gut microbiome, a potent modulator of epigenetics in human … · 2017-06-20 · gut microbiome, a...

Journal of Bacteriology and Virology 2017. Vol. 47, No. 2 p.75 – 86 http://dx.doi.org/10.4167/jbv.2017.47.2.75

Gut Microbiome, a Potent Modulator of Epigenetics in Human Diseases

Jung-Ae Kim1,2*

1Personalized Genomic Medicine Research Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB), Daejeon; 2Department of Functional Genomics, KRIBB School of Bioscience, Korea University of Science

and Technology (UST), Daejeon, Korea

Human physiology and pathology can be affected by different nutritional conditions. At cellular level, the availability of a nutritional component not only mediates metabolic reactions but also transmits signals for diverse biological activities. Epigenetic regulation such as DNA methylation and histone post-translational modifications is considered as one of the nutrient-mediated signaling receivers as almost all of the epigenetic enzyme activities require intermediary metabolites as cofactors. The gut microbiome as "forgotten organ" has been suggested as a metabolite generator as well as a nutrient sensor for its host organism, affecting human health and diseases. Given the metabolite-dependent activities of epigenetic regulators, the gut microbiome has a high potential to influence the epigenetics in human physiology. Here, I review the involvement of gut microbiome in diverse human diseases and the mechanisms of epigenetic regulation by different metabolites. Thereafter, I discuss how the gut microbiome-generated metabolites affect host epigenetics, raising a possibility to develop a therapeutic intervention based on the interaction between the microbiome and epigenetics for human health. Key Words: Gut microbiome, Metabolism, Epigenetics

INTRODUCTION

인간을 포함한 동물은 많은 종류의 미생물과 공생한다.

숙주동물의 면역반응 및 대사조절에 직간접적인 역할을 수행하는 미생물 집합의 총체는 마이크로바이옴(microbiome)으로 불리며, 체내에서 마치 개별 기관(organ)과 같은 중요한 역할을 수행한다 하여 "제2의 장기(forgotten organ)"으로 불리우기도 한다 (1). Next generation sequencing 기술의 성장을 기반으로 한 유전체 분석 분야의 급속한 발전은 인체 내 각 기관에 분포하고 있는 마이크로바이옴

을 구성하는 개별 미생물의 종을 동정하고 개개인 간의 마이크로바이옴 구성 비율의 차이와 특정 질병군에 특이

적인 구성 비율을 분석하는 것을 가능하게 한다. 여러 인체기관 중 상대적으로 많은 수의 미생물을 보유하고 있는 장기 중 하나는 장(gut)이다. 인체의 장내 세균의 수는 대략 1014으로 인체 전체 세포수인 약 3.72 × 1013개 (2) 보다 많고 이들이 발현하는 유전자의 개수 역시 인간 유전

체의 것을 능가한다 (3). 건강한 인간의 장내 마이크로바

이옴(gut microbiome)은 대략 1,000여종에 달하는 세균들의 군집으로 이루어져 있는데, 계통분석을 통해 이들을 분석

하면 Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria

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Received: May 31, 2017/ Revised: June 5, 2017/ Accepted: June 5, 2017 *Corresponding author: Jung-Ae Kim. Personalized Genomic Medicine Research Center, Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology

(KRIBB), 125 Gwahak-ro, Yuseong-gu, Daejeon 34141, Korea. Phone: +82-42-879-8129, Fax: +82-42-879-8119, e-mail: [email protected]

**This work was supported by National Research Foundation of Korea funded by the Ministry of Science, ICT & Future Planning (NRF-2013R1A1A1006638)and by KRIBB Research Initiative Program.

○CC This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/license/by-nc/3.0/).

