GCP Refresher 2017

Sarah Berner & Sven Trelle

CTU Bern

University of Bern

19.05.2017

Topics

> Lectures

— Quality Management

— Risk assessment in clinical trials

— (Risk-based) monitoring

> Practicals

— Risk assessment of a trial

— On-site monitoring

2

QUALITÄTS-MANAGEMENT FÜR DIE KLINISCHE FORSCHUNG

3

Agenda

> Grundlagen Qualitätsmanagement

> Qualitätsmanagement in der klinischen Forschung

> Ziel und Zweck Implementieren von qualitätssichernden Elementen für die klinische Forschung

> Risk-based QM

4

Was ist Qualität?

> neutral: die Summe aller Eigenschaften eines Objektes, Systems oder Prozesses

> bewertet: die Güte der Eigenschaften eines Objektes, Systems oder Prozesses

5

Definition von Qualität

> „Qualität ist der Grad der Übereinstimmung zwischen zuvor formulierten Kriterien (SOLL) und der tatsächlichen Leistung (IST)“ (Donabedian 1968)

> “The adjective quality (…) refers to the degree to which a set of (…) characteristics (IST) fulfils a set of requirements (SOLL).” (ISO 9000:2015)

6

Kernaussagen

> Qualität ist ein SOLL - IST Vergleich

> Das SOLL muss definiert sein

> Das IST muss mit dem SOLL übereinstimmen

7

Dimensionen der Qualität

Strukturen/Rahmenbedingungen

• Personen (Anzahl, Kompetenzen)

• Infrastruktur

• Informationen

• Technologien

Prozesse/Abläufe

• Was wird gemacht

• Wie es gemacht wird

Output/ Outcome/ Ergebnisse

•CL durchgearbeitet•Fragen gestellt•Patient ist informiert•Patient eingeschlossen•Visite durchgeführt•IMP verabreicht

8

Begriffsklärung

> Qualitätsmanagement (QM): alle koordinierten, organisatorischen Massnahmen, die der Verbesserung von Rahmenbedingungen, Prozessen und Leistungen jeglicher Art dienen.

> Qualitätsmanagement-System (QMS): Ein System ist die Summe von allen Elementen und Prozessen, welche miteinander agieren um ein gemeinsames Ziel (Qualität) zu erreichen.

9

QM für die klinische Forschung

Die Durchführung einer klinischen Studie ist von der Planung bis zum Abschluss (oder Abbruch) reguliert:

→ durch das Humanforschungsgesetz und seiner Verordnungen

→ durch internationale Richtlinien

10

QM für die klinische Forschung

> Qualität von Studien geregelt durch GCP Richtlinien und HFG:

— Systems with procedures that assure the quality of every aspect of the trial should be implemented. The principles of ICH GCP 2.13

— The sponsor should implement a system to manage quality throughout all stages of the trial process. ICH GCP 5.0

— The sponsor is responsible for implementing and maintaining quality assurance and quality control systems with written SOPs to ensure that trials are conducted and data are generated, documented (recorded), and reported in compliance with the protocol, and the applicable regulatory requirement(s). ICH GCP5.1.1

Kernelemente eines QMS

12

Überwachung und Verbesserung

ProzesseRessourcen (Personal/

Infrastruktur)Dokumentation

Qualifikation und Training

Führung und Qualitätskultur

Regelkreis des Qualitätsmanagements

PDCA Prozess

> Plan: Bedarfsanlyse, Analyse der IST Situation, Festlegen der Ziele und Massnahmen

> Do: Einführen der geplanten Massnahmen

> Check: Überprüfung der Zielerreichung, der Wirksamkeit

> Act: Verbesserung

Zweck/ Nutzen eines QMS auf Organisationsebene

Effizienter und wirksamen Einsatz von personellen und finanziellen Ressourcen

> Klinische Forschung: Komplexer Prozess von der Planung bis zur Publikation, Zusammenarbeit mit diversen Partnern, Bereitstellung und Aufrechterhaltung von diversen Ressourcen

> Geregelte und einheitlich umgesetzte Verfahrensweisen reduzieren ineffiziente und unwirksame Prozesse

> Klare Strukturen und Verantwortlichkeiten erhöhen bei den Mitarbeitenden das Verständnis für ihre Aufgaben und die Schnittstellen, Begünstigung der Mitarbeiterzufriedenheit.

