formulations and methods for us6245776

8/10/2019 Formulations and Methods for Us6245776

1/18

1 2 ) United S t a t e s Patent

S k w i e r c z y n s k i e t a l .

US006245776B1

US 6 , 2 4 5 , 7 7 6 B1

* J u n . 1 2 , 2 0 0 1

( 1 0 ) P a t e n t N 0 . :

( 4 5 )

Date

o f

P a t e n t :

( 5 4 ) FORMULATIONS AND METHODS FOR

TREATMENT

OF

MUCOSAL ASSOCIATED

CONDITIONS WITH AN IMMUNE

RESPONSE MODIFIER

( 7 5 )

( 7 3 )

( * )

( 2 1 )

( 2 2 )

( 6 0 )

( 5 1 >

( 5 2 >

( 5 8 >

( 5 6 )

I n v e n t o r s : Raymond D . S k w i e r c z y n s k i , O a k d a l e ,

MN U S ) ; K e n n e t h

R .

P h a r e s , C h a p e l

H i l l ,

NC

( U S ) ;

R i c h a r d

L .

M i l l e r ,

M a p l e W o o d , MN U S ) ; Z h e n g J a n e L i ,

Q u a k e r

H i l l ,

CT

( U S ) ;

M i c h a e l

J .

J z w i a k o w s k i ,

S t i l l W a t e r ;

T e r r i F .

B u s c h ,

S t . P a u l ,

b o t h

o f

MN U S )

A s s i g n e e :

3M n n o v a t i v e

P r o p e r t i e s C o m p a n y ,

S t . P a u l ,

MN U S )

N o t i c e :

This

p a t e n t i s s u e d

on

a

continued

p r o s

e c u t i o n

a p p l i c a t i o n

? l e d u n d e r 3 7 CFR

1 . 5 3 ( d ) , a n d i s

s u b j e c t t o

t h e

t W e n t y y e a r

p a t e n t t e r m p r o v i s i o n s o f 3 5

U . S . C .

1 5 4 ( a ) ( 2 ) .

S u b j e c t t o

a n y d i s c l a i m e r , t h e t e r m o f t h i s

p a t e n t

i s

e x t e n d e d o r a d j u s t e d

u n d e r

3 5

U . S . C . 1 5 4 ( b )

b y

0

d a y s .

A p p l . N o . : 0 9 / 4 7 9 , 5 7 8

F i l e d : J a n . 7 , 2 0 0 0

R e l a t e d

US.

A p p l i c a t i o n Data

P r o v i s i o n a l a p p l i c a t i o n

N o .

6 0 / 1 1 5 , 2 5 6 , ? l e d

o n

J a n .

8 ,

1 9 9 9 .

Int.

Cl.7

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A61K

1/44

US Cl.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 514/293

Field of Search . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514/293

R e f e r e n c e s C i t e d

U . S . PATENT DOCUMENTS

3 , 3 1 4 , 9 4 1 4 / 1 9 6 7

L i t t e l l

e t a l . .

3 , 9 1 7 , 6 2 4 11/1975

E l - H a j

e t a l . .

4,689,338

*

8/1987

Gerster . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

514/293

4 , 6 9 8 , 3 4 8

1 0 / 1 9 8 7

G e r s t e r .

4,929,624

5/1990

Gerster et

a l .

.

4 , 9 8 8 , 8 1 5 1 / 1 9 9 1

Andre e t a l . .

5 , 0 3 7 , 9 8 6 8 / 1 9 9 1 G e r s t e r .

5 , 1 7 5, 2 9 6 1 2 / 1 9 9 2

G e r s t e r .

5,238,944 *

8/19 93 Wicket a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514/293

5,266,575 11/1993 Gerster et

a l .

.

5 , 2 6 8 , 3 7 6 1 2 / 1 9 9 3

G e r s t e r .

5 , 3 4 6 , 9 0 5 9 / 1 9 9 4

G e r s t e r .

5,352,784 10/1994 Nikolaides e t

a l .

.

5 , 3 6 7 , 0 7 6

1 1 / 1 9 9 4 G e r s t e r .

5,389,640 * 2/ 1 9 9 5 Gerster e t a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514/293

5,395,937

3/1995 Nikolaides e t a l . .

5,444,065

8/1995 Nikolaides e t a l . .

5,446,153

8/1995 Lindstrom e t a l . .

5 , 4 8 2 , 9 3 6 1 / 1 9 9 6 L i n d s t r o m .

5,494,916

2/1996 Lindstrom e t

a l .

.

5 , 5 2 5 , 6 1 2

6 / 1 9 9 6 G e r s t e r .

5 , 5 8 5 , 6 1 2 12/1996 H a r p ,

J r .

.

5,605,899 2/1997

Gerster et

a l .

.

5,627,281 5/1997 Nikolaides e t

a l .

.

5,644,063 7/1997 Lindstrom e t

a l .

.

5,648,516 7/1997 Nikolaides e t

a l .

.

5 , 7 1 4 , 6 0 8 2 / 1 9 9 8

G e r s t e r .

5,741,908 4/1998 Gerster

e t

a l .

.

5,741,909 4/1998

Gerster e t

a l .

.

5,886,006 3/1999 Nikolaides e t

a l .

.

5,977,366 11/1999 Gerster e t

a l .

.

6,069,149

5/2000 Nanba e t a l . .

FOREIGN PATENT DOCUMENTS

0 894 797 A1 2/1998

(EP)

.

9 - 2 0 8 5 8 4

8 / 1 9 9 7

( J P ) .

9 3 - 0 9 1 1 9 5 / 1 9 9 37 - 4 1 8 8 4 1 1 / 1 9 9 77 - 4 8 7 0 4 1 2 / 1 9 9 7

8 - 2 4 4 3 6

6 / 1 9 9 89 / 2 9 6 9 3 6 / 1 9 9 90 - 0 6 5 7 7 2 / 2 0 0 0

0 - 0 9 5 0 6

2 / 2 0 0 0

OTHER

PUBLICATIONS

R .

S n o e c k ,

G .

A n d r e i a n d

E .

De C l e r c q , S p e c i ? c

T h e r a p i e s

f o r

Human

P a p i l l o r n a

V i r u s

I n f e c t i o n s , C u r r e n t O p i o n i o n

i n I n f e c t i o u s D i s e a s e s , 1 9 9 8 , v o l . 1 1 , p p .

7 3 3 7 3 7 .

3M P h a r m a c e u t i c a l s u n v e i l s r e s e a r c h a n d

d e v e l o p m e n t

a n d

e x p a n s i o n p l a n s

r e t r i e v e d

f r o m

STN

INTERNATIONAL,

N o .

2 1 3 8 , p . 1 0 . . .

( 1 9 9 6 ) .

H a r r i s o n ,

C]. e t a l . , E f f e c t s o f C y t o k i n e s a n d R837 a

C y t o k i n e I n d u c e r on U V I r r a d i a t i o n

Augmented

R e c u r r e n t

G e n i t a l H e r p e s i n G u i n e a P i g s , A n t i v i r a l R e s e a r c h ,

1 9 9 1 ,

v o l .

1 5 ,

N o . 4 , p p . 3 1 5 3 2 2 .

H a r r i s o n , C ] . e t a l . , M o d i ? c a t i o n

o f I m m u n o l o g i c a l

R e s p o n s e s a n d

C l i n i c a l

D i s e a s e D u r i n g

T o p i c a l

R837

r e a t

ment o f G e n i t a l

HSV2

I n f e c t i o n , A n t i v i r a l R e s e a r c h ,

1 9 8 8 , v o l . 1 0 , N o .

4 5 ,

p p . 2 0 9 2 2 4 .

M i l l e r ,

R . L . e t

a l . ,

R e v i e W

A r t i c l e . I m i q u i m o d A p p l i e d

T o p i c a l l y :

A o v e l

I mmune R e s p o n s e Modi?er a n d NeW

C l a s s

o f D r u g ,

I n t e r n a t i o n a l

J o u r n a l o f m m u n o p h a r m a c o l

o g y , J a n . 1 9 9 9

( 1 9 9 9 0 1 ) ,

v o l . 2 1 , N o . 4 5 , p p . 1 1 4 .

C h o l l e t ,

J . L .

e t a l . , D e v e l o p m e n t

o f a

T o p i c a l l y A c t i v e

I m i q u i m o d

F o r m u l a t i o n ,

P h a r m a c e u t i c a l D e v e l o p m e n t

a n d

T e c h n o l o g y ,

NeW

Y o r k , N Y , US

J a n . 1 9 9 9

( 1 9 9 9 0 1 ) ,

v o l . 4 , N o . 1 ,

p p .

3 5 4 3 .

( L i s t c o n t i n u e d

o n n e X t p a g e . )

P r i m a r y

E x a m i n e r R a y m o n d

H e n l e y ,

I I I

( 7 4 ) A t t o r n ey , A g e n t ,

o r

F

rmMarySusan

H o W a r d ; T e d

K .

R i n g s r e d ; R o b e r t W . S p r a g u e

( 5 7 ) A BSTRACT

I mmune

r e s p o n s e modi?er

(IRM) c o m po u n d s

i m i d a Z o q u i n o l i n e a m i n e s , i m i d a Z o p y r i d i n e a m i n e s , 6 , 7

f u s e d c y c l o a l k y l i m i d a z o p y r i d i n e a m i n e s,

1 , 2 - b r i d g e d

i m i

daZoquinoline amines, t h i a Z o l o - and

oXaZolo

q u i n o l i n a m i n e s

a n d p y r i d i n a m i n e s ,

i m i d a z o n a p h t h y r i d i n e

a n d t e t r a h y d r o i m i d a Z o n a p h t h y r i d i n e aminesare

u s e f u l

f o r

t h e

t r e a t m e n t o f c o n d i t i o n s a t

and

beloW

t h e mucosal s u r

f a c e s by a d m i n i s t e r i n g a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e amount o f

s u c h

compounds t o

t h e m u c o s a l s u r f a c e . N o v e l p h a r m a c e u

t i c a l

f o r m u l a t i o n s a r e p r o v i d e d . I n

one

embodiment, t h e

p h a r m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n s a r e a d v a n t a g e o u s f o r t r e a t m e n t

o f

c e r v i c a l c o n d i t i o n s

s u c h

a s c e r v i c a l

d y s p l a s i a s

i n c l u d i n g

c e r v i c a l

i n t r a e p i t h e l i a l

n e o p l a s i a s .

2 2

C l a i m s , 3

Drawing S h e e t s


2/18

US

6 , 2 4 5 , 7 7 6 B1

P a g e

2

OTHER

PUBLICATIONS

D i t t g e n , M. e t a l . , A c r y l i c

P o l y m e r s .

A e v i e w

o f P h a r r n a

c e u t i c a l

A p p l i c a t i o n s ,

STP

Pharma

P r a t i q u e s ,

P a r i s ,

F R ,

( 1 9 9 7 ) v o l . 7 ,

N o .

6 , p p .

4 0 3 4 3 7 .

W o z n i a k ,

e t

a l . , T h e

A r n i n a t i o n

o f 3 n i t r o 1 , 5 n a p h t h y

r i d i n e s b y

L i q u i d

A m m o n i a / P o t a s s i u m

P e r r n a n g a n a t e l z .

A

NeW a n d C o n v e n i e n t

A r n i n a t i o n

Method.