Review Article

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의 4개 문(phyla)에 속하는 종(species)이 대부분을 차지하

고 있는 것으로 확인된다 (4). 건강한 개인이 가지고 있는 장내 마이크로바이옴의 다양성은 종(species)의 단계에서는 개인 간 차이가 날 수 있으나 Firmicutes >Bacteriodetes >Actinobacteria >Proteobacteria로 이루어지는 4개 문(phyla)의 구성 비율은 건강한 개체 간에는 큰 차이 없이 유지

되며 정상적인 인간 생리 활동에 기여를 하는 것으로 알려져 있다 (1). 반면, 다수 인간 질병의 경우, 환자가 보유

하고 있는 마이크로바이옴 4개 문(phyla)의 구성이 정상

인과 두드러지게 차이가 난다 (5). 균형이 깨어진 장내 마이크로바이옴의 구성과 밀접한 연관이 있는 질병으로는 비만(obesity)와 당뇨(diabetes), 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases)와 위암, 대장암을 비롯한 암 등이 있다. 마이크로바이옴과 질병의 상관관계에 대한 현상학적 고찰은 장내 마이크로바이옴의 변화가 인간의 다양한 생리에 미치는 영향을 분자생물학적으로 이해하고자 하는 노력으로 이어져 지난 10여년간 이 분야에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 현재까지 밝혀진(병원균을 제외한) 마이크로

바이옴의 생리학적 기능으로는 (i) 다당류의 분해 등을 포함한 소화기능, (ii) 면역반응유도, (iii) 감염에 대한 저항성 확보, (iv) 비타민 합성, (v) 지방 축적, (vi) 혈관생성, (vii) 행동발달 기여 등이 있다 (6). 이러한 생리적 기능을 분자

수준에서 이해하고자 하는 기전 연구를 통해서는 마이크

로바이옴 특이적인 생화학반응을 통해 인체 내 대사물질

의 생산과 변성이 유도되고 이를 통해 숙주에 에너지를 공급함이 밝혀진 바 있고, 염증반응 유도, 면역세포의 활성화를 매개할 수 있는 세포수준의 신호전달경로 변성이 일어난다는 사실도 규명되었다 (3). 여기에 더하여 최근

에는 마이크로바이옴을 통해 숙주동물세포의 크로마틴

(chromatin) 구조 변이가 유도되고 이것이 특정 유전자 발현을 조절하여 질병의 발생과 진행에 영향을 줄 가능성이 제시되고 있다. 인간을 포함한 진핵생물의 유전체는 DNA와 히스톤 단백질(histone)의 복합체인 크로마틴 구조로 이루어진다. 크로마틴의 단위체는 뉴클레오솜(nucleosome)인데, 뉴클레솜을 이루고 있는 DNA와 히스톤은 다양한 생화학적 반응을 통해 크로마틴의 구조변성을 유도하고 결과적으로 유전자 발현을 포함한 유전체의 여러 기능조

절에 관여한다. DNA 염기서열의 변이 없이 유전체의 기능을 조절하는 이러한 현상은 통칭 후성유전학(epigenetics)라고 불린다. 세포 바깥에서 유입되는 여러 물리화학적인 자극이나 세포에 공급되는 영양물질의 조절 등은 후성유

전학적 조절을 유도하는 세포 외부인자 역할을 수행한다. 관련하여, 장내 마이크로바이옴이 생산하는 대사물질에 노출되는 인간세포가 후성유전 변이를 통해 분자세포생물

학적으로 조절될 수 있는 높은 가능성이 있다. 이에 본 리뷰에서는 장내 마이크로바이옴과 인간 질병의 상관관계

와 후성유전학 조절이 대사물질을 통해 이루어지는 분자

기전에 대해 살펴 본 후, 마이크로바이옴이 생산하는 대사물질이 숙주인 동물세포에 후성유전학적으로 영향을 미친다는 현재까지의 연구 보고를 소개하겠다. 나아가, 마이크로바이옴이 질병에 미치는 영향을 후성유전학적인 관점에서 이해하는 연구의 보다 활발한 진행의 필요성에 대하여 제시하고자 한다.

