Despueacutes de este estudio se han

publicados los efectos antidepresivos de una gran variedad

de flavonoides mostrando asiacute que tambieacuten interactuacutean con

otros sistemas de neurotransmisioacuten

LA INGESTA DESMEDIDADE FLAVONOIDES PUEDE REPRESENTAR

RIESGOS A LA SALUD

Se han tomado como referencia las poblaciones con bajo ries-

go como las mediterraacuteneas y los vegetarianos con un con-

sumo promedio de flavonoides como la quercetina de 68mg

y de 20 a 240mg respectivamente El uso de suplementos

particularmente las formulaciones antioxidantes y mezclas

herbales que son comuacutenmente recomendadas en teacuterminos

de gramos maacutes que de miligramos puede ser potencial-

mente toacutexico Por ejemplo en los suplementos comerciales

de quercetina la dosis recomendada estaacute en un intervalo de

entre 500 y 1000mg diarios lo cual es de 10 a 20 veces maacutes

que el consumo obtenido en una dieta vegetariana tiacutepica

En Meacutexico la venta de suplementos que contienen flavonoi-

des no estaacute regulada y en general en estos productos no se

especifica la cantidad ni el tipo de flavonoides que contie-

nen Un significativo nuacutemero de estudios proveen evidencia

de que algunos flavonoides presentan un papel dual en la

mutageacutenesis y en la carcinogeacutenesis es decir pueden actuar

como antimutageacutenicos o como promutaacutegenos como an-

tioxidantes y como pro-oxidantes lo cual depende en gran

medida de los niveles de consumo asiacute como de las condi-ciones fisioloacutegicas del cuerpo La exposicioacuten a niveles altos

de flavonoides ya sea por medio de la dieta o por consumo

de suplementos puede potencialmente saturar al sistema

propiciando una sobreproduccioacuten de especies ERO y pro-

duciendo posteriormente dantildeo al DNA y a sus procesos de

replicacioacuten Estos efectos pueden ser mayores durante el de-

sarrollo fetal donde el crecimiento celular es raacutepido lo cual

puede incrementar la sensibilidad a la exposicioacuten a diversos

flavonoides76-78

Figura 4 Flavonoide vs diazepam



Estrada-Reyes et al


A pesar de la inmensa cantidad de informacioacuten que se

ha generado sobre las diversas interacciones de los flavo-

noides y los seres humanos es realmente pobre el conoci-

miento acerca de la toxicidad producida por el exceso en su

consumo mientras que sus atributos beneacuteficos son sobre-

valorados

Sin embargo la presencia de eacutestos como parte de una

dieta equilibrada puede a mejorar la salud

CONCLUSIONES

Los flavonoides son componentes importantes de la dieta

del ser humano y han estado en contacto con eacuteste a lo largo

de la evolucioacuten Interactuacutean de manera directa yo indirec-

ta con los sistemas esenciales de neurotransmisioacuten cerebral

modulan la actividad de diversas enzimas en las cascadas

de sentildealizacioacuten de procesos tan importantes como el de la

memoria y el aprendizaje promoviendo un mejor funciona-

miento neuronal por lo que es importante entender coacutemoinfluyen en la funcioacuten cerebral

El conocer sus caracteriacutesticas estructurales necesarias

para sus efectos sobre los receptores GABAA es un desafiacuteo

clave para el desarrollo de agentes especiacuteficos `para los re-

ceptores subtipo GABAA con el fin de lograr la produccioacuten

de nuevos faacutermacos maacutes selectivos y con menos efectos co-

laterales uacutetiles en la terapeacuteutica de las disfunciones cerebra-

les y los trastornos mentales

Tambieacuten resulta atractivo realizar la siacutentesis de nuevos

flavonoides no soacutelo para producir agentes terapeacuteuticos sino

tambieacuten para el desarrollo de moleacuteculas que puedan ser

usadas para investigar el papel de los diferentes sitios demodulacioacuten en los receptores GABAA

Finalmente debemos reiterar que los flavonoides for-

man o deben formar parte de nuestra dieta diaria es un he-

cho que su consumo mejora la salud por lo que maacutes allaacute de

considerarlos soacutelo como faacutermacos para aliviar condiciones

patoloacutegicas podemos promover su consumo para prevenir

enfermedades

Si de verdad somos lo que bebemos y comemos los

flavonoides deben considerarse un alimento para el pensa-

miento aacutegil y la vida sana

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Estrada-Reyes et al


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78 Spencer JPE Flavonoids and brain health multiple effects underpin-ned by common mechanism Genes Nutr 20094243-250