J o u r n a l

o f t h e

R o y a l N e t h e r l a n d s C h e m i c a l

S o c i e t y ,

1 0 2 ,

p p . 5 1 1 5 1 3 ,

D e c .

1 2 , 1 9 8 3 .

B r e n n a n ,

e t a l . ,

A u t o r n a t e d B i o a s s a y

o f I n t e r f e r o n s

i n

M i c r o t e s t P l a t e s ,

B i o t e c h n i q u e s ,

J u n . / J u 1 . , 7 8 ,

1 9 8 3 .

T e s t e r r n a n , e t a l . ,

C y t o k i n e

I n d u c t i o n b y t h e I r n r n u n o r n o d u

l a t o r s I r n i q u i r n o d a n d S 2 7 6 0 9 , J o u r n a l

o f

L e u k o c y t e

B i o l

o g y , v o l . 5 8 , p p .

3 6 5 3 7 2 ,

S e p . 1 9 9 5 .

B a c h r n a n ,

e t

a l . ,

S y n t h e s i s o f S u b s t i t u t e d Q u n i n o l y l a r n i n e s .

D e r i v a t i v e s

o f

4 A r n i n o 7 C h 1 o r o q u i n o l i n e , J .

O r g .

C h e r n . , 1 5 , p p .

1 2 7 8 1 2 8 4

( 1 9 5 0 ) .

J a i n ,

e t a l . , C h e m i c a l a n d

P h a r r n a c o l o g i c a l I n v e s t i g a t i o n s o f

Some u ) S u b s t i t u t e d A l k y l a r n i n o 3 a r n i n o p y r i d i n e s , J .

M e d . C h e r n .

1 1 ,

p p . 8 7 9 2 ( 1 9 6 8 ) .

B a r a n o v ,

e t

a l . ,

C h e r n . A b s . 8 5 , 9 4 3 7 1 , ( 1 9 7 6 ) .

B e r n y i ,

e t

a l . ,

R i n g T r a n s f o r m a t i o n o f

C o n d e n s e d D i h y

d r o a s t r i a Z i n e s ,

J .

H e t e r o c y c l i c

C h e m . , 1 8 ,

p p .

1 5 3 7 1 5 4 0 ( 1 9 8 1 ) .

* c i t e d by e X a r n i n e r


3/18

U.S. P a t e n t J u n . 1 2 , 2 0 0 1 S h e e t 1 o f 3 U S 6 , 2 4 5 , 7 7 6 B1

lacebo

I F o r m u l a t i o n

A

(5% I R M )

1 4 0 0

- *

F o r m u l a t i o n

B (5% I B M )

1200

m 9

3 o

800

600

t o t a lm o u n t

400

200

o r m u l a t i o n

C

(1%

I R M )

I


D (1% I B M )

o r m u l a t i o n

E (3% IBM)

1400 > < F o r m u l a t i o n

F

(3%

IBM)

1200

- L

O O O

800

600

400

t o t lm o u n tm g )

200

30


4/18

U.S. P a t e n t J u n . 1 2 , 2 0 0 1 S h e e t

2

o f 3 U S

6 , 2 4 5 , 7 7 6 B1

I F o r m u l a t i 0 n

A

( 5 I R M )

+Formu|ati0n

B ( 5 I R M )

o n c e n t r a t i o n

n g / m L )

?

I

I

O 5 1O 15 2O

25

Time P o s t d o s e ( H r )

F i g . 3


5/18

U.S. P a t e n t J u n .

1 2 ,

2 0 0 1 S h e e t 3 o f 3 U S

6 , 2 4 5 , 7 7 6 B1



A B

F i g . 4A

400

300

ALIC

200

100~

F o r m u l a t i o n F o r m u l a t i o n

A B

F i g .

4B


6/18

US

6 , 2 4 5 , 7 7 6

B1

1

FORMULATIONS

AND METHODS FOR

TREATMENT

OF

MUCOSALASSOCIATED

CONDITIONS

WITH AN

IMMUNE

RESPONSE MODIFIER

T h i s


c l a i m s

p r i o r i t y

f r o m

US.

P r o v i s i o n a l

A p p l i c a t i o n

S e r . N o .

6 0 / 1 1 5 , 2 5 6 ,

? l e d J a n . 8 ,

1 9 9 9 .

F I E L D OF THE

INVENTION

The p r e s e n t i n v e n t i o n r e l a t e s

t o

p h a r m a c e u t i c a l

f o r m u l a

t i o n s a n d m e t h o d s f o r a p p l i c a t i o n o f i m m u n o m o d i f y i n g

i m i d a Z o q u i n o l i n e a m i n e s , i m i d a Z o p y r i d i n e a m i n e s ,

6 , 7

f u s e d c y c l o a l k y l i m i d a Z o p y r i d i n e a m i n e s,

1 , 2 - b r i d g e d

i m i

d a Z o q u i n o l i n e a m i n e , t h i a Z o l o - a n d

o x a Z o l o - q u i n o l i n a m i n e s

a n d

p y r i d i n a m i n e s , i m i d a Z o n a p h t h y r i d i n e

a n d t e t r a h y

d r o i m i d a Z o n a p h t h y r i d i n e amines

t o a

mucosal s u r f a c e . I n

o n e

e m b o d i m e n t ,

t h e i n v e n t i o n

p r o v i d e s

f o r m u l a t i o n s a n d

m e t h o d s W h i c h a r e p a r t i c u l a r l y a d v a n t a g e o u s f o r t o p i c a l

a p p l i c a t i o n t o t h e c e r v i x f o r t r e a t m e n t o f

c e r v i c a l

c o n d i t i o n s

s u c h

a s c e r v i c a l

d y s p l a s i a s

i n c l u d i n g

d y s p l a s i a a s s o c i a t e d

W i t h h u m a n

p a p i l l o m a v i r u s

( H P V ) .

BACKGROUND

M a n y i m i d a Z o q u i n o l i n e

a m i n e ,

i m i d a Z o p y r i d i n e a m i n e ,

6 , 7 - f u s e d c y c l o a l k y l i m i d a Z o p y r i d i n e

a m i n e ,

1 , 2 - b r i d g e d

i m i d a Z o q u i n o l i n e a m i n e ,

t h i a Z o l o -

a n d o x a Z o l o

q u i n o l i n a m i n e s a n d p y r i d i n a m i n e s , i m i d a Z o n a p h t h y r i d i n e

a n d

t e t r a h y d r o i m i d a Z o n a p h t h y r i d i n e

a m i n e

c o m p o u n d s

h a v e d e m o n s t r a t e d p o t e n t i m m u n o s t i m u l a t i n g , a n t i v i r a l a n d

a n t i t u m o r

( i n c l u d i n g a n t i c a n c e r )

a c t i v i t y , a n d h a v e

a l s o b e e n

shoWn t o b e u s e f u l a s

v a c c i n e

a d j u v a n t s t o enhance p r o t e c

t i v e

immune

s y s t e m r e s p o n s e

t o v a c c i n e s .

T h e s e

compounds

a r e h e r e i n a f t e r sometimes

c o l l e c t i v e l y

r e f e r r e d

t o

a s t h e

IRM

( i m m u n e

r e s p o n s e

m o d i ? e r )

c o m p o u n d s

o f

t h e

i n v e n t i o n . S u c h compounds

a r e

d i s c l o s e d

i n ,

f o r e x a m p l e ,

US. P a t . N o s . 4 , 6 8 9 , 3 3 8 , 5 , 3 8 9 , 6 4 0 , 5 , 2 6 8 , 3 7 6 , 4 , 9 2 9 , 6 2 4 ,

5 , 2 6 6 , 5 7 5 , 5 , 3 5 2 , 7 8 4 , 5 , 4 9 4 , 9 1 6 , 5 , 4 8 2 , 9 3 6 , 5 , 3 4 6 , 9 0 5 ,

5 , 3 9 5 , 9 3 7 , 5 , 2 3 8 , 9 4 4 , 5 , 5 2 5 , 6 1 2 ,

WO99/29693 a n d US.

S e r . N o . 0 9 / 3 6 1 , 5 4 4 W h e r e i n t h e i r i m m u n o s t i m u l a t i n g ,

a n t i

v i r a l

a n d

a n t i t u m o r

a c t i v i t i e s a r e

d i s c u s s e d i n

d e t a i l ,

and

c e r t a i n

s p e c i ? c d i s e a s e s

a r e

i d e n t i ? e d

a s b e i n g s u s c e p t i b l e

t o

t r e a t m e n t t h e r e W i t h , i n c l u d i n g

b a s a l

c e l l

c a r c i n o m a , e c Z e m a ,

e s s e n t i a l t h r o m b o c y t h a e m i a ,

h e p a t i t i s B , m u l t i p l e

s c l e r o s i s ,

n e o p l a s t i c

d i s e a s e s , p s o r i a s i s ,

r h e u m a t o i d

a r t h r i t i s , t y p e I

h e r p e s s i m p l e x ,

t y p e

I I h e r p e s s i m p l e x , a n d W a r t s .

One

o f

t h e s e IRM compounds, knoWn a s i m i q u i m o d , h a s

b e e n

c o m m e r c i a l i Z e d

i n

a

t o p i c a l f o r m u l a t i o n ,

A l d a r a T M , f o r

t h e

t r e a t m e n t o f a n o g e n i t a l

W a r t s

a s s o c i a t e d

W i t h

h u man

p a p i l

l o m a v i r u s .

The mechanism

f o r t h e a n t i v i r a l

a n d

a n t i t u m o r a c t i v i t y o f

t h e s e

I R M compounds

i s

t h o u g h t t o b e d u e i n s u b s t a n t i a l

p a r t

t o enhancement

o f t h e immune r e s p o n s e due

t o

i n d u c

t i o n o f v a r i o u s i m p o r t a n t c y t o k i n e s ( e . g . , i n t e r f e r o n s ,

i n t e r l e u k i n s , t u m o r n e c r o s i s f a c t o r , e t c . ) . S u c h

c o m p o u n d s

have

been shoWn t o

s t i m u l a t e

a r a p i d r e l e a s e o f c e r t a i n

m o n o c y t e / m a c r o p h a g e - d e r i v e d c y t o k i n e s a n d

a r e

a l s o

c a p a b l e o f

s t i m u l a t i n g

B

c e l l s

t o s e c r e t e

a n t i b o d i e s

Which

p l a y a n i m p o r t a n t

r o l e

i n

t h e s e

IRM

c o m p o u n d s

a n t i v i r a l

a n d a n t i t u m o r

a c t i v i t i e s .

One o f t h e p r e d o m i n a n t immuno

s t i m u l a t i n g r e s p o n s e s

t o t h e s e

compounds

s

t h e i n d u c t i o n

o f

i n t e r f e r o n ( I F N ) - o t

p r o d u c t i o n ,

W h i c h

i s

b e l i e v e d

t o b e v e r y

i m p o r t a n t

i n

t h e

a c u t e

a n t i v i r a l

and

a n t i t u m o r

a c t i v i t i e s

s e e n .

M o r e o v e r , u p

r e g u l a t i o n

o f

o t h e r c y t o k i n e s s u c h

a s ,

f o r

e x a m p l e , t u m o r

n e c r o s i s f a c t o r

( T N F ) , I L - 1 a n d

I L - 6 a l s o

have

p o t e n t i a l l y

b e n e ? c i a l

a c t i v i t i e s and a r e b e l i e v e d

t o

c o n t r i b u t e t o

t h e a n t i v i r a l a n d

a n t i t u m o r p r o p e r t i e s o f t h e s e

c o m p o u n d s .