Gut Microbiome and Human Diseases

1. 비만(Obesity)

장내 마이크로바이옴과 비만의 상관관계에 대한 연구는 유전자변형 마우스를 기반으로 한 실험을 통해 확인되었

다. 미국의 Jeffrey Gordon 그룹은 비만군 마우스의 마이크

로바이옴을 정상군의 것과 비교한 결과, 비만 마우스의 장내 마이크로바이옴 중 Bacteriodetes가 정상군 대비 50% 감소하는 반면 Firmicutes은 이에 비례하여 증가해 있음

을 밝혔다 (7). 나아가, 같은 연구자들은 인간 비만 환자

를 분석한 결과, 비만 마우스 모델과 유사한 비율의 장내 마이크로바이옴 구성 변화를 관찰하였다 (8). 한편, 비만군

의 장내 마이크로바이옴을 세균이 없는 마우스(germ-free mouse)에 이식할 경우 비만이 유도되는데 (9) 이는 비만 마우스로부터 추출한 마이크로바이옴이 숙주동물이 섭취

한 음식으로부터 더 많은 양의 칼로리를 생산해내어 지방 생성을 유도하기 때문인 것으로 확인되었다. 위의 결과들

은 마이크로바이옴이 비만을 유발할 수 있다는 사실을 실험적으로 뒷받침한다.

2. 염증성 장질환(Inflammatory bowel diseases)

염증성 장질환으로 알려져 있는 inflammatory bowel diseases (IBD)는 유전적, 환경적 영향에 의한 염증반응의 과활성화로 인해 야기되는 질병이다. IBD가 유발되는 위치

에서는 건강한 인간에서는 공생할 수 있는 장내세균임에

도 숙주의 장세포와 면역세포가 장내세균에 대하여 민감

한 염증반응을 유발한다 (10). 환자시료 분석을 포함한 대규모의 유전체 분석 연구는 IBD의 발생과 장내 마이크로

Gut Microbiome, a Potent Modulator of Epigenetics in Human Diseases 77

바이옴의 다양성 감소가 높은 상관관계가 있음을 보여준

다. 특히, Firmicutes의 감소와 Gammaproteobacteria의 증

가가 IBD 환자의 시료에서 두드러진다 (11). 그러나, 변화

된 마이크로바이옴 구성이 염증반응을 유도하는 분자기전

에 대한 연구는 앞으로 더 밝혀져야 할 부분이다.

3. 간질환(Liver diseases)

지방간과 간암을 포함한 간질환과 마이크로바이옴의 상관관계도 보고된 바 있다. 간은 장과 달리 마이크로바이

옴이 위치하는 기관이 아니지만 장내 마이크로바이옴이 생산한 대사물질을 혈액의 순환을 통해 받아들임으로써 마이크로바이옴의 영향에 시스템적인 경로로 노출될 수 있다. 관련하여, 지방간을 촉진하여 간경화를 야기하는 대표적인 물질인 알코올에 만성적으로 노출된 마우스의 경우 장내 마이크로바이옴의 구성 비율에 변화가 있다 (12). 또한, 간경화 환자의 경우 Proteobacteria와 Fusobacteria의 증가와 같은 장내 마이크로바이옴의 계통변화가 관찰된다 (13). 그러나, 장내 마이크로바이옴이 간질환에 미치는 직접적인 영향은 명확히 규명되고 있지 않다.

4. 암(Cancer)

마이크로바이옴에 의해 유발될 수 있는 대표적인 종양

으로는 위암과 대장암이 있다. 위암의 경우 Helicobacter pylori와 같은 특정 세균이 병원균으로 작용하여 암을 유발할 수 있는 반면, 대장암은 숙주동물과 마이크로바이옴

의 상호영향으로 인해 암이 촉진되는 것으로 알려져 있다 (14). 장내 마이크로바이옴이 생산하는 대사물질과 유전독

성 물질(genotoxin)이 장의 상피세포 등에 분자생물학적인 영향을 미치거나 면역세포의 활성을 촉진하여 암의 생성, 진행에 관여할 수 있다. 비만에 의해 간암이 촉진되는 현상을 감안해보면, 비만 환자의 마이크로바이옴이 간암에 영향을 줄 수 있는 가능성도 높은 관심을 받고 있다. 흥미롭게도 마이크로바이옴에 의해 담즙으로부터 생산되는 2차 물질인 deoxycholic acid (DCA)는 고단백 식이 마우스 모델의 간세포암(hepatocellular carcinoma)를 촉진시킬 수 있는 것으로 알려져 있다 (15). 이외에도 DCA는 대장암과 식도암을 촉진할 수도 있는 물질로 알려져 있어 추가 연구를 통해 DCA를 생산하는 마이크로바이옴이 암의 발생, 진행에 미치는 영향이 더 분명히 알려질 수도 있다.

