Godman and Gilman’s The pharmacogical basis of therapeutics, 2011, XII ed

Antagonisti dei recettori H2 dell’istamina

I recettori H2 sono accoppiati alla proteina G, e si trovanoprincipalmente nelle cellule parietali (localizzate nella mucosadel fondo e nel corpo dello stomaco). I recettori H2 sonoanche presenti nel muscolo liscio vascolare e bronchiale, magli H2 antagonisti hanno effetti estremamente limitati in talidistretti.

La stimolazione dei recettori H2 della parete da partedell’istamina aumenta cAMP intracellulare che, a sua volta,attiva l’enzima H+/K+ ATPasi contenente un gruppo tiolico,enzima noto come pompa protonica.

Oltre all’istamina, anche la gastrina e l’acetilcolina (chemobilitano entrambe il Ca+2 intracellulare) stimolano lecellule parietali a secernere acido attraverso l’attivazionedell’enzima H+/K+ ATPasi.

• Gli antagonisti H2 inibiscono in manieracompetitiva e dose-dipendente la secrezione diacido gastrico indotta dall’istamina.

• In minor misura questi agenti inibiscono anche lasecrezione acida indotta da gastrina e ACh

• Gli antagonisti H2 inibiscono sia la secrezionebasale notturna che quella stimolata dal cibo

• Diminuiscono anche la secrezione del fattoreintrinseco, ma non in misura tale dacompromettere l’assorbimento della vitamina B12

Antagonisti dei recettoriH2 per l’istamina

Sono stati progettati e sintetizzati come modificazionistrutturali dell’agonista endogeno

NHN

H3CS

H N

H N

CH3

N C N

ON

CH3

H3CS

H N

H N

CH3

NO2

N

S

N

NH2

H2NN

S

N

CH3

H3CS

H N

H N

CH3

NO2

S N

O2 S

NH2

NH2

Cimetidina Ranitidina

Famotidina Nizatidina

Anello imidazolico Anello furanico

Anello tiazolico Anello tiazolico

PROPRIETA’ DEGLI ANTAGONISTI H2

cimetidina ranitidina famotidina nizatidina

biodisponibilità (%) 80 50 40 > 90

potenza 1 5-10 32 5-10

emivita (ore) 1.5-2.3 1.6-2.4 2.5-4 1.1-1.6

durata d’azione (ore) 6 8 12 8

attività relativa sul 1 0.1 0 0citocromo P450

EFFETTI COLLATERALI

Sono farmaci ben tollerati e con scarsi effetti collaterali:

• diminuzione della produzione di fattore intrinseco

•raramente possono dare alterazioni ematologiche:neutropenia e anemia

• aumento del pH gastrico, con possibilità (anche se incasi rari) di colonizzazione dell’intestino da parte dimiceti.

• possono indurre rallentamento della digestione, condisturbi quali gonfiore, pesantezza, sonnolenza

Roxatidina

È stata introdotta sul mercato italiano nel 1992,Presenta un affinità molto elevata per i recettori H2Assorbimento per os è rapido e completo (95%)L’emivita plasmatica è di circa 6 oreEliminazione renalePosologia: 150 mg in un’unica somministrazione giornaliera

Inibitori della Pompa Protonica (PPI)

• La secrezione di acido gastrico da parte delle celluleparietali è regolata dall’enzima H+/K+-ATPasi (pompaprotonica).

• Poiché l’attivazione della pompa protonica è l’ultimostadio del processo di secrezione acida, l’inibizione diquesto enzima bloccherà la secrezione acida indotta daqualunque mediatore chimico (istamina, gastrina oACh). Gli inibitori della pompa protonica bloccanoanche la secrezione basale di acido gastrico, per cuisono degli agenti terapeutici molto potenti e di ampiaportata.

• Studi su soggetti affetti da RGE hanno mostrato che sipuò avere migliore cicatrizzazione dell’esofago con gliinibitori della pompa protonica rispetto agli H2antagonisti.

• I PPI bloccano l’effetto di tutti gli agentistimolanti la secrezione gastrica, inclusa lagastrina, per cui determinano aumento dellasecrezione di gastrina con conseguenteipergastrinemia ed iperplasia delle celluleenterocromaffino-simili del fondo gastrico.Fortunatamente non si è osservata nell’uomola progressione dei carcinomi dello stomacovista negli animali.