10

1 5

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6 5

2

Although

s o me o f t h e b e n e ? c i a l e f f e c t s o f

IRMs

a r e

k n o W n , t h e

a b i l i t y

t o

p r o v i d e

t h e r a p e u t i c

b e n e ? t

v i a

t o p i c a l


o f a n

IRM o r t r e a t m e n t

o f

a

p a r t i c u l a r

c o n d i t i o n

a t

a

p a r t i c u l a r

l o c a t i o n

m a y be h i n d e r e d due t o t i s s u e

i r r i t a t i o n , f o r m u l a t i o n Wash a W a y , p o o r

p e r m e a t i o n

o r

u n d e s i r e d s y s t e m i c

d e l i v e r y o f

t h e t o p i c a l l y

a p p l i e d

com

p o u n d .

A c c o r d i n g l y ,

t h e r e

i s a

need

f o r

neW

methods a n d

f o r m u l a t i o n s

t o

p r o v i d e

t h e g r e a t e s t

t h e r a p e u t i c b e n e ? t

f r o m

t h i s

c l a s s

o f c o m p o u n d s .

SUMMARY OF THE

INVENTION

I t W i l l b e

a p p r e c i a t e d

t h a t a t s e v e r a l l o c a t i o n s t h r o u g h o u t

t h e

s p e c i ? c a t i o n , g u i d a n c e i s p r o v i d e d t h r o u g h l i s t s

o f

e x a m p l e s .

I n

e a c h

i n s t a n c e , t h e r e c i t e d l i s t s e r v e s

o n l y

a s

a

r e p r e s e n t a t i v e

g r o u p ; i t i s n o t meant t h a t t h e

l i s t

i s

e x c l u s i v e .

T h e p r e s e n t d i s c l o s u r e

p r o v i d e s p h a r m ac e u t i c a l

f o r m u l a

t i o n s c o n t a i n i n g

immune

r e s p o n s e m o d i ? e r ( I R M )

com

pounds a n d methods

f o r

t r e a t m e n t

o f c o n d i t i o n s a s s o ci a t ed

W i t h

a

mucosal

s u r f a c e .

The

methods

and

f o r m u l a t i o n s o f

t h e

i n v e n t i o n

may b e p a r t i c u l a r l y a d v a n t a g e o u s f o r

t r e a t

ment o f c e r v i c a l c o n d i t i o n s s u c h a s c e r v i c a l d y s p l a s i a s

i n c l u d i n g

c e r v i c a l

i n t r a e p i t h e l i a l

n e o p l a s i a .

P a r t i c u l a r l y p r e f e r r e d

IRM c o m p o u n d s

s u i t a b l e

f o r t h e

p h a r m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n s o f t h e i n v e n t i o n

i n c l u d e

4 - a m i n o - 2 - e t h o x y m e t h y l - o t , o t - d i m e t h y l - 1 H - i m i d a Z o [ 4 , 5 - c ]

q u i n o l i n e - 1 - e t h a n o l

a n d 1 - ( 2 - m e t h y l p r o p y l ) - 1 H - i m i d a Z o [ 4 ,

5 - c ] q u i n o l i n - 4 - a m i n e ( k n o W n a s

i m i q u i m o d ) .

The IRMs

can be

f o r m u l a t e d

f o r a p p l i c a t i o n

t o

a mucosal

membrane,

p a r t i c u l a r l y

t h e c e r v i c a l m u c o s a .

BR I EF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

F I G .

1

i s

a

g r a p h

c o m p a r i n g imiquimod

t r a n s p o r t

a c r o s s

h a i r l e s s mouse s k i n from t h r e e p h a r m a c e u t i c a l


e a c h

c o n t a i n i n g

5% i m i q u i m o d .

F I G . 2 i s a g r a p h c o m p a r i n g imiquimod t r a n s p o r t a c r o s s

h a i r l e s s

mouse s k i n

from

f o u r p h a r m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n s

c o n t a i n i n g v a r i e d c o n c e n t r a t i o n s

o f i m i q u i m o d a n d i s o s

t e a r i c a c i d .

F I G .

3

i s a g r a p h comparing mean

serum imiquimod

c o n c e n t r a t i o n

i n

r a t s a f t e r

a s i n g l e i n t r a v a g i n a l d o s e o f

Formulation

A r

Formulation

B .

F I G . 4 p r o v i d e s b a r

g r a p h s

o f

t h e p h a r m a c o k i n e t i c

com

p a r i s o n o f i m i q u i m o d i n r a t s a f t e r v a g i n a l d o s i n g o f F o r

mulation

A r

Formulation

B .

DETAILED

DESCRIPTION

The

p r e s e n t i n v e n t i o n i s d i r e c t e d t o m e t h o d s a n d p h a r

m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n s f o r e f f e c t i v e t r e a t m e n t o r prophy

l a x i s o f a mucosal a s s o c i a t e d c o n d i t i o n . A s

used

h e r e i n , a

mucosal

a s s o c i a t e d

c o n d i t i o n means an

in?ammatory,

i n f e c t i o u s ,

n e o p l a s t i c o r o t h e r c o n d i t i o n t h a t i n v o l v e s

a

mucosal s u r f a c e o r t h a t i s i n s u f ? c i e n t p r o x i m i t y

t o

a

mucosal s u r f a c e t o b e

a f f e c t e d

by a t h e r a p e u t i c o r prophy

l a c t i c a g e n t t o p i c a l l y a p p l i e d t o t h e m u c o s a l s u r f a c e .

I n one

embodiment,

t h e i n v e n t i o n

p r o v i d e s neW

methods

f o r

u s i n g

immune

r e s p o n s e

m o d i ? e r

( I R M ) c o m p o u n d s

t o

t r e a t

o r

prevent

conditions

a s s o c i a t e d With a mu c o s al s u r

f a c e . F o r e x a m p l e ,

t h e

i n v e n t i o n p r o v i d e s IRM f o r m u l a t i o n s

Which

c a n a d v a n t a ge o u s l y b e

a p p l i e d

t o

t h e

mucosal

s u r f a c e

o f t h e c e r v i x t o t r e a t c e r v i c a l c o n d i t i o n s

i n c l u d i n g

c e r v i c a l

d y s p l a s i a s

s u c h

a s

c e r v i c a l

i n t r a e p i t h e l i a l n e o p l a s i a .

I n some

p r e f e r r e d

e m b o d i m e n t s , t h e n o v e l f o r m u l a t i o n s

a r e p a r t i c u l a r l y

a d v a n t a g e o u s

f o r

a p p l i c a t i o n o f a n

IRM

compound t o a mucosal s u r f a c e . I n

some

such embodiments,


7/18

US

6 , 2 4 5 , 7 7 6

B1

3

t h e f o r m u l a t i o n s

c a n

e n h a n c e t h e r a p e u t i c

e f ? c i e n c y o f

t h e

IRM

b y f a c i l i t a t i n g

m u c o s a l p e r m e a t i o n

o r i n c r e a s i n g

t h e

d u r a t i o n

o f

c o n t a c t o f t h e IRM

i t h

t h e

mucosal

s u r f a c e . The

i n v e n t i o n

a l s o p r o v i d e s p h a r m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n s c o n

t a i n i n g

a

p r e s e r v a t i v e

s y s t e m

t h a t

r e n d e r s

t h e


s u i t a b l e

f o r p a c k a g i n g i n

m u l t i p l e - u s e c o n t a i n e r s .

P r e f e r r e d IRM Compounds

A s n o t e d a b o v e ,

many

o f

t h e

i m i d a Z o q u i n o l i n e

a m i n e ,

i m i d a Z o p y r i d i n e

a m i n e ,

6 , 7 - f u s e d c y c l o a l k y l i m i d a Z o p y r i

d i n e a m i n e , 1 , 2 - b r i d g e d i m i d a Z o q u i n o l i n e a m i n e ,

t h i a Z o l o

a n d

o X a Z o l o - q u i n o l i n a m i n e s

a n d p y r i d i n a m i n e s , i m i d a

Z o n a p h t h y r i d i n e a n d

t e t r a h y d r o i m i d a Z o n a p h t h y r i d i n e

a m i n e

I RM

compounds o f t h e p r e s e n t

i n v e n t i o n h a v e d e m o n s t r a t e d

s i g n i ? c a n t i m m u n o m o d u l a t i n g a c t i v i t y . P r e f e r r e d

i m m u n e

r e s p o n s e modi?er compounds o f t h e

i n v e n t i o n

i n c l u d e

1 H - i m i d a Z o [ 4 , 5 - c ] q u i n o l i n - 4 - a m i n e s d e ? n e d

by o n e

o f

F o r

mulas IV b e l o W :

NH;

N

N

\ > 2

\ T

( R o n / R 1 1

W h e r e i n

R 1 1 i s s e l e c t e d f r o m

t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g o f a l k y l o f

o n e

t o

t e n

carbon a t o m s ,

h y d r o X y a l k y l

o f one t o s i X

carbon

a t o m s , a c y l o X y a l k y l

W h e r e i n t h e a c y l o X y

m o i e t y

i s

alkanoyloXy

of

tWo t o four carbon

atoms o r

b e n Z o y l o X y , a n d

t h e a l k y l

m o i e t y

c o n t a i n s

o n e t o

s i X

c a r b o n

a t o m s ,

b e n Z y l ( p h e n y l ) e t h y l a n d p h e n y l , s a i d

b e n Z y l ,

( p h e n y l ) e t h y l o r

p h e n y l

s u b s t i t u e n t

b e i n g

o p t i o n a l l y s u b s t i t u t e d on t h e benZene

r i n g

by o n e o r

tWo m o i e t i e s

i n d e p e n d e n t l y

s e l e c t e d

from

t h e g r o u p

c o n s i s t i n g o f a l k y l

o f o n e

t o f o u r

c a r b o n

a t o m s ,

a l k o X y

o f one t o

f o u r

c a r b o n atoms

and

h a l o g e n ,

W i t h

t h e

p r o v i s o t h a t

i f s a i d b e n Z e n e r i n g i s s u b s t i t u t e d b y t W o

o f

s a i d m o i e t i e s ,

t h e n

s a i d

m o i e t i e s

t o g e t h e r

c o n t a i n

n o

more

t h a n

s i X carbon

a t o m s ;


t h e

g r o u p c o n s i s t i n g

o f

h y d r o g e n ,

a l k y l o f

o n e

t o e i g h t c a r b o n a t o m s, b e n Z y l , ( p h e n y l )

e t h y l a n d p h e n y l , t h e b e n Z y l , ( p h e n y l ) e t h y l o r p h e n y l

s u b s t i t u e n t b e i n g o p t i o n a l l y s u b s t it u t e d on t h e

b e n Z e n e

r i n g

by

o n e

o r

tWo

m o i e t i e s

i n d e p e n d e n t l y s e l e c t e d

from

t h e

g r o u p c o n s i s t i n g o f a l k y l o f o n e t o f o u r c a r b o n

a t o m s, a l k o X y o f o n e t o f o u r

c a r b o n atoms a n d

h a l o g e n ,

W i t h t h e p r o v i s o

t h a t

When t h e b e n Z e n e r i n g i s s u b s t i

t u t e d

b y

t W o o f s a i d

m o i e t i e s , t h e n t h e m o i e t i e s

t o g e t h e r

c o n t a i n no more

t h a n s i X carbon a t o m s ;

and

e a c h

R1

i s


s e l e c t e d

from

t h e

g r o u p c o n

s i s t i n g

o f

a l k o X y

o f

o n e

t o f o u r c a r b o n a t o m s , h a l o g e n ,

and a l k y l

o f

one t o

f o u r

carbon

a t o m s ,

and n

i s

an

i n t e g e r

f r o m

0 t o 2 , W i t h t h e p r o v i s o

t h a t

i f n i s 2 , t h e n

s a i d R1

g r o u p s

t o g e t h e r

c o n t a i n no

more

t h a n s i X

c a r b o n a t o m s ;