Mechanisms of Epigenetic Regulation

1. DNA 메틸화(DNA Methylation)

DNA 메틸화는 DNA 염기 고리의 탄소분자에 메틸기 (-CH3)를 붙이는 화학결합이다. 네 종류의 DNA 염기 중에서 가장 대표적인 메틸화 기질은 피리미딘 계열인 시토

신(cytosine) 5번 탄소인데, 주로 프로모터에 인접한 CpG 아일랜드 지역이 메틸화의 주요 표적이 되는 유전체 구조

이다 (16). 메틸화가 일어난 시토신 DNA는 전사인자의 결합을 방해하여 유전자 발현을 저해하는 것으로 알려져 있다. 대장암의 발생에 관련이 있는 tumor suppressor APC (adenomatous polyposis coli)의 발현 감소가 APC 유전자 promoter DNA상의 과메틸화를 통해 일어나는 것에 대한 보고는 (17) 메틸화를 통한 유전자 발현저해가 질환발생에 관여하는 현상을 규명한 대표적인 예라 할 수 있다. DNA 메틸화는 DNA methyltransferases (DNMTs)라는 효소에 의해 생성된다. DNA 복제시 메틸화 유지기능을 수행하는 DNMT1, 신생 메틸화(de novo methylation) 유도기능을 가지는 DNMT3A, DNMT3B로 크게 구별되는 DNMTs 효소

는 대사물질인 S-adenosyl methionine (SAM)으로부터 메틸

기를 떼어 DNA 시토신 기에 결합, 5-methylcytosine (5mC)을 생성하는 화학반응을 매개한다(Fig. 1A). 반면, 시토신 DNA에 부착된 메틸화의 제거는 탈메틸화 효소인 TETs (Ten-Eleven Translocations) 단백질이 관여한다. TETs은 α-ketoglutarate (α-KG)와 산소분자를 조효소로 사용하여 5mC를 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC)로 변환하는 수산화반

응(hydroxylation)을 일으키고, 궁극적으로는 DNA로부터 탈메틸화가 진행되도록 유도한다 (18). DNA 메틸화 및 탈메틸화 효소의 발현 이상이나 구조 변이는 암을 포함한 다양한 질환과 관련성이 높다는 많은 실험적 증거가 제시

되고 있다. 나아가, 이 효소들의 활성에 필수적인 조효소

들의 양적 조절의 중요성 및 생리적 조절기전에 대한 이해에 대한 연구 보고도 활발히 진행되고 있다 (19).

2. 히스톤 라이신 아세틸화(Histone lysine acetylation)

라이신(lysine) 아미노산 잔기에 아세틸기(-CH3CO)를 결합하는 아세틸화 반응은 크로마틴 단위체, 뉴클레오솜의 기본구성성분인 히스톤 단백질의 라이신 아미노산 잔기에 유도되는 대표적인 post-translational modifications (PTMs)의 한 종류이다. 히스톤의 아세틸화는 양전하를 띄는 라이신

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Figure 1. Chemistry of epigenetic modifications. A. DNA methylation and demethylation, B. Lysine acetylation and deacetylation, C. Lysine methylation and demethylation, D. Arginine methylation and demethylation


잔기에 음전하를 띄는 아세틸기를 결합시킴으로써 히스

톤 단백질과 음전하를 띄는 DNA의 전기적 결합을 약화

하는 효과를 낼 수 있다. 이는 나아가, 크로마틴 구조를 상대적으로 느슨하게 만들어 전사인자 등과 같은 단백질

과 해당 DNA 서열의 결합이 쉬워지도록 도움을 줌으로

써 유전자 발현을 촉진할 수 있는 결과를 이끌어낸다 (20). 한편, 히스톤 아세틸화를 통해 크로마틴에 전사촉진인자

가 결합할 수 있는 플랫폼이 생성되고 궁극적으로는 유전

자 발현을 촉진하는 기전도 잘 알려져 있는데, 이는 앞서

의 기전과 상호배타적이지 않으며 동시에 일어날 수도 있는 것으로 이해된다. 히스톤 라이신기의 아세틸화를 유도

하는 효소인 lysine acetyltransferases (KATs)는 모두 acetyl-CoA를 조효소로 사용하여 아세틸기를 라이신 잔기에 결합시킨다(Fig. 1B). 반면, 히스톤의 탈아세틸화에 관여하는 histone deacetylases (HDACs)는 크게 3가지 타입, HDAC I, HDAC II, HDAC III로 나뉘어진다. HDAC I, II 계열 효소의 경우, 히스톤의 아세틸기를 물분자에 전달하는 화