> Durch dokumentierte Abläufe wird betriebliches Wissen gesichert, Mitarbeitende können effizienter und nachhaltig eingearbeitet und geschult werden.

> Definierte Strukturen und Prozesse können auf ihre Umsetzung und Effizienz hin überprüft und bei Bedarf verbessert werden.

Risikobasierte Qualitätssicherung

> Massnahmen der Qualitäts-Sicherung sollten im Verhältnis zu den Risiken eines Prozesses stehen

> Ziel der risikoadaptierten Qualitäts-Sicherung ist es, die Risiken für die Prozesse einer Organisation systematisch zu identifizieren, zu bewerten, und entsprechend zu kontrollieren, und die verfügbaren Ressourcen effizient einzusetzen

> Risiken identifizieren Qualitätssicherungs Massnahmen ableiten

15

Risikobasierte Qualitätssicherung am Bsp. der CTU Bern

16

Risikobasierte Qualitätssicherung am Bsp. der CTU Bern

> Kernprozess: klinische StudienSubprozess: StatistikVerfahren: Sample Size Calculation

> Risiko identifizieren

> Risiko analysieren

> Risiko bewältigen

> Risiko überwachen

> Risk Register

17

PRACTICAL: RISK REGISTER

18

Praktisches Üben/Anwenden

19

Risiko

Identifikation

Identifizieren Sie die Risiken im Beispiel “Archiving

and Destruction”

Beschreiben sie das Risiko

Risiko

Assessment

Bewerten Sie das Risiko hinsichtlich

Eintretenswahrscheinlichkeit (Likelihood) und

Auswirkung bei Risikoeintritt (Impact)

Risiko

Bewältigung

Leiten sie Massnahmen zur Risikobewältigung ab

Risiko

Überwachung

Leiten sie Massnahmen zur Risikobewältigung ab

RISK-BASED QUALITY MANAGEMENT OF CLINICAL TRIALS AT CTU BERN

20

Quality risk management

> ICH Q9 Guideline …

> Principles

— The evaluation of the risk to quality should be based on scientific knowledge and ultimately link to the protection of the patient (rights and safety; ST)*; and

— The level of effort, formality, and documentation of the quality risk management process should be commensurate with the level of risk.

— *, the integrity/validity of the data, and regulatory compliance?

21

Quality risk management process

22

An approach to guide everything …

23

Quality risk management for a clinicalstudy

Study documents

Protocol

•Draft

•Approved version

•Amendments

eCRF

…

Systematic risk assessment

Study/protocol risks

•Safety

•Data quality

•Regulatory

•…

Operational risks

•Financial

•…

Organizational risks

•Reputation

•…

Plans

Data Management and Quality Plan (DMQP)

On-site and Remote Monitoring Plan

Statistical Analysis Plan (SAP)

(Data Monitoring Committee (DMC) Charter)

Monitoring

Sponsor activity

Project management

(Site) Internal checks

Central Data Monitoring

Remote and on-site monitoring

24

Clinical trial roadmap

> ParagonRx

25

On every level …

Organization

Process I

Project I

Process a Process b

Project II

Process a Prcoess c

26

Risk register on the organizational level

27

Core processes of a clinical study

28

Planning

Risk assessmentReview

Risk management of individual trials

30

Planning

Risk assessmentReview

Concept

Risk assessmentReview

Monitoring – possibilities for confusion

Risk monitoring

Versus

Monitoring as a risk mitigation strategy

31

Does it concern me?