10

1 5

25

35

45

55

6 5

N

N

o

\H

{D

R 2 ) n R 1 2

W h e r e i n

R 1 2

i s

s e l e c t e d

f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o f

s t r a i g h t c h a i n

o r branched

c h a i n

a l k e n y l c o n t a i n i n g

tWo

t o t e n

c a r b o n

atoms

and

s u b s t i t u t e d s t r a i g h t c h a i n

o r

branched

c h a i n

a l k e n y l c o n t a i n i n g tWo

t o

t e n

c a r b o n

a t o m s , W h e r e i n

t h e s u b s t i t u e n t i s s e l e c t e d

f r o m

t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g

o f

s t r a i g h t c h a i n o r b r a n c h e d c h a i n a l k y l

c o n t a i n i n g

o n e t o

f o u r c a r b o n a t o m s a n d

c y c l o a l k y l c o n t a i n i n g t h r e e t o

s i X

c a r b o n a t o m s ; a n d c y c l o a l k y l c o n t a i n i n g

t h r e e

t o

s i X

c a r b o n a t o m s s u b s t i t u t e d by s t r a i g h t

c h a i n

o r

b r a n c h e d

c h a i n a l k y l c o n t a i n i n g

o n e

t o f o u r c a r b o n a t o m s ; a n d

R 2 2 i s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g

o f

h y d r o g e n ,

s t r a i g h t

c h a i n o r b r a n c h e d c h a i n

a l k y l

c o n t a i n i n g o n e t o

e i g h t

c a r b o n

a t o m s , b e n Z y l , ( p h e n y l ) e t h y l a n d p h e n y l ,

t h e

b e n Z y l , ( p h e n y l ) e t h y l

o r p h e n y l


b e i n g

o p t i o n a l l y

s u b s t i t u t e d

on

t h e benZene r i n g

by o n e o r

tWo m o i e t i e s


s e l e c t e d

from

t h e g r o u p

c o n s i s t i n g

o f s t r a i g h t c h a i n

o r

b r a n c h e d c h a i n

a l k y l

c o n t a i n i n g

o n e t o f o u r

c a r b o n a t o m s , s t r a i g h t c h a i n

o r


a l k o X y c o n t a i n i n g

o n e t o f o u r c a r b o n

a t o m s ,

a n d

h a l o g e n , W i t h t h e p r o v i s o t h a t

When

t h e

b e n Z e n e

r i n g

i s

s u b s t i t u t e d b y t W o

s u c h m o i e t i e s ,

t h e n

t h e

m o i e t i e s

t o g e t h e r

c o n t a i n

no

more

t h a n

s i X

carbon

a t o m s ; a n d

e a c h

R2

i s

i n d e p e n d e n t l y s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n

s i s t i n g o f s t r a i g h t c h a i n

o r b r a n c h e d

c h a i n a l k o X y

c o n t a i n i n g o n e

t o f o u r c a r b o n a t o m s ,

h a l o g e n , a n d

s t r a i g h t c h a i n o r

b r a n c h e d

c h a i n a l k y l


f o u r

carbon

a t o m s ,

and n

i s a n i n t e g e r from Z e r o t o 2 ,

W i t h t h e

p r o v i s o

t h a t i f n i s

2 , t h e n s a i d

R2 g r o u p s

t o g e t h e r

c o n t a i n

no more t h a n

s i X carbon

a t o m s ;

I I I

NH;

W h e r e i n

R 2 3

i s s e l e c t e d f r o m

t h e


o f

h y d r o g e n ,


b r a n c h e d

c h a i n a l k y l o f o n e

t o

e i g h t

c a r b o n a t o m s , b e n Z y l

( p h e n y l ) e t h y l

a n d p h e n y l ,

t h e


o r p h e n y l


b e i n g

o p t i o n a l l y s u b s t i t u t e d on t h e benZene r i n g by o n e o r

tWo m o i e t i e s


s e l e c t e d

from

t h e g r o u p

c o n s i s t i n g

o f

s t r a i g h t

c h a i n

o r

b r a n c h e d

c h a i n

a l k y l

o f

one

t o f o u r carbon a t o m s , s t r a i g h t

c h a i n

o r

branched

c h a i n a l k o X y o f o n e

t o f o u r

c a r b o n a t o m s , a n d h a l o g e n ,

W i t h

t h e

p r o v i s o t h a t When

t h e

b e n Z e n e r i n g

i s s u b s t i

t u t e d

b y

t W o

s u c h

m o i e t i e s , t h e n

t h e m o i e t i e s t o g e t h e r

c o n t a i n no

more t h a n s i X carbon a t o m s ; and


8/18

US

6 , 2 4 5 , 7 7 6

B1

5

e a c h R3 i s i n d e p e n d e n t l y

s e l e c t e d

from t h e g r o u p c o n

s i s t i n g o f s t r a i g h t c h a i n o r

b r a n c h e d

c h a i n

a l k o X y o f

o n e

t o

f o u r c a r b o n a t o m s , ha l o g e n , a n d s t r a i g h t c h a i n

o r

b r a n c h e d

c h a i n a l k y l o f one t o

f o u r

c a r b o n a t o m s , and

n i s a n

i n t e g e r

from

Z e r o

t o 2 , W i t h t h e p r o v i s o

t h a t i f

n

i s

2 ,

t h e n

s a i d

R3

g r o u p s

t o g e t h e r c o n t a i n

no

more

t h a n s i X c a r b o n a t o m s ;

W h e r e i n

R 1 4 i s CHRxRy W h e r e i n R y i s h y d r o g e n

o r a c a r b o n

c a r b o n

b o n d ,

W i t h

t h e p r o v i s o

t h a t

When

R y i s

h y d r o g e n

Rx i s a l k o X y

o f

o n e

t o

f o u r c a r b o n a t o m s , h y d r o X y

a l k o X y o f

o n e

t o

f o u r

c a r b o n a t o m s , l - a l k y n y l o f

tWo

t o

t e n c a r b o n a t o m s , t e t r a h y d r o p y r a n y l , a l k o X y a l k y l

W h e r e i n t h e

a l k o X y m o i e t y c o n t a i n s o n e t o f o u r c a r b o n

atoms

a n d t h e a l k y l m o i e t y c o n t a i n s

one

t o f o u r c a r b o n

a t o m s , 2 - , 3 - ,

o r 4 - p y r i d y l ,

a n d W i t h

t h e f u r t h e r

p r o v i s o

t h a t

When R y

i s a c a r b o n c a r b o n b o n d

R y a n d

R x

t o g e t h e r

f o r m

a

t e t r a h y d r o f u r a n y l

g r o u p o p t i o n a l l y

s u b s t i t u t e d With one o r more s u b s t i t u e n t s indepen

d e n t l y

s e l e c t e d f r o m

t h e g r o u p

c o n s i s t i n g

o f h y d r o X y

a n d h y d r o X y a l k y l

o f

o n e

t o f o u r

c a r b o n

a t o m s ;

R 2 4

i s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g

o f

h y d r o g e n ,

a l k y l

o f

o n e

t o f o u r c a r b o n a t o m s , p h e n y l ,

a n d s u b s t i

t u t e d p h e n y l W h e r e i n t h e s u b s t i t u e n t i s s e l e c t e d

f r o m

t h e

g r o u p c o n s i s t i n g o f a l k y l o f o n e t o f o u r c a r b o n

a t o m s , a l k o X y

o f o n e t o f o u r

c a r b o n a t o m s ,

a n d

h a l o

g e n ;

and

R 4 i s s e l e c t e d f r o m t h e


o f h y d r o g e n ,

s t r a i g h t

c h a i n o r

b r a n c h e d

c h a i n

a l k o X y c o n t a i n i n g o n e

t o f o u r

c a r b o n a t o m s , h a l o g e n , a n d s t r a i g h t

c h a i n o r

b r a n c h e d

c h a i n a l k y l c o n t a i n i n g o n e t o

f o u r

c a r b o n

a t o m s ;

W h e r e i n

R 1 5

i s


t h e

g r o u p c o n s i s t i n g o f : h y d r o g e n ;

s t r a i g h t c h a i n o r b r a n c h e d c h a i n

a l k y l

c o n t a i n i n g

o n e t o

t e n

carbon

atoms and s u b s t i t u t e d

s t r a i g h t

c h a i n o r

b r a n c h e d

c h a i n

a l k y l

c o n t a i n i n g

o n e

t o

t e n

c a r b o n

a t o m s ,

W h e r e i n

t h e s u b s t i t u e n t

i s

s e l e c t e d from t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g o f c y c l o a l k y l c o n t a i ni n g

t h r e e

t o s i X

c a r b o n a t o m s a n d

c y c l o a l k y l c o n t a i n i n g t h r e e t o

s i X

c a r b o n

a t o m s s u b s t i t u t e d by


b r a n c h e d


o n e

t o

f o u r

c a r b o n

a t o m s ;

10

1 5

25

35

45

55

6 5

6


o r


a l k e n y l

c o n t a i n i n g t W o

t o

t e n carbon atoms and s u b s t i t u t e d s t r a i g h t

c h a i n o r

b r a n c h e d

c h a i n

a l k e n y l

c o n t a i n i n g

tWo

t o t e n c a r b o n

a t o m s , W h e r e i n t h e s u b s t i t u e n t

i s

s e l e c t e d from t h e

g r o u p c o n s i s t i n g o f

c y c l o a l k y l

c o n t a i n i n g

t h r e e t o

s i X

c a r b o n a t o m s a n d c y c l o a l k y l

c o n t a i n i n g

t h r e e t o s i X

c a r b o n a t o m s s u b s t i t u t e d by s t r a i g h t

c h a i n

o r

b r a n c h e d


o n e

t o f o u r c a r b o n a t o m s ;


o f

o n e

t o

s i X

c a r b o n a t o m s; a l k o x y a l k y l

W h e r e i n t h e

a l k o X y m o i e t y

c o n t a i n s


atoms

a n d

t h e a l k y l

m o i e t y

c o n t a i n s one

t o s i X

c a r b o n

a t o m s ; a c y l o X y a l k y l

W h e r e i n

t h e a c y l o X y m o i e t y i s

alkanoyloXy of tWo

t o four

carbon a t om s o r

b e n Z o y l o X y , a n d

t h e a l k y l m o i e t y c o n t a i n s

o n e

t o

s i X

c a r b o n a t o m s ; b e n Z y l ; ( p h e n y l ) e t h y l ; a n d p h e n y l ;

s a i d

b e n Z y l , ( p h e n y l ) e t h y l o r p h e n y l s u b s t i t u e n t

b e i n g

o p t i o n a l l y


on

t h e benZene r i n g

by o n e o r

tWo

m o i et i e s i n d e p e n d e n t l y

s e l e c t e d

from

t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g o f a l k y l o f o n e

t o

f o u r c a r b o n a t o m s , a l k o X y

o f o n e t o f o u r c a r b o n a t o m s , and h a l o g e n , W i t h t h e


When

s a i d b e n Z e n e r i n g i s s u b s t i t u t e d b y

t W o o f s a i d m o i e t i e s ,

t h e n

t h e m o i e t i e s t o g e t h e r c o n t a i n

no more than

s i X

carbon atoms;

