GERINNUNGSSTÖRUNGEN BEIM INTENSIVPATIENTEN

C. KorningerLorenz Böhler UKH

Inzidenz Angeborener Gerinnungsstörungen

• VIII 1/10 000• vWJS 1/20 000• IX 1/50 000• V, VII, X, XI 1/100 000 - 1/500 000• I 1/1 Mio• XIII 1/5 Mio• II 55 Fälle

Thrombozytäre Störungen

• Thrombopenie– Verdünnung Alkohol– Sepsis Leber– Verbrauch (DIC) Haematologisch– HIT I, II– PTP (Pl A1)– TTP/HUS

Thrombozytäre Störungen

• Thrombozytenfunktionsstörungen– Aspirin– Plavix– Aggrastat, Reopro– Urämie

Kombinierte PlasmatischeStörungen

• Massentransfusion (V, VIII)• Vitamin K Mangel (II, VII, IX, X)• Hepatopathie (II,V,VII, IX, X, Dysfib.)• Umsatzstörung ( bis DIC)• Hyperfibinolyse (I)

GENERALISIERTE KOMPENSIERTE

GERINNUNGSAKTIVIERUNG

GLOBALTESTS normalFibrinogen, PLT normalD-DIMER, F1+2, TAT ↑

KATASTROPHALE VERBRAUCHS-

KOAGULOPATHIE

GLOBALTESTS ↓↓, FIBRINOGEN, PLT ↓↓

AT ↓↓

THERAPIEBEDÜRFTIGE VERBRAUCHS-

KOAGULOPATHIE

GLOBALTESTS ↓FIBRINOGEN, PLT ↓

AT ↓

PASSAGERE ZEICHEN EINES VERBRAUCHES FIBRINOGEN, PLT

DDMassentransfusion DIC Hepatopathie

PTZ + + +aPTT + + +TZ N + +Thrombo - -- -Fgn N -- -

Taylor FB et al. Thromb Haemost 86:1327, 2001

Medikamentenwirkungen

• Aggregationshemmer• Heparin (LMWH, Fondaparinux)• Fibrinolytika

Laborphänomene

• Pseudothrombopenie• Lupusantikoagulans

Wenzel et al., Crit Care Med 30:763, 2002

Gerinnungstests

Kleiner GerinnungsstatusPTZ, aPTT, Thrombozytenzahl

Erweiterte RoutineFgn, AT III, TZ, RZEthanoltst, D-Dimer

Großer GerinnungsstatusObige plus Einzelfaktoren

Gerinnungsstest

BedsideACT, ROTEM

ThrombozytenfunktionPFA-100, Aggegation, Blutungszeit

DiverseAktivierungsmarkerThrombophilie

Wozu Gerinnungsanalysen?

• Beurteilung der Blutungsneigung– Risiko bei operativen Eingriffen

• Bewertung der hepatalen Situation• Entzündungsparameter• Befunddynamik• Therapiesteuerung

Verminderte Thrombozytenzahl

• Blutungsneigung> 100 000 keine 20-50 000 mittel50-100 000 mild <20 000 hoch

• UrsachenIntensivpatient Alkohol, ZirrhoseM. Werlhof Hämoblastosen

CAVE Pseudothrombopenie

Prothrombinzeit (PTZ, Quick)

• Prinzip: Rekalzifizierung des PP in Gegenwart von Gewebsthromboplastin

• Testergebnis in % (D, CH, A), in Sekunden oder als Ratio

• erfasst Verminderung der Faktoren II, V, VII und X, Hypo- oder Dysfibrinogenämie und Fibrinpolymerisationsstörungen

Modifizierte PTZ• F V- und Fgn-unabhängig• Kapillarblut, Vollblut oder Plasma• Normotest - Lebererkrankungen

– durch Hypo- bzw. Dysfibrinogenämie nicht beeinflusst

– erfasst akute Verschlechterung der Lebersyntheseleistung (F VII-empfindlich)

• Thrombotest - orale Antikoagulantien– Heparin-unempfindlich– steile Eichkurve zwischen 5 und 25%

Verlängerte Prothrombinzeit(PTZ, Quick-Wert, NT, INR)

• Blutungsneigung50-70% gering <30% hoch30-50% mittel

• UrsachenLebererkrankung Vitamin K MangelAntikoagulantientherapiepartieller (heterozygoter) F VII Mangel