학반응으로 탈아세틸화를 유도하지만, HDAC III 계열인 Sirtuins (SIRT1-7) 효소는 세포 내 대표적인 환원제인 nicotinamide adenosine (NAD+)를 조효소로 사용, 2'- 혹은 3'-O-acetyl ADP-ribose와 nicotinamide를 생성하면서 탈아세틸화

를 유도한다.

3. 히스톤 라이신 아실화(Histone lysine acylation)

히스톤 라이신 잔기는 여러 종류의 short chain fatty acid를 조효소로 사용하여 라이신 아실화(acylation)를 형성하

기도 한다. 라이신 아실화는 아세틸화와 마찬가지로 라이

신 잔기의 ε-amino 그룹을 표적으로 하는 화학결합이나, acetyl-CoA가 아닌, 서로 다른 종류의 acyl-CoA를 조효소

로 사용하는 차이점이 있다. 현재까지 발굴된 히스톤 아실화의 종류로는, propionylation, butyrylation, 2-hydroxyiso- butyrylation, succinylation, malonylation, glutarylation, crotony- lation과 hydroxybutyrylation이 있다 (21). 히스톤 아실화는 KATs 계열 효소인 PCAF, GCN5에 의해 일어날 수 있는

데 이는 아세틸화와 비교하여 훨씬 비효율적인 효소반응

으로 알려져 있다. 동일한 효소를 통해 라이신 아세틸화

와 라이신 아실화가 유도될 수 있다는 점은 acyl-CoA와 acetyl-CoA가 경쟁적으로 작용할 수 있다는 점을 시사한다. 한편, 히스톤 디아실화는 HDAC III 계열인 SIRTs 단백질

이 수행할 수 있는 것으로 밝혀져 있다 (22, 23). 히스톤 아실화가 유전자 발현을 촉진한다는 최근의 보고는 (24)

아실화의 기능적 측면의 중요성을 일깨워주는데, 특히 히스톤 아세틸화와 아실화의 복합조성을 이루는 뉴클레오솜

의 위치가 starvation-induced stress genes과 같은 특정유전

자 그룹에서 발견된다는 사실은 (25) 히스톤 아실화의 생리학적 기능의 의미를 보여주는 예라고 볼 수 있다.

4. 히스톤 라이신/아르기닌 메틸화(Histone lysine/

arginine methylation)

히스톤의 메틸화는 아세틸화만큼 많은 연구 결과가 축적되어 있는 PTMs이다. 메틸화는 라이신 잔기와 아르기

닌 잔기에 발생할 수 있는데, 각각을 유도하는 효소는 lysine methyltransferases (KMTs)와 protein arginine methyltransferases (PRMTs)이다. 히스톤 아세틸화와는 달리 히스

톤 메틸화의 경우, 메틸화가 발생하는 히스톤 단백질의 종류와 기질로 사용되는 아미노산 잔기의 위치에 따라 유전자 발현에 미치는 영향이 다르다. 히스톤 H3 (histone H3)의 4번이나 36번 라이신 잔기에 발생하는 메틸화의 경우(H3K4me, H3K36me), 유전자 발현 증가와 높은 상관

관계가 있으나, H3의 27번 라이신 잔기에 발생하는 메틸

화의 경우(H3K27me), 유전자 발현 억제를 매개하는 것으

로 밝혀져 있다 (20). KMTs와 PRMTs 두 종류 모두, DNA 메틸화를 일으키는 DNMTs와 마찬가지로 SAM을 methyl 공여를 위한 조효소로 사용한다(Fig. 1C, D). 라이신의 탈메틸화를 조절하는 역할은 lysine demthylases (KDMs)이 수행한다. KDMs은 Jumonji domain을 가지고 있는 JmjC-family demethylases (JMJDs)와 가지고 있지 않은 계열로 구분지어진다. JMJD 계열의 탈메틸화 효소는 DNA 탈메