Artiacuteculo sin conflicto de intereses



Estrada-Reyes et al


En las plantas algunos flavonoides confieren resisten-

cia contra la fotooxidacioacuten de la luz ultravioleta del sol in-

tervienen en el transporte de hormonas y algunos funcionan

como defensa ante los depredadores Desde el siglo pasado

es bien conocida la relacioacuten que existe entre la presencia de

flavonoides en las plantas y su resistencia a las infecciones

fuacutengicas y virales Otra de sus importantes funciones en

muchas plantas es la atraccioacuten de los insectos polinizadores

por medio del color o del olor que les confieren a eacutestas o a

sus flores asegurando asiacute su reproduccioacuten y conservacioacuten12

El hombre los consume cotidianamente en la dieta ya que

estaacuten presentes de forma abundante en los vegetales las fru-

tas rojas como las moras fresas zarzamoras (Vaccinium ssp)

frutas ciacutetricas (Citrus ssp) el chocolate (Theobroma cacao) las

nueces las bebidas derivadas de la uva (Vitis vinifera) como el

vino tinto los teacutes verde y negro (Camelia sinensis) asiacute como en

otros alimentos Tambieacuten estaacuten presentes en plantas medici-

nales aromaacuteticas pertenecientes a la familia Lamiaceae

METABOLISMO DE LOS FLAVONOIDES

Se calcula que la ingesta diaria de flavonoides contenidos en

la dieta es de uno a dos gramos por diacutea dependiendo prin-

cipalmente de los haacutebitos dieteacuteticos En Meacutexico no existe in-

formacioacuten acerca de las cantidades que se consumen3

La mayor parte de los flavonoides (a excepcioacuten de las

catequinas) estaacute presente en las plantas y alimentos en for-

ma de β-glicoacutesidos Aunque la maacutes frecuente de las unida-

des de glicosidacioacuten es la glucosa tambieacuten estaacuten presentes la

glucoramnosa la galactosa la arabinosa y la ramnosa Una

vez que son ingeridos y antes de entrar a la circulacioacuten ge-

neral estos glicoacutesidos pueden sufrir deglicosilacioacuten (hidroacute-

lisis) de la siguiente forma debido a que la unioacuten β de estos

azucares resiste la hidroacutelisis de las enzimas pancreaacuteticas

este proceso se lleva a cabo predominantemente en el lumen

intestinal por la accioacuten de dos enzimas 1 la lactasa phlori-

dzina hidrolasa (LPH) que se encuentra en la membrana de

los enterocitos (cuando los flavonoides son hidrolizados por

esta enzima atraviesan por difusioacuten pasiva la membrana

intestinal) y 2 la enzima β-glucocidasa citosoacutelica no especiacute-

fica (CBG) que es capaz de hidrolizar una amplia gama de

glicoacutesidos incluyendo glucoacutesidos galactoacutesidos xiloacutesidos

arabinoacutesidos y fructoacutesidos4-6 Esta enzima estaacute localizada in-

tracelularmente en los enterocitos por lo que se requiere deltransporte activo de los glicoacutesidos por medio del transporta-

dor de azuacutecar SGLT-1 dependiente de sodio4

Por otra parte los glicoacutesidos que no son sustratos para

la LPH o para el SGLT-1 son transportados hacia el colon

donde son hidrolizados por las bacterias ahiacute presentes7

Los flavonoides una vez hidrolizados (agliconas) se con-

jugan por metilacioacuten sulfatacioacuten o glucuronidacioacuten principal-

mente y debido a que tienen una capacidad de conjugacioacuten

alta su concentracioacuten en el plasma es por lo general baja8 Estu-

dios realizados con ratas mostraron la presencia de metaboli-

tos conjugados en la sangre portal lo cual apoya que la conju-

gacioacuten se inicia en los enterocitos antes que en el hiacutegado910

Aunque numerosos estudios han descrito los efectos de

diversos flavonoides en el SNC es escasa la informacioacuten de

coacutemo permean la barrera hematoencefaacutelica (BHE) Inves-

tigaciones recientes in vitro e in vivo indican que tanto los

flavonoides hidrolizados (agliconas) como sus productos

de conjugacioacuten son capaces de atravesar la BHE11 Algu-

nas investigaciones indican que flavonoides glicosidados

como el 3-β-rutinoacutesido de cianidina y el glucoacutesido de pe-

largonina asiacute como las flavanonas (agliconas) hesperetina

naringenina y sus productos de conjugacioacuten atraviesan la

BHE12-14 Por lo que al parecer la capacidad de los flavonoi-

des de permear la BHE no soacutelo depende de su lipofilicidad

sino tambieacuten de su capacidad de conjugacioacuten metabolitos

que son conjugados por metilacioacuten en el intestino delgado

y en el hiacutegado al ser maacutes lipofiacutelicos pueden permear la

BHE con mayor facilidad que sus agliconas de origen Por

la misma razoacuten se pensariacutea que los metabolitos maacutes pola-res por ejemplo los resultantes de conjugacioacuten por glucu-