> Real-time detection (& resolution) not «you snooze youloose»

> Explicit/transparent and conscious decision-making

32

33

HOW?

34

Guiding

> To collect/generate valid data

> While

— Ensuring the safety of participants

— Respecting the rights of participants

— Adhering to regulations

35

Relationships of documents

37

Study

Risk

Register

Key

Process

Indicators

Key

Variables

(Queries)

Report

Statistical

code

Statistical

code

Statistical

code

Meeting

Protocol

eCRF

ReportReportReport

ReportReportReport

ReportReportReport

Protocol

(draft)

Monitoring

Plan

DMQP

SAP

DMC

Charter

PRACTICAL: RISK REGISTER OF A TRIAL

38

Planning

Risk assessmentReview

Risk management of individual trials

39

Planning

Risk assessmentReview

Concept

Risk assessmentReview

Task

> Read the synopsis of the trial (no more information availableat that stage: concept phase!)

> Assess risks for the trial as it is currently planned (together with neighbor)

> Dimensions you might want to consider

— Approval

— Costs/funding

— Safety

— Objectives

— Feasibility

— …

40

(RISK-BASED) MONITORING

41

(Risk-based) Monitoring

> Not restricted to on-site or data monitoring but rather all processes related to overseeing the trial

— Central data monitoring

— On-site and remote monitoring

— Project management

— Sponsor activities

— Statistical data cleaning

— …

42

Monitoring, for what?

> Link between sponsor and study site

> Support for the site during the (conduct of the) trial

> Quality control (as early as possible):

— Prevention of queries (Query = «Questions» re data in eCRF (discrepancies, …)

— Detection of compliance issues

— Patient safety

— Data quality in general

43

Role of the monitors

Industry-sponsored trials Monitor is usually the main point of

contact for the study site

Investigator-initiated trials Sponsor (project manager) is usually the

main point of contact for the study site

Monitor often acts as a consultant

44

Sponsor

Monitor

Trial Site

Sponsor

Site

Monitor

Trial Site

Qualification of monitors

45

ICH-GCP 5.18.2

> Sponsors decides

> Appropriately trained

> Monitor must be familiar with the trials (protocol, patientinformation, IMP, …), SOPs of the sponsos, regulations, GCP

The monitor should be independent of the study team

Monitoring – a must?

> Clinical trials

o Klinische Versuche müssen nach den Regeln der Guten Klinischen Praxis durchgeführt werden (KlinV, §5)

o Der Sponsor muss sicherstellen, dass die Studie adäquat monitoriert wird (ICH-GCP §5.18)

o Generell ist ein on-site Monitoring nötig – vor, während & nach der Studie (ICH-GCP §5.18)

> Studies other than clinical trials

o ICH-GCP gilt für klinische Versuche

o Monitoring nicht notwendig, aber empfohlen

46

What to monitor determines how tomonitor

> Processes? Informed consent

? Assessments

? …

! (Observation)

! Indicators

To (re)act early on/prevent (worse) incidents or invalid data

> Facts/data? Individual variables

? Investigator Site File

? …

! Checks

! Cleaning

To correct invalid/incorrect data

47

On-Site Monitoring vs. Central Data Monitoring

> On-site Monitoringo Visiten vor Ort

o Überprüfung der ordnungsgemässen Durchführung der Studie

o 100% SDV / Key data (meist Stichproben)

o Informed consent

o Medikamente: Accountability & Lagerung etc.

o Prozesse

o ISF/TMF

o Etc.

> Central Data Monitoring und Remote Monitoringo Keine Visiten vor Ort

o Überprüfung der Studiendatenbank auf z.B.:

o Vollständigkeit

o Primäre Endpunkte

o Inkonsistenzen

o Suche nach «Outliers»

o ev. Trigger für On-site Monitoring Visite(n)

48

Monitoringplan

> Der Sponsor muss die Art und das Ausmass des Monitorings festlegen (GCP 5.18.3)

Monitoringplan:

> Vor Einschluss des ersten Patienten zu erstellen

> Ev. Risiko-adaptiertes Monitoring (z.B. studienspezifisches Risiko, Eintretenswahrscheinlichkeit & Konsequenzen, Komplexität der Studie)

> Art und Anzahl der Visiten, Trigger?