틸화 효소인 TETs의 경우처럼, α-KG와 Fe2+를 조효소로 사용하여 hydroxylation 반응을 통해 탈메틸화를 일으킨다. 이에 반해, Jumonji domain을 가지지 않은 LSD1과 LSD2 탈메틸화 효소는 세포 내 환원제 중 하나인 flavine adenine dinucleotide (FAD)를 필수적인 조효소로 사용하여 amine oxidation 반응을 통해 탈메틸화를 유도한다. 아르기닌 탈메틸화의 경우, 최근 JMJD 계열의 효소인 JMJD6가 역할

을 수행한다는 보고가 있으나 (26), 라이신 탈메틸화 효소

에 비해 많은 연구가 이루어지지 않았다.

5. 기타 히스톤 변성(Other histone PTMs)

히스톤에 발생하는 또다른 PTMs으로 세포 내 대사물질

을 조효소로 사용하는 반응으로는 인산화(phosphorylation-ATP 사용), O-글루낙실화(O-GlcNAcylation-UDP-N-gluco-

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samine 사용) 등이 있는데, 이들이 유전자 발현에 미치는 영향에 대한 연구도 다수 보고되어 있으나 본 글에서는 생략하고 관심이 있는 독자를 위해 도움이 될만한 참고문

헌을 소개한다 (27, 28).

Influence of Metabolic Alterations on Epigenetics

1. 아세틸-CoA의 양적 변화와 히스톤 아세틸화(Effect

of fluctuating Acetyl-CoA levels on histone acety-

lation)

라이신 아세틸화의 필수 조효소인 acetyl-CoA는 다양한 대사과정경로를 통해 생산된다. 가장 대표적인 예는 해당

과정(glycolysis)을 통해 생성된 pyruvate가 mitochondria로 이동 후 pyruvate dehydrogenase 효소를 통해 acetyl-CoA로 전환하는 경로이다. 이렇게 생성된 acetyl-CoA는 TCA cycle을 거치면서 citrate로 변환 후, malate-citrate antiporter를 통해 mitochondria로부터 cytoplasm으로 배출된다. 이후, ATP citrate lyase 효소를 통해 citrate는 acetyl-CoA와 oxalo- acetate로 나누어져 cytoplasm에 acetyl-CoA를 공급한다(Fig. 2A). 지질산 산화(fatty acid oxidation) 과정에 생성된 acetyl-CoA가 citrate를 만들기도 한다. 이외에도, acetyl-coA는 threonine 분해를 통해 생성되기도 하고 (29), acetate를 전구체로 사용하여 합성이 되거나 (30), α-ketoglutarate (α-KG)의 reductive carboxylation을 통해 생산되기도 한다 (31). 세포 내 acetyl-CoA의 양적 변화가 히스톤 라이신 아세

틸화에 미치는 영향은 효모(yeast)와 mouse 배아줄기세포

(mESCs)에서 잘 보고되어 있다. 제한적인 영양공급 배

지에서 배양하는 yeast는 4~5시간의 간격으로 oxidative-reductive 성장을 반복한다. Oxidative 성장 구간의 yeast 세포 내에는 다량의 acetyl-CoA가 축적이 되고 히스톤 라이

신의 아세틸레이션도 증가한다. 특히, 세포분열에 필요한 유전자군에서 히스톤 라이신 아세틸레이션이 축적되고 이는 해당 유전자의 발현 증가를 촉진하게 된다 (32). 한편, 해당과정의 인위적 촉진을 통해 acetyl-CoA의 생성이 증가되는 경우에도 yeast 세포 내의 히스톤 라이신 아세틸레

이션이 축적되는 것으로 보고된 바 있다 (33). 뿐만 아니

라, mESCs의 초기 분화과정은 해당과정의 억제를 수반하

는데, 이로 인해 acetyl-CoA 생산의 감소가 일어나고 결과

적으로 히스톤 라이신 아세틸레이션이 억제되어 초기분

화 촉진에 기여한다는 보고도 있다 (34).