R25

i s

X

4 ,

s

w h e r e i n

a n d

RT

a r e

i n d e p e n d e n t l y s e l e c t e d

f r o m

t h e

g r o u p

c o n s i s t in g o f

h y d r o g e n ,

a l k y l o f o n e t o f o u r c a r b o n

a t o m s , p h e n y l ,

a n d

s u b s t i t u t e d p h e n y l

W h e r e i n

t h e

s u b s t i t u e n t i s s e l e c t e d

f r o m

t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g o f

a l k y l

o f one t o

f o u r


a l k o X y

o f one t o

f o u r

c a r b o n

a t o m s , a n d

h a l o g e n ;

i s s e l e c t e d

f r o m

t h e g r o u p


a l k o X y c o n

t a i n i n g

o n e

t o f o u r

c a r b o n a t o m s , a l k o x y a l k y l

W h e r e i n

t h e

a l k o X y

m o i e t y

c o n t a i n s

one

t o

f o u r

c a r b o n

atoms

a n d t h e a l k y l m o i e t y

c o n t a i n s

o n e

t o f o u r

c a r b o n

a t o m s ,


o f

o n e

t o f o u r c a r b o n a t o m s , h a l o a l k y l o f

o n e

t o f o u r

c a r b o n a t o m s , a l k y l a m i d o W h e r e i n t h e a l k y l

g r o u p c o n t a i n s one

t o f o u r

c a r b o n a t o m s , a m i n o ,

s u b

s t i t u t e d amino W h e r e i n t h e


i s a l k y l o r


o f

o n e t o f o u r c a r b o n a t o m s , a Z i d o ,

c h l o r o , h y d r o X y , l - m o r p h o l i n o , l - p y r r o l i d i n o , a l k y

l t h i o o f one t o f o u r

carbon

a t o m s ;

and

R 5 i s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g

o f

h y d r o g e n ,

s t r a i g h t

c h a i n o r

b r a n c h e d

c h a i n a l k o X y c o n t a i n i n g

o n e

t o f o u r c a r b o n a t o m s , h a l o g e n ,

a n d



a l k y l

c o n t a i n i n g o n e t o f o u r c a r b o n

a t o m s ;

o r a

p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e s a l t o f

a n y

o f t h e f o r e

g o i n g .

P r e f e r r e d 6 , 7

f u s e d c y c l o a l k y l i m i d a Z o p y r i d i n e

a m i n e

I R M compounds a r e de?ned

by

Formula

VI b e l o W :


9/18

US

6 , 2 4 5 , 7 7 6

B1

7

VI

NH;

N N

o

w

N

|

wherein m

s 1 ,

2 , o r 3 ;

R 1 6

i s s e l e c t e d

f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g

o f h y d r o g e n ;

c y c l i c a l k y l o f

t h r e e , f o u r ,

o r ? v e

c a r b o n

a t o m s ;

s t r a i g h t

c h a i n o r branched c h a i n a l k y l

c o n t a i n i n g

one

t o

t e n

c a r b o n atoms

and

s u b s t i t u t e d s t r a i g h t

c h a i n

o r

branched

c h a i n

a l k y l c o n t a i n i n g one

t o

t e n


W h e r e i n t h e s u b s t i t u e n t i s s e l e c t e d from t h e g r o u p

c o n s i s t i n g o f c y c l o a l k y l c o n t a i n i n g t h r e e t o s i X c a r b o n

a t o m s

a n d

c y c l o a l k y l c o n t a i n i n g

t h r e e

t o

s i X

c a r b o n

a t o m s s u b s t i t u t e d by s t r a i g h t c h a i n o r


a l k y l

c o n t a i n i n g one t o

f o u r

c a r b o n a t o m s ; ? u o r o -

o r

c h l o r o a l k y l c o n t a i n i n g from

one t o

t e n

c a r b o n

atoms

and one

o r

more

?uorine

o r

c h l o r i n e

atoms; s t r a i g h t

c h a i n o r branched c h a i n a l k e n y l c o n t a i n i n g tWo

t o

t e n

c a r b o n

atoms

and



o r

branched

c h a i n a l k e n y l c o n t a i n i n g

tWo t o

t e n c a r b o n

a t o m s ,

W h e r e i n

t h e s u b s t i t u e n t i s s e l e c t e d from t h e g r o u p

c o n s i s t i n g o f c y c l o a l k y l c o n t a i n i n g t h r e e t o

s i X

c a r b o n

a t o m s

a n d c y c l o a l k y l c o n t a i n i n g t h r e e t o

s i X

c a r b o n

a t o m s s u b s t i t u t e d by s t r a i g h t

c h a i n

o r


a l k y l


f o u r

c a r b o n

a t o m s ; h y d r o X y

a l k y l

o f

o n e t o

s i X

c a r b o n

a t o m s ;

a l k o x y a l k y l W h e r e i n

t h e

a l k o x y

m o i e t y c o n t a i n s

o n e

t o f o u r

c a r b o n a t o m s


c o n t a i n s

o n e

t o

s i X c a r b o n a t o m s ;

a c y l o X y a l k y l

W h e r e i n

t h e

a c y l o X y

m o i e t y i s

a l k a n o y

l o X y o f

tWo t o f o u r

c a r b o n atoms

o r b e n Z o y l o X y , and

t h e a l k y l m o i e t y

c o n t a i n s

o n e

t o s i X c a r b o n a t o m s ,

W i t h

t h e


a n y s u c h

a l k y l ,


a l k y l ,

a l k e n y l , s u b s t i t u t e d a l k e n y l ,

h y d r o X y a l k y l ,

a l k o X y a l k y l , o r a c y l o X y a l k y l group does n o t

have

a

f u l l y

c a r b o n


c a r b o n

atom bonded d i r e c t l y t o

t h e

n i t r o g e n a t o m ; b e n Z y l ; ( p h e n y l ) e t h y l ; a n d

p h e n y l ;

s a i d

b e n Z y l , ( p h e n y l ) e t h y l o r

p h e n y l s u b s t i t u e n t

b e i n g

o p t i o n a l l y s u b s t i t u t e d on t h e benZene r i n g by o n e o r

tWo m o i et i e s i n d e p e n d e n t l y s e l e c t e d

from t h e g r o u p


a l k y l

o f o n e

t o f o u r

c a r b o n a t o m s , a l k o X y

o f o n e t o f o u r c a r b o n a t o m s , and h a l o g e n , W i t h t h e

p r o v i s o

t h a t

When

s a i d

b e n Z e n e

r i n g

i s


b y

t W o o f s a i d

m o i e t i e s , t h e n

t h e m o i e t i e s t o g e t h e r

c o n t a i n

no more than

s i X

carbon

atoms;

a n d

CHRxRy

W h e r e i n

R y i s h y d r o g e n o r

a

c a r b o n - c a r b o n b o n d , W i t h

t h e

p r o v i s o

t h a t

When

R y i s

h y d r o g e n R x i s

a l k o X y o f

o n e t o

f o u r

c a r b o n a t o m s , hydroXyalkoXy o f one t o f o u r c a r b o n

a t o m s , l - a l k y n y l

o f

tWo t o

t e n

carbon a t o m s ,

t e t r a h y d r o p y r a n y l ,

a l k o x y a l k y l

W h e r e i n t h e a l k o X y

m o i e t y

c o n t a i n s one t o f o u r

c a r b o n

a t o m s

a n d t h e a l k y l

m o i e t y c o n t a i n s o n e t o f o u r


2 - ,

3 - , o r

4 - p y r i d y l ,

a n d

W i t h

t h e f u r t h e r

p r o v i s o

t h a t When

R y i s

a c a r b o n - c a r b o n

bond

Ry

a n d

Rx

t o g e t h e r f o r m a

t e t r a h y d r o f u r a n y l

g r o u p

o p t i o n a l l y s u b s t i tu t e d

W i t h

o n e

o r more s u b s t i t u e n t s i n d e p e n d e n t l y s e l e c t e d

from

t h e

g r o u p c o n s i s t i n g o f h y d r o X y a n d h y d r o X y a l k y l o f o n e t o

f o u r


R 2 6

i s s e l e c t e d f r o m

t h e

g r o u p c o n s i s t i n g o f h y d r o g e n ,


b r a n c h e d

c h a i n a l k y l


10

1 5

25

35

45

55

6 5

8

e i g h t

c a r b o n a t o m s , s t r a i g h t c h a i n

o r


h y d r o X y a l k y l c o n t a i n i n g o n e t o

s i X c a r b o n

a t o m s ,

m o r p h o l i n o a l k y l , b e n Z y l , ( p h e n y l ) e t h y l

a n d

p h e n y l , t h e

b e n Z y l ,

( p h e n y l ) e t h y l

o r p h e n y l


b e i n g

o p t i o n a l l y s u b s t it u t e d o n t h e b e n Z e n e r i n g b y

a m o i e t y

s e l e c t e d

f r o m

t h e

g r o u p


m e t h y l , m e t h o X y ,

a n d

h a l o g e n ;

a n d

C ( R S ) ( R T ) ( X ) w h e r e i n R 5 a n d RT a r e i n d e p e n d e n t l y


t h e g r o u p


h y d r o g e n ,

a l k y l

o f

o n e t o f o u r

c a r b o n a t o m s , p h e n y l ,

a n d


p h e n y l

W h e r e i n t h e s u b s t i t u e n t i s s e l e c t e d

f r o m

t h e

g r o u p c o n s i s t i n g o f

a l k y l

o f

o n e

t o f o u r

c a r b o n

a t o m s ,

a l k o X y

o f

o n e

t o f o u r

c a r b o n

a t o m s ,

a n d h a l o g e n ;

X s s e l e c t e d f r o m t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g o f a l k o X y c o n

t a i n i n g o n e

t o f o u r c a r b o n a t o m s , a l k o x y a l k y l

W h e r e i n

t h e

a l k o X y

m o i e t y

c o n t a i n s one

t o f o u r

c a r b o n atoms


c o n t a i n s

o n e

t o f o u r

c a r b o n

a t o m s ,

h a l o a l k y l o f

o n e

t o f o u r

c a r b o n

a t o m s ,

a l k y l a m i d o

Wherein

t h e a l k y l group c o n t a i n s one

t o

f o u r c a r b o n

a t o m s , a m i n o ,


a m i n o

W h e r e i n

t h e s u b s t i t u

e n t

i s a l k y l o r h y d r o X y a l k y l

o f

one t o f o u r

carbon

a t o m s , a Z i d o , a l k y l t h i o

o f

o n e

t o f o u r

c a r b o n a t o m s , a n d

m o r p h o l i n o a l k y l W h e r e i n

t h e a l k y l

m o i e t y c o n t a i n s o n e

t o f o u r


a n d

R 6 i s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g

o f

h y d r o g e n ,

? u o r o , c h l o r o , s t r a i g h t c h a i n o r b r a n c h e d c h a i n

a l k y l

c o n t a i n i n g

o n e

t o f o u r c a r b o n a t o m s ,

a n d


o r branched c h a i n

?uoro-

o r c h l o r o a l k y l

c o n t a i n i n g one

t o f o u r carbon

atoms

and

a t

l e a s t

one

?uorine o r

c h l o r i n e

a t o m ;

a n d

p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e s a l t s

t h e r e o f .