Orale AntikoagulantienBlutungsneigung und INR-Wert

0

1

2

3

4

5

6

7

keine leicht mittel schwer sehrschwer

INR

Partielle Thromboplastinzeit(PTT)

• Prinzip: Rekalzifizierung von PP in Gegenwart von Lipid und eines OberflächenaktivatorsTestergebnis in Sekunden angegeben

• erfasst verminderte Aktivität der Faktoren VIII, IX, XI und XII (auch PKK, HMWK)

• verlängert bei Verminderung der Faktoren V,X,II,I unterschiedliche Empfindlichkeit einzelner Reagentien gegenüber verschiedenen Gerinnungsdefekten (z. B. F VIII-Mangel, Lupushemmstoff)

Verlängerte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)

• Blutungsneigungabhängig von der Diagnose

• UrsachenBlutabnahme FaktorenmangelHeparinkontaminierung VIII, IXLupusantikoagulans XII

Thrombinzeit (TZ) Reptilasezeit (RZ)

• Verlängert bei – Afibrinogenämie, Dysfibrinogenämie– FDP (DIC, Hyperfibrinolyse)

• Thrombinzeit zusätzlich bei Heparin – weniger LMWH, nicht Pentasaccharid

Fibrinogen (Fgn)

• Erhöht bei – Infekt, Trauma

• Vermindert bei – Minderproduktion (Zirrhose)– Verdünnung, Verbrauch

• Blutungsneigung– <50 mg/dl schwer 50-80 mittel, 80-120 mild

• Erwarteter Wert! Verlauf!

Antithrombin III

• Vitamin K unabhängig hepatal gebildet• Verminderung bei

– angeborenem Mangel– Hepatopathie– nephrotischem Syndrom– DIC

• Verlauf!

D-Dimer

• >0,3 µg/ml Hinweis auf Fibrinbildung• Erhöht bei

– frischen Thromboembolien– DIC, Hyperfibrinolyse (extreme Werte)– Sepsis– Intensivpatient

PFA-100

• Messung der Thrombozytenfunktion(„in vitro Blutungszeit“)

• Verlängert (EPI + ADP Kartusche)– seltenen Thrombozytenfunktionsstörungen– von Willebrand Syndrom

• Verlängert (nur EPI-Kartusche)– Aspirin (Plavix, NSAR)

PFA-100® Test Principle

capillary 200µm

aperture 150µmepinephrine

or ADP

platelet

von WillebrandFactor

erythrocyte

FLOW

- 40 mbar

collagen coating

membrane

Coakley M et al., ASA Abstracts, October 2005, Atlanta

Correlation ROTEM / ConventionalCoagulation Tests

Sensitivity Specificity

• Platelet Count 39% 100%• PT 58% 23%• Fibrinogen (Clauss) 80% 72%

Antithrombotische Therapie

• Primärprophylaxe der VTE• Sekundärprophylaxe der VTE• Fibrinolysetherapie• Aggregationshemmung• Gerinnungsinhibitoren

Antithrombotische Therapie

• Gerinnungsinhibitoren– aktiviertes Protein C (PROWESS)– Antithrombin (KYBERSEPT)– Tissue-factor pathway inhibitor (OPTIMIST)

Antihämorrhagische Therapie

• Hämostyptika• Antidota• Substitutionstherapie• Aktivierter Faktor VII

Therapieoptionen

• Hämostyptika– Desmopressin (DDAVP)– Aprotinin– Tranexamsäure– EACA

The Substance

• Desmopressin (Vasopressin analogon)• 1-deamino-8-D-vasopressin (DDAVP)• OctostimR MinirinR

Effects of DDAVP

• Antidiuretic• Haemostatic

– Increase of F VIII:C (4x)– Increase of vWF (3x)– Increase of t-PA (2x)

by release from endothelial cells

SYNOPSIS

There is no convincing evidence that desmopressinreduces the need for blood transfusions in patientswho do not suffer from congenital bleeding disorders.

Risks of infection from transfused blood given byan unrelated donor are minimal when blood is screenedby a competent tranfusion service but concerns remainhigh. Other techniques are available to reduce theneed for a transfusion.

The review of trials found that there is no convincingevidence that desmopressin reduces the need for bloodtransfusion in patients undergoing elective surgery, who do not have congenital bleeding disorders. Other strategies, such as the use of anti-fibrinolyticagents may be more effective.

SYNOPSIS

Anti-fibrinolytic drugs may reduce the need for red bloodcell tranfusions.

