glucocorticoides
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INTEGRANTES: EQUIPO #6
NOEL LEMUS
MANUEL MADRID
J. CARLOS VALDEZ
Corteza Suprarrenal
sintetizada en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal
Estimulada por la ACTH ( liberada de la adenohipófisis estimulada por la hormona liberadora de corticotropina o corticoliberina
Importancia BiomédicaLos glucocorticoides son requeridospara el estrés intestinal , inflamación.Una deficiencia de la misma causacomplicaciones graves.
Cortisol -95%Corticoesterona - 4%
Cortisona (=)Prednisona (4)
Metilpredinisona (5)Dexametasona( 30)
1. Plasma (LDL casi el 80%) se unen a las depresiones revestidas
2. Acetil coenzima A
Gran parte del colesterol se almacena en gotitas
Transportado a la mitocondria donde el P450
( convierte el colesterol en pregnenolona)
síntesisEnzimas requeridas: • Hidrolasas• Deshidrogenasas• Isomerasas• Liasa
• hay especificidad celular (enzimatica)
Síntesis de glucocorticoides
Requiere 3 hidrolasas , que actúan en secuencia sobre posiciones C17, c21, y c11
• 17-alfa hidroxilos• 21- hidroxilasa( reticulo
endosplasmatico)• 11 beta- hidroxilasa ( mitocondrial)
Casi no hay almacenamiento
La liberación del cortisol ocurre con periodicidad, que se regula por el ritmo diurno, debido a la liberación de ACTH
Secreción y biodisponibilidad
Biodisponibilidad Se encuentra de forma libre y unida a proteínas ( Globulina fijadora de cortisol) en plasma)1. A valores normales unida a la transcortina
( 1 y media a dos horas)2. A valores bajos unida a la Albumina3. Libre 8 %
Se degradan sobre todo en el hígado , se conjuga en especial con el acido Glucoronico y en menor medida forman sulfatos
• 25 % se elimina por la Bilis y por heces
• Orina ( ya que no se unen a las proteínas plasmáticas)
• 12 ug/ 100 ml
• 15 ug/ dia
Metabolismo y Concentración
Inician su acción interactuando con un receptor especifico, paso necesariopara la entrada el núcleo y la fijación al ADN
Su efecto depende de su concentración en plasma y su capacidad parafijarse al receptor
La aldosterona y corticoesterona también se fijan a la transcortina , peropor la alta concentración del cortisol, este tiene una alta afinidad.
Receptor
liposoluble
al igual que otras hormonas esteroideas esta se una a un receptor citoplasmático
El complejo hormona receptor interactúa con secuencias reguladoras especificas del ADN denominada elementos de respuesta glucocorticoide que indicen o reprimen la transcripción génica
Sus efectos metabolicos tardan de 45 a 60 min
Mecanismo de acción
Efectos sobre los Hidratos de carbono
Estimula la Gluconeogenia
1. Aumentan las enzimas que convierten los aminoácidos en glucosa
2. Moviliza los aminoácidos de las células extra hepáticas para incorporarlas a la gluconeogenia hepática.
Funciones de los GlucocorticoidesDiminución de la utilización celular de glucosa ( en tejido adiposo y musculo especialmente)
Incrementa la glucosa• Este incremento se debe por la
disminucion de la utilizacion de la glucosa y aumento de la gluconeogenia
• Provoca un aumento de la secrecion de insulina
El principal efecto sobre las proteínas es el descenso de los depósitos de proteínas de la mayoría de las células extra hepáticas
Descenso de la síntesis y mayor catálisis proteica.
(altas concentraciones de (Glucocorticoides) ocasiona debilidad muscular
Efecto sobre las proteinas
Hígado• Aumenta la síntesis proteica• Aumento de las proteínas
plasmáticas sintetizadas en hígado (albumina entre otras)
• In cremento de transporte hacia hepatocitos
• Aumento de la gluconeogenia
Movilización de los ácidos grasos de tejido adiposo, esto aumenta la concentración de ácidos grasos libres para fines energéticos
A-glicerofostato ( aportado por la glucosa para el mantenimiento de los ácidos grasos)
Efecto sobre las grasas
Desviación de la fuente energética• Mayor movilización de ácidos grasos• Periodos de ayuno o estrés• incremento de oxidación de ácidos
grasos
Obesidad peculiar!Deposito de grasa encuello y tóraxCuello de búfalo Cara de luna llena
Cualquier tipo de estrés ya sea físico o neógeno aumenta la secreción de ACTH por la Adenohipofisis
Estrés
Efectos de cortisol
Estabiliza las membranas lisosomas ( aumenta la resistencia para que no se liberen enzimas lisosomas que inducen la inflamacion)
Reduce la permeabilidad de capilares
migración de los leucocitos
Inhibe la multiplicación de los linfocitos
Disminuye la fiebre ( menor liberación de interleucina 1)
Aumenta la producción de eritrocitos por mecanismo desconocido.