P r e f e r r e d i m i d a Z o p y r i d i n e a m i n e I R M compounds a r e

d e ? n e d b y F o r m u l a

V I I b e l o W :

VII

NH2

N

N \

>

2 7

\ N

R 6 7 I

R 7 7

R 1 7

W h e r e i n

R 1 7 i s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g

o f h y d r o g e n ;

CH2RW

W h e r e i n

RW

s

s e l e c t e d

f r o m

t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g o f s t r a i g h t c h a i n , b r a n c h e d c h a i n , o r c y c l i c

a l k y l c o n t a i n i n g o n e t o t e n

c a r b o n

a t o m s ,


o r branched c h a i n a l k e n y l c o n t a i n i n g tWo t o t e n c a r b o n

a t o m s , s t r a i g h t

c h a i n o r

b r a n c h e d c h a i n h y d r o X y a l k y l

c o n t a i n i n g

o n e t o

s i X c a r b o n a t o m s ,


W h e r e i n

t h e


c o n t a i n s


atoms


c o n t a i n s one

t o s i X

c a r b o n

a t o m s ,

a n d

p h e n y l e t h y l ;

a n d CH=CRZRZ h e r e i n

e a c h R 2 i s i n d e p e n d e n t l y s t r a i g h t

c h a i n ,

b r a n c h e d

c h a i n ,

o r

c y c l i c

a l k y l

o f o n e t o s i X c a r b o n a t o m s ;


t h e


o f

h y d r o g e n ,

s t r a i g h t c h a i n o r b r a n c h e d c h a i n

a l k y l

c o n t a i n i n g

o n e t o

e i g h t

c a r b o n a t o m s , s t r a i g h t c h a i n o r b r a n c h e d c h a i n


c o n t a i n i n g

o n e

t o

s i X

c a r b o n

a t o m s ,


W h e r e i n

t h e a l k o X y

m o i e t y

c o n t a i n s o n e t o

f o u r c a r b o n atoms a n d

t h e a l k y l

m o i e t y c o n t a i n s o n e t o

s i X c a r b o n a t o m s ,


a n d p h e n y l ,

t h e

b e n Z y l , ( p h e n y l ) e t h y l o r p h e n y l s u b s t i t u e n t

b e i n g

o p t i o n a l l y


o n t h e

b e n Z e n e

r i n g b y

a

m o i e t y


10/18

US

6 , 2 4 5 , 7 7 6

B1

9


t h e g r o u p

c o n s i s t i n g o f m e t h y l ,

m e t h o X y ,

a n d

h a l o g e n ;

a n d m o r p h o l i n o a l k y l W h e r e i n

t h e

a l k y l

m o i e t y

c o n t a i n s one

t o f o u r

c a r b o n a t o m s ;

R 6 7 a n d R 7 7 a r e



t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g

o f

h y d r o g e n a n d a l k y l o f o n e t o ? v e c a r b o n

a t o m s , W i t h

t h e

p r o v i s o

t h a t

R 6 7 a n d

R 7 7

t a k e n

t o g e t h e r

c o n t a i n no more t h a n s i X carbon

a t o m s ,

and With

t h e

f u r t h e r

p r o v i s o

t h a t

When R 7 7 i s h y d r o g e n

t h e n

R 6 7 i s

o t h e r t h a n

h y d r o g e n a n d

R 2 7

i s

o t h e r t h a n

h y d r o g e n

o r

m o r p h o l i n o a l k y l , a n d

W i t h

t h e f u r t h e r


When R 6 7 i s h y d r o g e n t h e n R 7 7 a n d R 2 7 a r e

o t h e r t h a n

h y d r o g e n ;

a n d p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e

s a l t s t h e r e o f .

P r e f er r e d 1 , 2 - b r i d g e d i m i d a Z o q u i n o l i n e

a m i n e I RM

c o m

pounds a r e de?ned

by

F o r m u l a

V I I I

b e l o W :

V I I I

NH;

T

Q H 2 Z

R 8 ) q

W h e r e i n

Z s s e l e c t e d

f r o m

t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g o f ;

(CH2)p W h e r e i n p i s 1 t o 4 ;

(CH2)aC(RDRE ) (CH2)b,

Wherein

a and b a r e

i n t e g e r s a n d a + b i s 0

t o 3 ,

RD s h y d r o g e n

o r

a l k y l

o f

one

t o

f o u r

c a r b o n

a t o m s ,

a n d

R E

s

s e l e c t e d

from

t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g o f a l k y l

o f o n e t o f o u r

c a r b o n

a t o m s , h y d r o X y , ORF h e r e i n R s a l k y l o f one o

f o u r c a r b o n a t o m s , a n d NRGRG w h e r e i n

R6 a n d

R G a r e


hydrogen o r a l k y l o f o n e

t o

f o u r c a r b o n a t o m s ;

a n d

(CH 2 ) a (Y ) (CH 2 )b - Wherein a and b a r e i n t e

g e r s

a n d

a + b i s

0

t o 3 ,

a n d Y s

O , S , o r

NRJ

Wherein

R s hydrogen o r a l k y l o f

one

t o

f o u r

carbon

a t o m s ;

a n d Wherein q

i s

0 o r 1 a n d R8

s

s e l e c t e d

from

t h e g r o u p


a l k y l

o f o n e

t o f o u r

c a r b o n a t o m s , a l k o X y

o f

o n e t o f o u r


a n d

h a l o g e n ,

a n d

p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e

s a l t s

t h e r e o f .

S u i t a b l e t h i a Z o l o - a n d o X a Z o l o - q u i n o l i n a m i n e a n d p y r i d i

n a m i n e compounds i n c l u d e compounds

o f F o r m u l a

I X :

I X

NH;

N

N \

>

2 9

\

R 3 9 R 1 9

R 4 9

W h e r e i n :

R 1 9

i s s e l e c t e d f r o m t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g

o f

o x y g e n ,

s u l f u r a n d

s e l e n i u m ;

R 2 9


g r o u p


h y d r o g e n ;

a l k y l ;

10

1 5

25

45

6 5

a l k y l - X - a r y l ;

a l k e n y l - X - a r y l ;

h e t e r o a r y l ;

a l k y l - X - h e t e r o a r y l ; a n d

a l k e n y l - X - h e t e r o a r y l ;

R 3 9 a n d R 4 9

a r e

e a c h

i n d e p e n d e n t l y :

h y d r o g e n ;

h a l o ;

h a l o a l k y l ;

o r When

t a k e n

t o g e t h e r , R 3 9 a n d R 4 9 f o r m

a f u s e d

a r o m a t i c , h e t e r o a r o m a t i c , c y c l o a l k y l

o r

h e t e r o c y c l i c

r i n g ;

X s s e l e c t e d f r o m

t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g

o f

O,

S,

e a c h R 5 9 i s i n d e p e n d e n t l y H

r

C 1 _ 8 a l k y l ;

S u i t a b l e i m i d a Z o n a p h t h y r i d i n e

a n d t e t r a h y d r o i m i d a

Z o m a p h t h y r i d i n e

IRM

compounds

a r e

t h o s e o f

F o r m u l a e

X

a n d

XI

b e l o W :

R 1 1 0


g r o u p

c o n s i s t i n g o f :

h y d r o g e n ;

C1_2O a l k y l o r C 2 _ 2 O a l k e n y l

t h a t i s

u n s u b s t i t u t ed o r

s u b s t i t u t e d by one o r more s u b s t i t u e n t s s e l e c t e d from

t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g o f :


h e t e r o c y c l y l ;


11/18


12/18

US

6 , 2 4 5 , 7 7 6

B1

1 3

Noz;

OH;

a n d

SH;

r

R 4 1 1 i s

M0

0 ) 0 4

wherein Y s N r CR;

R 2 1 1

i s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o f :

h y d r o g e n ;

C 1 - 1 0

a l k y l ;

a r y l

C1_1O

a l k y l o r C 2 _ 1 O

a l k e n y l


b y

o n e

o r

more

s u b s t i t u e n t s

s e l e c t e d

from t h e


o f :

OH;

h a l o g e n ;

N ( R 3 1 1 ) 2 ;

C O N ( R 3 1 1 ) 2 ;

COC1_1O

a l k y l ;

N 3 ;

a r y l ;


h e t e r o c y c l y l ;

C O - a r y l ;

a n d

C O - h e t e r o a r y l ;

e a c h R 3 1 1

i s


s e l e c t e d f r o m t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g

o f

h y d r o g e n a n d C L 1 O a l k y l ; a n d

e a c h

R

s i n d e p e n d e n t l y

s e l e c t e d from t h e g r o u p con

s i s t i n g o f h y d r o g e n ,

C L 1 O

a l k y l ,

C L 1 O

a l k o X y ,

h a l o

g e n

a n d

t r i ? u o r o m e t h y l ,

a n d p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e s a l t s t h e r e o f .

The compounds

r e c i t e d

a b o v e a r e d i s c l o s e d i n t h e p a t e n t s

a n d

a p p l i c a t i o n s

n o t e d a b o v e i n t h e b a c k g r o u n d ,

a l l

o f W h i c h

a r e i n c o r p o r a t e d h e r e i n b y r e f e r e n c e .

T h e s u b s t i t u e n t s

R 1 1 R 1 1 1

a b o v e

a r e

g e n e r a l l y

d e s i g n a t e d

1 - s u b s t i t u e n t s h e r e i n .

The

p r e f e r r e d 1 - s u b s t i t u e n t s a r e

a l k y l c o n t a i n i n g o n e t o

s i X c a r b o n a t o m s a n d


c o n t a i n i n g

one

t o

s i X

c a r b o n

a t o m s .

More

p r e f e r a b l y

t h e

1


i s 2 - m e t h y l p r o p y l o r

2 - h y d r o X y - 2 - m e t h y l p r o p y l .

T h e

s u b s t i t u e n t s R 2 1 R 2 1 1 a b o v e a r e g e n e r a l l y d e s i g n a t e d

2 - s u b s t i t u e n t s h e r e i n . The

p r e f e r r e d

2 - s u b s t i t u e n t s a r e

h y d r o g e n , a l k y l o f

o n e t o

s i X c a r b o n a t o m s, a l k o X y a l k y l

W h e r e i n

t h e


c o n t a i n s


atoms

a n d t h e

a l k y l m o i e t y c o n t a i n s one

t o f o u r c a r b o n

a t o m s ,

and h y d r o X y a l k y l

o f

one t o

f o u r c a r b o n a t o m s .

More

p r e f e r a b l y

t h e

2 - s u b s t i t u e n t

i s h y d r o g e n , m e t h y l , b u t y l ,

p r o p y l h y d r o X y m e t h y l ,

e t h o X y m e t h y l

o r

m e t h o X y e t h y l .

I n instances Where n can

be

Z e r o , one, o r tWo, n

i s

preferably

Zero

or one.