ronidacioacuten o los glicosilados no podriacutean permear la BHE

existen investigaciones que sugieren que in vivo esta clase

de glicoacutesidos la atraviesan cuando se unen a transportado-

res especiacuteficos dependientes de ATP como la glicoproteiacutena

P (P-gp) expresada en la BHE La P-gp pertenece al grupo de

transportadores ABC ( ATP-binding-casette) y estaacuten encarga-

dos de transportar compuestos estructuralmente diferentes

asiacute como sus derivados conjugados ademaacutes de regular la

salida ( ldquoeffluxrdquo) de estos compuestos de una manera activa

y dependiente de ATP1415 Estudios recientes muestran que

algunos flavonoides no soacutelo son transportados por la P-gp

sino que interactuacutean con eacutesta moderando su actividad por

lo que los flavonoides han sido descritos como ldquomodificado-

res de la respuesta bioloacutegicardquo por su capacidad de modular

la reaccioacuten del cuerpo ante xenobioacuteticos91617

CLASIFICACIOacuteN DE LOS FLAVONOIDES

De forma coloquial se tiende a generalizar cuando se habla

de ldquolos flavonoidesrdquo y sus beneficios en la salud sin embargo

esta familia se caracteriza por su diversidad estructural de tal

manera que se han identificado maacutes de 6000 de estos meta-

bolitos secundarios cuyas propiedades bioloacutegicas dependenen gran medida de su estructura particular es decir del tipo

de sustituyentes grupos funcionales grado de oxidacioacuten

formas dimeacutericas polimoacutericas formas glicosidadas o libres

entre otras El teacutermino flavonoide es generalmente utilizado

para describir una amplia gama de productos naturales con

un sistema C6-C

3-C

6 (anillos A C y B) o maacutes especiacuteficamente

con una funcionalidad fenilbenzopirano benzo-γ-pirona o

cromano consistente en un anillo fenoacutelico y un anillo pirano

y son clasificados de acuerdo a sus sustitucioacuten (figura 1)



Flavonoides y SNC


Figura 1

Figura 2

Flavona

FlavanonaFlavano

Flavanol








sus mecanismos18









































Estrada-Reyes et al



























































































fragilidad capilar



del colesterol













Flavonoides y SNC





































































Figura 3





Estrada-Reyes et al



















1β

2γ






GABAA50











subunidades 2 y 3




















































o anticonvulsivos


del suentildeo










66-68



Flavonoides y SNC



































RIESGOS A LA SALUD




























flavonoides76-78




Estrada-Reyes et al







valorados



CONCLUSIONES

























enfermedades








































Flavonoides y SNC






















































A






Estrada-Reyes et al














Flavonoides y SNC


Figura 1

Figura 2

Flavona

FlavanonaFlavano

Flavanol








sus mecanismos18









































Estrada-Reyes et al



























































































fragilidad capilar



del colesterol













Flavonoides y SNC





































































Figura 3





Estrada-Reyes et al



















1β

2γ






GABAA50











subunidades 2 y 3




















































o anticonvulsivos


del suentildeo










66-68



Flavonoides y SNC



































RIESGOS A LA SALUD




























flavonoides76-78




Estrada-Reyes et al







valorados



CONCLUSIONES

























enfermedades








































Flavonoides y SNC






















































A






Estrada-Reyes et al














Estrada-Reyes et al



























































































fragilidad capilar



del colesterol













Flavonoides y SNC





































































Figura 3





Estrada-Reyes et al



















1β

2γ






GABAA50











subunidades 2 y 3




















































o anticonvulsivos


del suentildeo










66-68



Flavonoides y SNC



































RIESGOS A LA SALUD




























flavonoides76-78




Estrada-Reyes et al







valorados



CONCLUSIONES

























enfermedades








































Flavonoides y SNC






















































A






Estrada-Reyes et al














Flavonoides y SNC





































































Figura 3





Estrada-Reyes et al



















1β

2γ






GABAA50











subunidades 2 y 3




















































o anticonvulsivos


del suentildeo










66-68



Flavonoides y SNC



































RIESGOS A LA SALUD




























flavonoides76-78




Estrada-Reyes et al







valorados



CONCLUSIONES

























enfermedades








































Flavonoides y SNC






















































A






Estrada-Reyes et al














Estrada-Reyes et al



















1β

2γ






GABAA50











subunidades 2 y 3




















































o anticonvulsivos


del suentildeo










66-68



Flavonoides y SNC



































RIESGOS A LA SALUD




























flavonoides76-78




Estrada-Reyes et al







valorados



CONCLUSIONES

























enfermedades








































Flavonoides y SNC






















































A






Estrada-Reyes et al














Flavonoides y SNC



































RIESGOS A LA SALUD




























flavonoides76-78




Estrada-Reyes et al







valorados



CONCLUSIONES

























enfermedades








































Flavonoides y SNC






















































A






Estrada-Reyes et al














Estrada-Reyes et al







valorados



CONCLUSIONES

























enfermedades








































Flavonoides y SNC






















































A






Estrada-Reyes et al














Flavonoides y SNC






















































A






Estrada-Reyes et al














Estrada-Reyes et al












flavonoides y snc

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