PPI: Meccanismo di azione

Gli IPP sono deboli basi lipofiliche, attraversano lamembrana delle cellule ed entrano nei canalicoli acidi(pH 2). In questo ambiente acido vengono protonatein sulfenamidi reagendo in modo covalente con igruppi SH della cisteina presente nella pompaprotonica

FARMACOCINETICAGli inibitori della pompa protonica sono instabili a pHacido, la somministrazione per os avviene in capsulegastroprotette o in microgranuli gastroresistenti,anche per evitare la reazione di aggiunta di protoni.

Sono rapidamente assorbiti, si legano fortemente alleproteine plasmatiche e sono metabolizzati a livelloepatico.

L’emivita è breve, ma la durata dell’effetto terapeuticoè lunga, a causa del legame irreversibile con lapompa.

Cl- : IpocloridriaNa+: IposodiemiaK+: Aumento non patologico

Omeprazolometabolizzato da CYP2C19

Interaction Effect: elevations of the INR and potentiation ofanticoagulant effects of moderate severity.Elevations may occur in prothrombin time and INR values aftercoadministration of omeprazole with warfarin. In a controlled study of 21healthy subjects the concurrent use of omeprazole (20 mg daily) and warfarinresulted in a mean decrease in the Thrombotest by about 11% (Sutfin et al,1989).

Mechanism of action: decreased warfarin metabolism. It is suggestedthat the interaction of omeprazole and warfarin is related to a stereoselectiveinhibition of the hepatic metabolism of the less potent (R)-warfarinenantiomer. However, the effects of omeprazole on the anticoagulation fromwarfarin appear to be small and the interaction is of doubtful clinicalsignificance.

MICROMEDEX® Healthcare Series

CYP2C19

PANTOPRAZOLO

LANSOPRAZOLOESOMEPRAZOLO

RABEPRAZOLO

CYP3A4ESOMEPRAZOLO RABEPRAZOLO

– Ulcera peptica– Malattia da reflusso gastroesofageo– Sindrome di Zollinger –Ellison– Copertura gastrica profilattica in soggetti a rischio

di ulcera peptica– Eradicazione Helicobacter Pylori– Dispepsia????

“PERCORSO DI APPROFONDIMENTO IN MERITO ALLA GASTROPROTEZIONE CON IPP IN CORSO DI TRATTAMENTO ACUTO CON FANS” (Aggiornamento Giugno 2011

Farmaci Antiacidi

Sono farmaci sintomatici, non curativi, usati per neutralizzare l’iperacidità gastrica.

Formulazione:Base: OH-; HCO3

-; CO3--

Catione metallico: Al 3+ , Mg 2+ , Ca 2+ , Na+

ANC (acid neutralizing capacity):Numero di mEq di HCl 1 N che possono essere portati a pH 3,5 in 15 min

CaCO3 può causare transiente ipercalcemia.Effetti non prevedibili sulla motilità intestinale

NaHCO3 può causare alcalosi

Al(OH)3 può causare stipsi ed alterarel’equilibrio acido-base in pz con insufficienzarenale cronica

Mg(OH)2 può causare diarrea

Farmaci Antiacidi

Alterando il pH gastrico e intestinale, si possonoverificare interazioni con l’assorbimento di altri farmaci:intervallo di almeno 2 ore fra le somministrazioni deifarmaci.

L’alcalinizzazione del succo gastrico fa diminuire labiodisponibilità di ferro, tetracicline.

Quando l’antiacido contiene alluminio la biodisponibilitàdel ferro può diminuire anche se il ferro è statosomministrato molte ore prima dell’antiacido.

I composti di alluminio fanno diminuire anche labiodisponibilità di: antimuscarinici, fenotiazine, digossina,fluoruri, indometacina, isoniazide, prednisone,prednisolone, ranitidina, sulfadiazina, vitamineliposolubili

Farmaci Antiacidi

SUCRALFATO

Il complesso del sucralfato è costituito da SACCAROSIOOCTASOLFATO E IDROSSIDO DI ALLUMINIO.

A pH < 4, si ha una estesa polimerizzazione e cross-linkingdelle molecole di sucralfato che formano una gel moltodenso. In questo modo svolgono un effetto citoprotettivo,soprattutto quando polimerizzano sul fondo del cratereulceroso.Il sucralfato lega anche i sali biliari, che sono coinvolti nellapatogenesi dell’ulcera peptica.