P r e f e r r e d IRM P h a r m a c e u t i c a l F o r m u l a t i o n s

The amount

o f a n IRM

compound

t h a t

W i l l

b e

t h e r a p e u

t i c a l l y

e f f e c t i v e

i n

a

s p e c i ? c

s i t u a t i o n W i l l

d e p e n d

o n

s u c h

t h i n g s a s t h e

a c t i v i t y o f

t h e p a r t i c u l a r

c o m p o u n d ,

t h e mode

o f

a d m i n i s t r a t i o n , t h e p a r t i c u l a r

f o r m u l a t i o n a n d

t h e

c o n d i

t i o n b e i n g t r e a t e d .

A s

s u c h ,

i t i s

n o t p r a c t i c a l

t o

i d e n t i f y

s p e c i ? c a d m i n i s t r a t i o n a m o u n t s h e r e i n ; h o W e v e r , t h o s e

s k i l l e d

i n t h e a r t

W i l l

b e

a b l e

t o d e t e r m i n e a p p r o p r i a t e

10

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6 5

1 4

t h e r a p e u t i c a l l y

e f f e c t i v e

amounts b a s e d on t h e g u i d a n c e

p r o v i d e d

h e r e i n ,

i n f o r m a t i o n

a v a i l a b l e

i n

t h e

a r t

p e r t a i n i n g

t o t h e s e c o m p o u n d s ,

a n d

r o u t i n e t e s t i n g . A s

u s e d

h e r e i n , t h e

term

a

t h e r a p e u t i c a l l y

e f f e c t i v e

a m o un t

mean s

an amount

o f

t h e

compound

s u f ? c i e n t t o i n d u c e

a

t h e r a p e u t i c

e f f e c t ,

s u c h

a s

c y t o k i n e

i n d u c t i o n ,

a n t i v i r a l

o r

a n t i t u m o r

a c t i v i t y .

The

p h a r m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n s d e s c r i b e d

beloW

c a n b e

u s e d f o r t o p i c a l

a d m i n i s t r a t i o n o f a n IRM. Many

o f t h e

f o r m u l a t i o n s p r o v i d e d a r e

p a r t i c u l a r l y

a d v a n t a g e o u s f o r

t o p i c a l a d m i n i s t r a t i o n t o a

mu cosal

s u r f a c e . I n s o me

e m b o d i m e n t s , t h e f o r m u l a t i o n s c a n a f f e c t t h e p h a r m a c o k i

n e t i c s o f t h e IRM s u c h t h a t r e d u c e d c o n c e n t r a t i o n s o f

t h e

I R M p r o v i d e

s i m i l a r pharmacodynamic

a f f e c t s a s t h a t o f

o t h e r f o r m u l a t i o n s h a v i n g a g r e a t e r IRM o n c e n t r a t i o n .

G e n e r a l l y , a p h a r m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n o f t h e i n v e n t i o n

i n c l u d e s a n IRM, a f a t t y a c i d , a

p r e s e r v a t i v e s y s t e m a n d

a

v i s c o s i t y

enhancing a g e n t s u c h a s a c a r b o m e r . The

I RM s c a n

b e p r e p a r e d u s i n g m e t h o d s

p r e v i o u s l y d e s c r i b e d

i n t h e

p a t e n t s

l i s t e d i n

t h e background s e c t i o n above a s

W e l l

a s

US.

P a t .

N o s . 4 , 9 8 8 , 8 1 5 ; 5 , 3 6 7, 0 7 6 ; 5 , 1 7 5 , 2 9 6 ; 5 , 3 9 5 , 9 37 ;

a n d 5 , 7 4 1 , 9 0 8 , t h e

d i s c l o s u r e s

Which a r e i n c o r p o r a t e d

h e r e i n

by

r e f e r e n c e .

U n l e s s o t h e r W i s e s p e c i ? e d , a l l p e r c e n t a g e s a r e

W e i g h t p e r c e n t a g e s b a s e d o n t h e t o t a l c o m p o s i t i o n

W e i g h t .

The

amount

o f

a n IRM p r e s e n t i n a p h a r m a c e u t i c a l

f o r m u l a t i o n o f

t h e

i n v e n t i o n W i l l

be

an amount e f f e c t i v e t o

t r e a t a t a r g e t e d c o n d i t i o n , t o p r e v e n t r e c u r r e n c e o f t h e

c o n d i t i o n, o r

t o

p r o m o t e i m m u n i t y a g a i n s t t h e c o n d i t i o n .

The amount

o f IRM s p r e f e r a b l y a b o u t 0.1% t o a b o u t

9

b y W e i g h t b a s e d o n

t h e

t o t a l

f o r m u l a t i o n W e i g h t . P r e f e r a b l y

t h e I R M

amount

d o e s

n o t

e x c e e d a b o u t 5

by

W e i g h t a n d

m o s t

p r e f e r a b l y

i s a b o u t

0 . 1

t o a b o u t 3% by W e i g h t

f o r

m u c o s a l

s u r f a c e

a p p l i c a t i o n s .

T y p i c a l l y , a p h a r m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n o f t h e i n v e n t i o n

i s

a n

o i l

i n

W a t e r e m u l s i o n .

The

o i l

component

o f

t h e

f o r m u l a t i o n

i n c l u d e s

a n

IRM n d a f a t t y a c i d .

The

f a t t y a c i d

i s p r e s e n t i n t h e f o r m u l a t i o n i n a n

amount

s u f ? c i e n t t o

s o l u b i l i Z e t h e

IRM. T h i s i s g e n e r a l l y a b o u t

2

o a b o u t

4 5 ,

t y p i c a l l y

a b o u t

10%

t o a b o u t 3 0 ,

a n d

p r e f e r a b l y

a b o u t 1 5 % t o a b o u t 18%

b a s e d on

t h e t o t a l W e i g h t

o f

t h e

f o r m u l a t i o n . F a t t y a ci d s

such a s i s o s t e a r i c a c i d

a r e s u i t a b l e

f o r t h e f o r m u l a t i o n s . A l t e r n a t i v e l y ,

t h e

IRM a n b e s o l u b i

l i Z e d i n l i n e a r c h a i n

c a r b o X y l i c

a c i d s

o f

s i X t o

e i g h t

c a r b o n

atoms.

A h a r m a c e u t i c a l

f o r m u l a t i o n o f

t h e i n v e n t i o n c a n a l s o

i n c l u d e an emulsi?er such a s a non-ionic s u r f a c t a n t . S u i t a b l e

s u r f a c t a n t s i n c l u d e , f o r e x a m p l e , p o l y s o r b a t e

6 0 ,

s o r b i t a n

m o n o s t e a r a t e ,

p o l y g l y c e r y l - 4 o l e a t e , p o l y o X y e t h y l e n e ( 4 )

l a u r y l

e t h e r ,

e t c .

F o r

some

f o r m u l a t i o n s ,

s u r f a c t a n t s

s u c h

a s

P o l o X a m e r s ( e . g . , P l u r o n i c

F68

a v a i l a b l e

f r o m

BASF,

L u d W i g s c h a f e n ,

G e r m a n y )

a n d

s o r b i t a n

t r i o l e a t e

( e . g . ,

S p a n

8 5

a v a i l a b l e

f r o m

S i g m a C h e m i c a l C o . , S t . L o u i s , M o . ) ,

a l o n e o r i n c o m b i n a t i o n , a r e p r e f e r r e d . The n o n - i o n i c s u r

f a c t a n t

i s

t y p i c a l l y p r e s e n t i n

a n amount o f a b o u t

0.5% t o

a b o u t 10% o f

t o t a l f o r m u l a t i o n

W e i g h t . I n p r e f e r r e d

embodiments,

t h e

t o t a l e m u l s i ? e r c o n t e n t

d o e s

n o t e X c e e d

a b o u t

5

f t o t a l f o r m u l a t i o n W e i g h t , a n d i s more p r e f e r a b l y

a b o u t 3.5%

o f

t o t a l f o r m u l a t i o n W e i g h t .

Aformulation o f t h e

i n v e n t i o n

can

a l s o

i n c l u d e

a v i s c o s i t y

e n h a n c i n g a g e n t s u c h

a s

a

c a r b o m e r , p r e f e r a b l y

h a v i n g

mucoadhesive p r o p e r t i e s .

The

carbomer c a n be p r e s e n t i n a n

amount

o f a b o u t

0.1%

t o a b o u t 8%, p r e f e r a b l y a b o u t

0.5%

t o

a b o u t

4%, more

p r e f e r a b l y

a b o u t

0 . 5

t o

a b o u t

3%,

a n d

m o s t p r e f e r a b l y a b o u t 1 . 0

o f

t o t a l f o r m u l a t i o n W e i g h t .

S u i t a b l e

c a r b o m e r s i n c l u d e p o l y a c r y l i c

a c i d s

s u c h a s Car

b o p o l 9 3 4 P , C a r b o p o l 9 7 1 P , C a r b o p o l 9 4 0 a n d C a r b o p o l

974P a v a i l a b l e

f r o m

BF.

G o o d r i c h . A p r e f e r r e d c a r b o m e r i s

C a r b o p o l

9 7 4 P .


13/18

US

6 , 2 4 5 , 7 7 6

B1

1 5

I n s o m e embodiments, t h e

formulation

can a l s o i n c l u d e a

c h e l a t i n g a g e n t . T h e c h e l a t i n g a g e n t f u n c t i o n s t o c h e l a t e

m e t a l

i o n s . I f p r e s e n t ,

u n c h e l a t ed m e t a l

i o n s

can s u p p r e s s

g e l f o r m a t i o n b y s u p p r e s s i n g i o n i Z a t i o n W h i c h

f a c i l i t a t e s

g e l

f o r m a t i o n i n a

c a r b o m e r

c o n t a i n i n g f o r m u l a t i o n . A p r e f e r r e d

c h e l a t i n g

a g e n t

i s

d i s o d i u m

e t h y l e n e d i a m i n e t e t r a a c e t a t e

( E D T A ) i n

a

c o n c e n t r a t i o n

o f a b o u t 0 . 0 0 0 1

t o

a b o u t

0 . 5 ,

t y p i c a l l y

a b o u t 0 . 0 0 0 5 t o a b o u t 0.1% p e r t o t a l f o r m u l a t i o n

W e i g h t .

A r e s e r v a t i v e s u c h a s

m e t h y l p a r a b e n ,

s o r b i c

a c i d ,

p r o

p y l e n e

g l y c o l , e t c . c a n

a l s o b e a d d e d . I n o n e p r e f e r r e d

e m b o d i m e n t ,

m e t h y l p a r a b e n a n d s o r b i c a c i d a r e e a c h

p r o

v i d e d a t c o n c e n t r a t i o n s o f a b o u t 0.05% t o a b o u t 0 . 3 ,

p r e f e r a b l y a b o u t 0.15% o f

t o t a l

f o r m u l a t i o n W e i g h t a n d

p r o p y l e n e g l y c o l i s p r e s e n t i n

a m o u n t s u p

t o a b o u t 30%,

p r e f e r a b l y a b o u t 5%. t Was i s c o v e r e d t h a t t h i s c o m b i n a t i o n

o f

p r e s e r v a t i v e s

a d v a n t a g e o u s l y

m e e t s t h e P r e s e r v a t i o n

E f f e c t i v e n e s s T e s t ( P E T ) ,

1 9 9 7 E u r o p e a n

P h a r m a c o p e i a ,

T e s t

5 . 1 . 3

E f ? c a c y A n t i m i c r o b i a l

P r e s e r v a t i o n T o p i c a l

P r e p a r a t i o n s A

C r i t e r i a .