Risks of infection from transfused blood given by an unrelated donor are minimal when blood is screenedby a competent tranfusion service but concernsremain high. Other techniques are available to reducethe need for a transfusion.

The review of trials found that anti-fibrinolytic drugsreduce bleeding and reduce the need for transfusionswithout serious adverse effects. The drugs reviewed were aprotinin, tranexamic acid and epsilon aminocaproic acid.

Mangano et al, NEJM 354:353 (2006)

Therapieoptionen

• Substitutionstherapie– Thrombozytenkonzentrate– FFP (Octaplas)– Faktorenkonzentrate

Therapieoptionen

• Substitutionstherapie– Thrombozytenkonzentrate

• prophylaktisch unter 10.000/ul• bei Operationen mit großen Wundflächen

LumbalpunktionOrganbiopsie unter 50.000

• Neurochirurgie, AugenoperationenMassentransfusionen unter 80.000

Therapieoptionen

• Substitutionstherapie– FFP (Octaplas)

• Notfallbehandlung bei manifester Blutung aufgrund komplexer Störung des Hämostasesystemsinsbesondere Leberparenchymschaden

• Ohne Studienmäßige Absicherung bei DIC• Bei Vedünnungskoagulopathie ab 10 Ery

Therapieoptionen

• Substitutionstherapie– Faktorenkonzentrate

• Fibrinogen• Prothrombinkomplex (Faktor VII)• F VIII, auch rekombinant (vWF)• F IX, auch rekombinant• F XIII• Antithrombin, Protein C

Therapieoptionen

• Rekombinanter Faktor VIIa (Novo Seven)– Eptacog Alfa aktiviert– rekombinant– wirksam bei hämorrhagischer Diathese und bei

normaler Blutgerinnung

Subendotheliale Zelle

3

Rekombinanter Faktor VIIa

• Registriert für Hämophilie A/B mit Hemmkörper• Erworbene Hemmkörperhämophilie• Thrombasthenie• Dosierung 80-120 ug/kg als Bolus• Wiederholung nach 2-4 h• Exzellente Wirksamkeit• VTE selten 14/4.400 Hämophiliepatienten

7 MI/150.000 Anwendungen

Bei einem Patienten mit Sepsis wird folgender Gerinungsstatus erhoben:

PTZ 48%, Thrombo 17 000.Welchen Befund fordern Sie nach:

• 1 aPTT• 2 Fgn• 3 D-Dimer• 4 TAT

17 jähriger Patient mit Hämatothorax nach Polytrauma. Thrombo 380.000, PTZ 64%,

NT 39%, aPTT 32. Ihre Reaktion?

• 1 Großer Gerinnungsstatus• 2 2000 E Prothombinkomplex• 3 1 A Vitamin K• 4 3 FFP

42jährige Frau mit massiver PE. Gerinnung vor Heparingabe: PTZ 82%, aPTT 52“,

Thrombo 220 000. Ihre Verdachtsdiagnose?

• 1 von Willebrand Syndrom• 2 AT III Mangel• 3 APC Resistenz• 3 Lupusinhibitor

Welche Aussage trifft nicht zu?Eine isoliert verlängerte aPTT

• 1 nicht unbedingt Zeichen einer Blutungsneigung

• 2 spielt bei kleinen operativen Eingriffen keine Rolle

• 3 ist möglich nach Gabe von NM-Heparin• 4 ist häufig abnahmebedingt falsch

An 3 aufeinanderfolgenden Tagen werden bei einem Intensivpatienten folgende Thrombozytenwerteerhoben: 56 000, 21 000, 97 000. Ihr Verdacht?

• 1 Hämolytisch-Urämisches Syndrom• 2 Heparinthrombopenie Typ II• 3 Pseudothrombopenie• 4 Morbus Werlhof

Thrombozytensturz auf 32 000 bei Pat. mit Sepsis am Tag 12 nach Aufnahme. Welche

Diagnose erwägen Sie nicht

• 1 HIT I• 2 DIC• 3 Posttransfusionspurpura• 4 Medikamentennebenwirkung

32jährige Frau, akut aufgetretene schwere Blutungs-neigung (Petechien, SH-Blutungen). PTZ 105%, aPTT 34“, Thrombo 12 000. Diff sonst normal.

• 1 Akute myeloische Leukämie• 2 Alkoholthrombopenie• 3 Autoimmunthombopenie• 4 Pseudothrombopenie