> Was wird gereviewed?:

— Umfang der SDV, welche Daten von wie vielen Patienten

— Medikamente (Lagerung und Accountability)

— AEs/SAEs

— ISF/TMF

— etc.

> Central Data Monitoring

49

Example for a Central (Data) Monitoring strategy

50

Derived measures to monitor the risk(Key Process Indicators)

52

Monitoringplan

54

Risk potential Clinical trial - examples

A Very low Phase IV – therapy optimization

Non-invasive

B Low Phase III – marketed drugs; related indication

C Inter-

mediate

Phase III – new indication

Vulnerable population

D High Phase I and II

First clinical trial of new device, surgery...

Monitoring-Budgetierung

> Monitoring kann ein beachtlicher Budgetpunkt sein, deshalb früh bei Budgetplanung berücksichtigen (z.B. bei Einreichung einer Grant application)

> Welche Überlegungen sollte man sich dazu machen:

o Risiko der Studie

o Welche Art von Visiten soll durchgeführt werden?

o Wie viele Visiten?

o Wie viele Zentren sind beteiligt?

o Sollen alle Zentren besucht werden? (Reisekosten!)

o Ist Central Data Monitoring geplant?

55

On-Site Monitoring: Visitentypen

56

Before study

conduct

During study conduct

After study

conduct

Initiation

Visit

Close-down

visit

Pre-

Study

visit

Monitoring

visits

On-Site Monitoring: Visitentypen

> Pre-Study Visit (PSV)

o Ziel: Interesse und Eignung eines Studienzentrums abkläreno Besprechung der wichtigsten Aspekte des Studienprotokolls (z.B. Ein-

und Ausschlusskriterien, Anzahl Studienvisiten)

o Anzahl geeignete Patienten

o Infrastruktur (z.B. Aufbewahrung Prüfpräparat, Labor, Räumlichkeiten, Apparaturen)

o Qualifikation des Studienteams (z.B. GCP-Kurse, Erfahrung)

o Art der Datenerfassung (Papier, elektronisch)

o Zugang zu Source Data

o Konkurrenzstudien

o Finanzielle Aspekte

o Dauer: ca. 1.5 – 2 Stunden

o Teilnehmer: Prüfarzt, Study Nurse/Study Coordinator, Monitor

o Formale PSVs werden bei Investigator-Initiierten Studien nur ausnahmsweise durchgeführt

57

On-Site Monitoring: Visitentypen

58

> Site Initiation Visit (SIV)o Ziel: Startschuss - der erste Patient kann ohne grössere Probleme

eingeschlossen werdeno Besprechung Studienprotokoll (Ein- und Ausschlusskriterien, Studienablauf)

o Vorgehensweise bei der Patientenaufklärung

o SAE-Reporting

o Korrektes Handling der Studienmedikation

o Labor

o CRF/eCRF-Training

o Review Investigator Site File

o Ev. GCP-Richtlinien (refresher)

o Dauer: ca. 4 Stunden

o Teilnehmer: Idealerweise gesamtes Studienteam, ggf. Vertreter des Sponsors, Monitor

o Kann auch durch Investigator Meeting ersetzt werden

o Falls keine formale SIV/InvMeeting durch Sponsor Internes Meeting Studienteam vor Studienstart trotzdem sehr empfehlenswert

On-Site Monitoring: Visitentypen

59

> Reguläre Monitoringvisite (MV)o Ziel: «Prozesskontrolle» der Studiendurchführung

o Überprüfung, ob die Studie gemäss Protokoll, GCP und den gesetzlichen Richtlinien durchgeführt wird

o Überprüfung PICs ohne vorhandene schriftliche Einverständniserklärung darf der Monitor keine Einsicht in die Patientendaten nehmen!