Inflamación
Hipersecreción cortico suprarrenal la cual provoca un compleja cascada de efectos hormonales.
Cortisol
Etiología
• Síndrome adenohipofisiario ( aumento de la secreción de ACTH e hiperplasia Suprarrenal)
• Anomalías en Hipotálamo (aumento de la liberación de Corticoliberina)
• Adenoma Ectópico (aumenta la secreción de ACTH
• Rasgo característico de pacientes con síndrome de Cushing es el deposito de grasa en la parte posterior de cuerpo y en la parte superior del cuerpo.
• Aumento del catabolismo de proteínas extra hepáticas, ( debilidad muscular )
• Supresión del sistema inmunitario por la deficiencia de síntesis proteica en tejidos linfáticos
• Osteoporosis por el menor deposito de proteínas en el hueso
Síndrome de Cushing
Inhibidores de la esteroidogenia
Inhibidores de la secreción de ACTH
Cirugía
Tratamiento
La médula suprarrenal es un glanglio especializado sin extensiones axonales. Sus células sintetizan, almacenan y liberan productos que actúan en sitios distantes.
La adrenalina, noradrenalina y dopamina.
Los órganos vitales para la respuesta (cerebro, musculos, sistema cardiopulmonar e hígado) a expensas de otros organosque no intervienen de inmediato (piel, sistema gastrointestinal y tejido linfoide).
Las catecolaminas no facilitan solas la respuesta a un estrés, sino que les ayudan los glucocorticoides, hormona del crecimiento, vasopresina, angiotensina II y glucagón.
dopamina, noradrenalina y adrenalina,
Se sintetizan en las células cromafines de la medula suprarrenal, llamadas asidebido a que contienen gránulos que generan un color pardo rojizo cuando se exponen al dicromato de potasio.
Adrenalina
El producto principal de la medula suprarrenal es la adrenalina. Este compuesto constituye aproximadamente 80% de las catecolaminas de la médula y no se sintetiza en el tejido extra medular.
NORADRENALINA
La mayor parte de la noradrenalina presente en los órganos inervados por los nervios simpáticos se forma cerca in situ (cerca de 80% del total) y la mayor parte de la fracción restante se sintetizados en otras terminaciones nerviosas y alcanza los sitios blanco por medio de la circulación.
La conversión de tirosina a adrenalina requiere una secuencia de cuatro pasos:
1) hidroxilación del anillo
2)descarboxilación
3) hidroxilación de la cadena lateral,
4) N-metilación.
La tirosina hidroxilasa
La tirosina hidroxilasa se encuentra en forma soluble y unida a particulas; funciona como una oxidorreductasa, con la tetrahidropteridinacomo cofactor, para convertir la L-tiroxina a L-dihidroxifenilalanina (L-dopa).
mecanismos de inhibición de catecolaminas
Compiten con la enzima por el factor pteridina con el que forma una base de Schiff.
Se inhibe también en forma competitiva por una serie de derivados de la tirosina que incluyen la alfa-metiltirosina, para tratar el exceso de catecolaminas en el feocromocitorna.
Por quelacion del hierro y por tanto eliminan al cofactor disponible.
Parkinson
Hay una deficiencia local de la síntesis de noradrenalina. La L-dopa, precursora de la noradrenalina, cruza con facilidad la barerrahematoencefalica y por tanto es un medicamento importante en el tratamiento de dicha enfermedad.
dopa descarboxilasa
Soluble requiere de fosfato de piridoxal para la conversion de la L -dopa a 3,4-dihidroxifenileti- lamina (dopamina). Los compuestos análogos a la L-dopa, como la alfa-metildopa, son inhibidores competitivos de esta reacción. Los compuestos halogenados forman una base de Schiff con la L-dopa y también inhiben la acción de la descarboxilasa.
La alfa-metildopa y otros compuestos relacionados como la 3-hidroxitirarnina (procedente de tiramina), la alfa-metiltirosina y el metaraminol, son eficaces en el tratamiento de ciertas clases de hipertensión.