T h i s

r e n d e r s

t h e

f o r m u l a t i o n

s u i t

a b l e f o r u s e i n a

m u l t i - d o s e

d i s p e n s e r W i t h o u t

a d v e r s e l y

a f f e c t i n g

t h e

s t a b i l i t y o f

t h e

f o r m u l a t i o n . T h e m e t h y l p a r a b e n

a n d

s o r b i c a c i d c a n b e s o l u b i l i Z e d

i n

p r o p y l e n e

g l y c o l

p r i o r

t o

a d d i n g

t o

t h e

f o r m u l a t i o n .

The r e m a i n d e r

o f

t h e

p h a r m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n c a n b e

comprised o f

W a t e r

t o p r o v i d e a f o r m u l a t i o n t h a t

can

be

Washed aWay f r o m

t h e

m u c o s a l s u r f a c e

b y

n o r m a l p h y s i

o l o g i c a l c l e a r i n g

m e c h a n i s m s .

I n a d d i t i o n t o p r o v i d i n g

m u c o a d h e s i v e

p r o p e r t i e s t o t h e

f o r m u l a t i o n , t h e c a r b o m e r a l s o

i n c r e a s e s

v i s c o s i t y b y f o r m

i n g a s t a b i l i Z i n g g e l . Many a c t o r s , s u c h a s t h e amount o f o i l

p h a s e ,

t h e

d r u g

l o a d ,

a n d

t h e

a m o u n t o f c a r b o m e r u s e d W i l l

a f f e c t t h e pH

t

Which g e l a t i o n o c c u r s . I n some f o r m u l a t i o n s ,

t h e

p r e s e n c e

o f

m e t a l

i o n s

a n d

s u r f a c t a n t s i n c r e a s e s t h e

pH

a t Which t h e carbomer W i l l form a g e l .

T h u s ,

i n t h e

a b s e n c e

o f

a

c h e l a t i n g

a g e n t ,

o r

i n t h e

p r e s e n c e o f

i n c r e a s e d s u r f a c

t a n t

l e v e l s ,

t h e

pH a t

Which t h e c a r b o m e r W i l l g e l

c a n b e

i n c r e a s e d . T h u s i t m a y be

n e c e s s a r y t o

add an

o r g a n i c o r

i n o r g a n i c b a s e o r o t h e r s u b s t a n c e t o f a c i l i t a t e g e l f o r m a t i o n .

S u i t a b l e

i n o r g a n i c

b a s e s

i n c l u d e , f o r

e x a m p l e ,

KOH, NaOH,

e t c . The

pH

f o r a p h a r m a c e u t i c a l f o r m u l a t io n o f t h e i n v e n

t i o n i s t y p i c a l l y a b o u t pH

3 . 0

t o a b o u t pH 7 . 0 , p r e f e r a b l y

a b o u t pH 4 . 0 t o a b o u t pH 6 . 0 .

M u c o s a l

S u r f a c e A p p l i c a t i o ns

A c c o r d i n g t o

t h e i n v e n t i o n , t h e

c o m p o s i t i o n s

c a n b e

a p p l i e d t o p i c a l l y , p a r t i c u l a r l y t o n o n - c o r n i ? e d

e p i t h e l i a l

s u r f a c e s

such

a s

mucosal s u r f a c e s . Muco sal

s u r f a c e s i n c l u d e

m u c o s a l

membranes

s u c h

a s

b u c c a l ,

g i n g i v a l , n a s a l ,

t r a c h e a l , b r o n c h i a l ,

g a s t r o i n t e s t i n a l ,

r e c t a l ,

u r e t h r a l ,

u r e t e r a l ,

v a g i n a l , c e r v i c a l , u t e r i n e , e t c . D e p e n d i n g o n t h e I RM

c o n c e n t r a t i o n , f o r m u l a t i o n

c o m p o s i t i o n ,

a n d m u c o s a l

s u r f a c e , t h e

t h e r a p e u t i c a f f e c t o f

t h e

IRM may

e x t e n d o n l y

t o t h e s u p e r ? c i a l

l a y e r s

o f t h e mucosal s u r f a c e o r t o t i s s u e s

d e e p t o t h e s u r f a c e .

I n one embodiment,

t h e d i s c l o s e d

I RM s can b e

t o p i c a l l y

a p p l i e d t o t h e v a g i n a l o r s u p r a v a g i n a l

r e g i o n

o f t h e c e r v i x

f o r

t r e a t m e n t

o f d y s p l a s t i c

c o n d i t i o n s

s u c h a s

c e r v i c a l

i n t r a e p i t h e l i a l n e o p l a s i a .

I n

some e m b o d i m e n t s ,

t h e

a b o v e

d e s c r i b e d f o r m u l a t i o ns a r e

p a r t i c u l a r l y a d v a n t a g e o u s

f o r

c e r v i c a l a p p l i c a t i o n

o f a n

IRM o r a

p e r i o d o f t i m e

s u f ? c i e n t

t o o b t a i n

a

d e s i r e d

t h e r a p e u t i c e f f e c t W i t h o u t u n d e s i r e d

s y s t e m i c a b s o r p t i o n o f

t h e

I R M .

C e r v i c a l I n t r a e p i t h e l i a l N e o p l a s i a ( C I N )

Approximately

16,000 neW c a s e s

o f

i n v a s i v e cancer

o f

t h e

c e r v i x a r e

d i a g n o s e d

e a c h

y e a r

i n

t h e US. d e s p i t e

e x t e n s i v e

s c r e e n i n g o f

Women t o

d e t e c t p r e d i c t i v e c e l l u l a r

c h a n g e s .

T h e r e a r e

a l s o a b o u t 3 , 0 0 0 d e a t h s d u e t o

c e r v i c a l

10

1 5

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6 5

1 6

c a n c e r

i n

t h e US. a l o n e and t h i s i s u s u a l l y s e c o n d a r y t o n o t

d e t e c t i n g

t h e p r i m a r y c a n c e r o u s l e s i o n i n a t i m e l y m a n n e r .

T h e P a p a n i c o u l a o u

T e s t

( P a p s m e a r )

i s t h e

s c r e e n i n g

t e s t

Which

h a s

been

a c c e p t e d

s i n c e t h e 1950s a s t h e

method

t o

d e t e c t a b n o r m a l

c e l l s

o f

t h e

c e r v i x , i n c l u d i n g

i n ? a m m a t i o n

and

d y s p l a s i a ,

Which

i n c l u d e s

c e r v i c a l c a n c e r .

T h i s s c r e e n

i n g t e s t h a s b e e n W i d e l y

a d o p t e d

i n i n d u s t r i a l i Z e d c o u n t r i e s

a n d

h a s h a d

a p r o f o u n d

i m p a c t

on

m o r t a l i t y a s s o c i a t e d W i t h

c e r v i c a l c a n c e r s . An

abnormal

Pap smear

prompts

c l o s e

o b s e r v a t i o n

f o r d i s e a s e

p r o g r e s s i o n W i t h t h e p o t e n t i a l

f o r

t h e

t h e r a p e u t i c i n t e r v e n t i o n s o f d e s tr u c t i o n o r e x c i s i o n o f

can

cerous o r pre-cancerous t i s s u e s . These e x c i s i o n a l

treatments

a r e e x p e n s i v e , u n c o m f o r t a b l e and a s s o c i a t e d W i t h f a i l u r e

r a t e s Which r a n g e

from 2 t o

23% and W i t h h i g h e r f a i l u r e

r a t e s

r e p o r t e d f o r t h e

more advanced l e s i o n s .

F a i l u r e

r a t e s

h a v e

r e c e n t l y

b e e n d o c u m e n t e d t o a p p r o x i m a t e

10%

f o l

l o W i n g

l a s e r t r e a t m e n t .

The

e t i o l o g i c

a g e n t f o r

c e r v i c a l

c a n c e r Was

o r i g i n a l l y

t h o u g h t

t o

b e t h e h e r p e s

v i r u s .

HoWever, t h e r e

Was

a

g r a d u a l

s h i f t

f r o m

t h i s

f o c u s

o n

h e r p e s

v i r u s

t o

t h e

h u man

p a p i l l o

m a v i r u s (HPV) When i t

Was sh oWn

t h a t t h e c y t o p a t h i c

e f f e c t s

o f

HPV n e x p e r i m e n t a l s y s t e m s v e r y

c l o s e l y

mim

i c k e d What Was s e e n i n h u m a n d i s e a s e . Improved e x p e r i

mental methods o v e r t h e r e c e n t p a s t have a l l o W e d

t h e

c h a r a c t e r i Z a t i o n

o f

a f u l l s p e c t r u m o f HPV

u b t y p e s ,

Which

h a s r e s u l t e d i n t h e c o n c l u s i o n t h a t t h e h i g h r i s k HPV y p e s

( e . g . , HPV

1 6 ,

1 8 ,

a n d l e s s f r e q u e n t l y

3 1 , 3 3 , 3 5 ,

4 5 )

a r e

v e r y

l i k e l y t h e e x c l u s i v e

i n i t i a t i n g

f a c t o r i . e . , o n c o g e n i c

a g e n t ) f o r

c e r v i c a l d y s p l a s i a a n d

s u b s e q u e n t

c a n c e r s .

T h e

mechanism

o f HPV r a n s f o r m a t i o n o f t h e normal

c e l l

t o a

d y s p l a s t i c

c e l l i s a s s o c i a t e d W i t h t h e HPV

encoded

onco

p r o t e i n s

( E 6 a n d E 7 )

f r o m t h e

h i g h r i s k

g e n o t y p e s

b i n d i n g

t h e

c e l l s

t u m o r

s u p p r e s s o r g e n e p r o d u c t s

p 5 3 a n d Rb

r e s u l t i n g i n

d i s r u p t i o n

o f

t h e c e l l

c y c l e c o n t r o l

m e c h a n i s m

i n

W h i c h p 5 3 a n d Rb p l a y

a n

i m p o r t a n t r o l e . I n a d d i t i o n , t h e


o f

t h e s e m o l e c u l a r

m e t h o d s h a s

r e s u l t e d

i n

t h e

e p i d e m i l o g i c o b s e r v a t i on t h a t

HPV s

i s o l a t e d

f r o m

a p p r o x i

m a t e l y 93%

o f c e r v i c a l

t u m o r s , W h i c h h a s

f u r t h e r

s t r e n g t h

e n e d t h e g e n e r a l l y a c c e p t e d c o n c l u s i o n t h a t HPV n f e c t i o n

i s t h e m o s t i m p o r t a n t i n i t i a t i n g

a g e n t

f o r c e r v i c a l c a n c e r .

Exposure t o HPV s c o m m o n i n s e x u a l l y a c t i v e

Women,

b u t i t

does

n o t i n v a r i ab l y l e a d t o d y s p l a s i a o r c a n c e r

i n

most

o f t h e exposed Women. I n f e c t e d Women Who h a r b o r p e r s i s

t e n t v i r a l

D N A h a v e a b o u t

?ve

t i m e s

t h e c h a n c e

o f

p e r s i s t e n

formulations and methods for us6245776

Documents