o Überprüfen der CRFs (Source Data Verification)

o Überprüfung des Studienstatus (Rekrutierungsrate, Drop-Outs, Ausschlüsse)

o Überprüfung des Handlings des Prüfproduktes (Accountability, Lagerung)

o Überprüfung ISF/TMF (Essential documents gemäss GCP)

o Überprüfung der Prozesse

o Besprechen von korrigierenden und präventiven Massnahmen, inkl. «rootcauses»

o Dauer: idR. ganzer Tag

o Teilnehmer: Prüfarzt, Study Nurse/Study Coordinator, ev. Apotheker, etc., Monitor

o Frequenz der Visiten kann angepasst werden, abhängig von Findings

On-Site Monitoring: Visitentypen

> Close-Out Visit (COV)

o Abschluss der Studie

o CRFs/ SAEs / SDV: noch offene Punkte klären

o ISF/TMF: auf Vollständigkeit überprüfen

o Ev. Organisation Retoure Studienmaterial, Medikamente, etc.

o Zentrum «debriefen» (Archivierung, Abschlussmeldung, etc.)

o Oft kombiniert mit letzter MV

o Dauer: bis 1 Tag (oder länger, falls kombiniert mit MV)

o Teilnehmer: Prüfarzt, Study Nurse/Study Coordinator, Monitor

60

On-site Monitoring: Vorbereitung der Visite

> Monitor kontaktiert Zentrum zur Terminvereinbarung

> Kurz vor MV: Monitor informiert Zentrum über Details zum Ablauf der MV

Monitor benötigt:o Arbeitsplatz mit Internetzugang (eCRF)

o Studienspezifische Patientendokumente (CRF, Worksheets)

o Einverständniserklärungen, Delegation Log, Drug Accountability Log

o Allgemeine Patientendokumente (z.B. KG Achtung!: bei elektronischer KG müssen Dokumente meist ausgedruckt werden)

o ISF/TMF

o Zugang zu IMP

> Zentrum: CRF ausgefüllt, Action Items der vorherigen Visite erledigt, ISF/TMF up-to-date

61

On-site Monitoring: Während der Visite

> Durchführung der Visite durch Monitor gemäss Monitoringplan

> Monitor arbeitet weitgehend selbstständig

> Ansprechpartner für Monitor (i.d.R. Study Nurse / Study Coordinator) für punktuelle Fragen

> Abschlussbesprechung mit PI / Sub-Investigator, SN/SC und ev. weiteren Personen (Apotheker, Radiologe, Labor, etc.) –ev. Vorbesprechung mit SN/SC

62

Monitoring: Nachbereitung der Visite

> Monitor erstellt einen schriftlichen Bericht zur Visite (Site visitreport) für den Sponsor bzw. Sponsor-Investigator, i.d.R. innert 10-15 Arbeitstagen

> Report enthält Beschreibung der Findings und Action Items (preventive, corrective)

> Report wird an Sponsor bzw. Sponsor-Investigator geschickt

> Monitoriertes Zentrum erhält Follow-up-Brief mit Action Items (Ausnahme: Zentrum von Sponsor-Investigator erhält nur Report, keinen follow-up Brief)

> Action Items sollten vom Zentrum möglichst zügig abgearbeitet werden.

63

PRACTICAL: ON-SITE MONITORING

64

Gruppenarbeit

65

> Case Studies

— Übriger klinischer Versuch («Other Clinical Trial»)

> Zu zweit/dritt Monitoring durchführen

> Zu jedem Finding überlegen, warum es ein Finding ist (Protokoll, GCP, Gesetz, etc.)

> Anschliessend Präsentation/Diskussion im Plenum (1-2 Findings, die wichtig erscheinen/häufig vorkommen)

66