La dopamina beta-hidroxilasa (DBM) cataliza la conversión de dopamina a noradrenalina
Oxidasa de función mixta
Ascorbato como donador de electrones
Fumarato como modulador
Fracción particulada ocurre la conversión de dopamina a noradrenalina.
La DBH se libera de la medula suprarrenal o de las terminaciones nerviosas junto con la noradrenalina, pero (al contrario de ésta) no puede entrar de nuevo a las terminaciones nerviosas vía el mecanismo de re-captación.
La feniletanolamina-N-metiltransferasa cataliza la producción de adrenalina
Dado que la PNMT es soluble, se asume que la conversión de noradrenalina a adrenalina ocurre en el citoplasma.
Se induce por las hormonas glucocorticoides que alcanzan la medula por medio del sistema porta suprarrenal, que proporcionara mas la concentración de esteroides para la inducción de PNMT.
Las catecolaminas se almacenan y liberan.
Estos gránulos contienen cierto numera de sustancias además de las catecolaminas que incluyen ATP-Mg, Ca2+, DBH y la proteína cromogranina A. Las catecolaminas entran al granulo por un mecanismo de transporte dependiente de ATP y se unen a este nucleótido en una proporción de 4 a 1 (hormona:ATP).
La noradrenalina se almacena en estos gránulos pero puede salir para ser N-metilada; la adrenalina formada entra entonces a una nueva población de gránulos.
La liberación depende de calcio
La estimulación neural de la medula suprarrenal conduce a la a la fusión de las membranas de los gránulos de almacenamiento con la membrana plasmática y la liberación exocitótica de noradrenalina y adrenalina. Se estimula por agentes colinérgicos y beta-adrenergicos se inhiben por agentes alfa-adrenergicos.
La medula suprarrenal, al contrario de los nervios simpáticos, no tiene un mecanismo para la recaptacióny almacenamiento de las catecolarminas descargadas.
LAS CATECOLAMINAS SE METABOLIZAN CON RAPIDEZ
La catecol-O-metiltransferasa
•(COMT) es una enzima citosolica encontrada en muchos tejidos. Cataliza la adición de un grupo metilo, usualmente en la posición 3(meta) en el anillo benceico, para una variedad de catecolaminas. La reacción requiere un catión divalente y la S-adenosilmetionina es el donador del metilo. El resultado de esta reacción, dependiendo del sustrato, es la producción de acido homovanillico, normetanefrina y metanefrina.
La monoaminooxidasa (MAO
•Es una oxidorreductasa que desamina las monoaminas. Se localiza en numerosos tejidos, pero su concentración mas alta es en hígado, estomago, riñón e intestino. Están descritas por lo menos dos isoenzimas de la MAO. La MAO-A se encuentra en el tejido neural y desamina la serotonina, adrenalina y noradrenalina, en tanto que la MAO-B se encuentra en tejidos extraneurales y muestra su mayor actividad contra 2-feniletilamina y bencilamina. La dopamina y la tiramina se metabolizan por ambas formas.
• La concentración de las metanefrinas o del VMA en orina este elevada en mas de 95% de los pacientes con feocromocitoma
La estimulacion nerviosa conduce a un incremento en la síntesis de catecolaminas. La síntesis de noradrenalina aumenta despues de un estrés agudo,pero la cantidad de tíroxina hidroxilasa permanece sin cambio aun cuando su actividad aumenta.
La induccion de estas enzimas de la vía biosintética de las catecolamidases un medio de adaptación al estrés fisiológico y depende de factores neurales y endocrinos.
Mecanismo de acción de las catecolaminas
Estos se designan alfa-adrenergicos y beta-adrenergicos y cada uno tiene dos subclases: alfa1, alfa2, beta1 y beta2. Esta clasificación se basa en el orden relativo de fijación de diversos agonistas y antagonistas.
La adrenalina se una a ambos receptores
La noradrenalina se une a los Alfa
sistema de adenilil ciclasa
Las hormonas que se unen a los receptores beta1, y beta2 activan a la adenililciclasa, y las que se unen a los receptores alfa inhiben a esta enzima.
Esto estimula (Ge) o inhibe (Gi) a la adenilil ciclasa, Que así estimula o inhibe la síntesis de cAMP. La respuesta termina cuando la GTPasa ligada a la subunidad alfa hidroliza al GTP.
LOS FEOCROMOCITOMAS
Este fenómeno puede explicar las diferencias en la presentación clínica, ya que se considera que la noradrenalina es la responsable primaria de la hipertension y la adrenalina del hipermetabolismo.