Sono stati proposti altri meccanismi d’azione del sucralfato,quali:stimolazione della sintesi di PGE2 e PGI2assorbimento della pepsinastimolazione della produzione di EGF

Il sucralfato non viene assorbito e si somministra prima deipasti e alla sera

AGONISTA DEI RECETTORI PER LE PG:MISOPROSTOLO

È un analogo delle PG, agonista recettoriale dei recettori EP3, chesono attivati dalle PGE2 e PGI2

Inibisce la secrezione acida basale e dopo stimolo e favorisce lasecrezione di muco e bicarbonati

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L’indicazione terapeutica principale è la gastroprotezione incorso di terapia cronica con FANS

Farmacocinetica: è rapidamente assorbito per os ed ha unelevato effetto di primo passaggio, con produzione di unmetabolita attivo.Ha una breve emivita, la durata dell’effetto è di circa 3 ore el’eliminazione è per via renale

Effetti collaterali: diarrea e dolore addominale, che può causarela sospensione del farmaco in circa il 30% dei pz.

Assolutamente controindicato in gravidanza: provoca aborto oparto prematuro per induzione della contrattilità uterina

AGONISTA DEI RECETTORI PER LE PG:MISOPROSTOLO

Helicobacter pylori

Batterio Gram – , dall’aspetto spiraliforme multiflagellato che necessita di un ambiente microaerofilo (bassa con. ossigeno)

Helicobacter pylori

Sopravvive in ambiente fortemente acido, creandosiun involucro esterno alcalino costituito da ammoniaca.

Il batterio possiede un enzima ureasi capace didecomporre l’urea in CO2 e ammoniaca.

Questo scudo alcalino gli permette di attraversaremolto velocemente il lume gastrico (grazie alleflagelle) e di annidarsi nello strato mucoso (graziealla presenza di enzimi proteolitici e alla sua forma aspirale)

Infezione da H. pylori :100% gastriti croniche a prevalente localizzazione antrale>90% ulcere duodenali70% ulcere grastriche

INDICAZIONI TERAPEUTICHE PER L’ERADICAZIONEDI HELICOBACTER PYLORI

• AMOXICILLINA: penicillina semisintetica ad ampio spettro d’azione.Sensibile alle penicillasi.

• CLARITROMICINA: macrolide batteriostatico.

•TETRACICLINE: antibiotici ad ampio spettro d’azione, hanno peròparecchi effetti collaterali.

• METRONIDAZOLO: è un farmaco attivo sui protozoi e sui batterianaerobi

• SALI DI BISMUTO: hanno un un effetto citoprotettivo. Siintercalano alle proteine esposte nella lesione ulcerosa e formano unabarrriera protettiva contro la diffusione di HCl e la digestione peptica.Sembra, inoltre, che abbiano un effetto antibatterico nei confronti diHelicobacter.

NOTA AIFA 048

–Roxatidina–Ranitidina

–Rabeprazolo–Pantoprazolo–Omeprazolo–Nizatidina

–Lansoprazolo–Famotidina

–Esomeprazolo–Cimetidina

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai seguenti periodi di trattamento e alle seguenti condizioni:durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6 settimane)

– ulcera duodenale o gastrica positive per Helicobacter pylori (H. pylori)– per la prima o le prime due settimane in associazione con farmaci

eradicanti l’infezione– ulcera duodenale o gastrica H. pylori-negativa (primo episodio)– malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (primo

episodio)

durata di trattamento prolungata, da rivalutare dopo un anno

– sindrome di Zollinger-Ellison– ulcera duodenale o gastrica H. pylori-negativa recidivante– malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite– (recidivante)

NOTA AIFA 001

La prescrizione a carico del SSN è limitata:alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore

– in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

– in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi

purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio – storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera

peptica non guarita con terapia eradicante– concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonica– età avanzata.

–Pantoprazolo–Omeprazolo–Misoprostolo–Lansoprazolo–Esomeprazolo

Farmaci antiemetici

Godman and Gilman’s The pharmacogical basis of therapeutics, 2011, XII ed

FARMACI USATI PER LA TRATTARE LA NAUSEA ED IL VOMITO

5-HT3 ANTAGONISTS ONDANSETRON cytotoxic drug-induced emesise derivati (pediatric gastroenteritis

CENTRALLY ACTING METOCLOPRAMIDEcytotoxic drug induced emesisDA RECEPTOR PROMETAZINEANTAGONISTS

H1 RECEPTOR CYCLIZINE motion sicknessANTAGONISTS DIPHENHYDRAMINE

MUSCARINIC SCOPOLAMINE motion sicknessRECEPTORANTAGONISTS

CANNABINOID DRONABINOLO cytotoxic drug- induced emesisRECEPTORAGONISTS