2. 세포 내 NAD+의 양적 변화와 히스톤 탈아세틸화

(NAD+-sensitive histone deacetylation)

동물세포에서 NAD는 tryptophan 아미노산을 전구체로 이용하여 합성된다. 산화형인 NAD+는 대사과정에서 이동

하는 전자전달에 중요한 역할을 하는 핵심적인 세포 환원

제로서 여러 효소기능에 필요한 조효소의 역할을 수행한 후 환원형인 NADH로 변환한다. NAD+의 세포 내 양적 변화가 가장 잘 보고된 생리학적 현상은 생체시계(circadian clock)이다 (35, 36). 생체시계를 관장하는 핵심 전사인자

인 CLOCK-BMAL1의 주요 표적인 NAMPT (nicotinamide phosphoribosyltransferase)는 NAD+ 생산 경로인 NAD+ sal- vage pathway의 핵심 유전자로써 세포 내 NAD+ 공급에 기여를 한다. 이에, NAD+의 양적 변화가 생체시계의 진행

과 함께 진동을 하게 되고, 이는 NAD+를 조효소로 사용

하는 HDAC III 계열의 효소인 SIRT1의 활성에 영향을 준다. 따라서, SIRT1의 활성에 의해 조절을 받는 유전자 역시 생체시계의 진행에 수반되는 NAD+의 양적 변화에 따라 발현 촉진과 억제가 반복적으로 일어나게 된다. 한편, 포도당 결핍과 같은 열량제한(calorie restriction)으로 활성화

된 AMPK (AMP-activated protein kinase)가 NAMPT의 발현

을 촉진하여 NAD+의 양적 증가를 유도하기도 한다 (37). 이 현상 역시 SIRT1의 활성 증가를 통해 유전자 발현에 영향을 미친다. 이외에도 저산소(hypoxia) 환경이 조성될 경우, 세포는 oxidative phosphorylation이 억제되어 NADH의 사용이 현저히 떨어지게 된다. 이는 NAD+/NADH의 비율이 정상산소 대비 감소하는 효과를 낳게 되고 이는 Sirtuin 계열 효소의 활성에도 영향을 줄 수 있음이 알려져 있다 (38).

3. 케톤 바디 생산에 의한 히스톤 라이신 탈아세틸화

유도(Histone lysine deacetylation mediated by pro-

duction of ketone body β-hydroxybutyrate)

HDAC I, II 계열의 라이신 탈아세틸화 효소의 활성 저해제로 잘 알려진 물질로는 sodium butyrate가 있는데, 이와 유사한 구조를 가지는 케톤 바디(ketone body) β-hydroxybutyrate는 세포 내에서 생산될 수 있다. 체내에 열량제한(calorie restriction)을 주면, 지방세포로부터 지질산

(fatty acid)이 유리되어 간으로 이동한 후 간세포 내에서 ketone body로 변환되고, 이는 혈액을 통해 다시 근육, 혹은 뇌 등의 기관에 공급되어 acetyl-CoA로 전환된 후 에


너지 생산에 이용된다 (39). β-hydroxybutyrate의 생산은 지질산으로부터 fatty acid β-oxidation 과정을 통해 생산된

acetyl-CoA를 전구체로 이용하여 이루어진다. 쥐를 이용

한 모델동물 실험 결과, 체외에서 제공하거나 열량제한

Figure 2. Generation of intermediary metabolites essential for epigenetic regulation. A. Acetyl-CoA production, B. S-adenosylmethionine(SAM) production, C. α-ketoglutarate (α-KG) production

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등으로 세포 내 β-hydroxybutyrate의 양을 증가시킬 경우, HDAC I 계열의 라이신 탈아세틸화 효소인 HDAC1과 HDAC2의 활성이 감소하여 산화스트레스(oxidative stress) 관련 유전자의 발현을 억제함이 밝혀졌다 (40).

4. SAM 생산에 의한 DNA/히스톤 메틸화 조절(DNA/

Histone methylation affected by production of S-

adenosylmethionine (SAM))

세포 내의 메틸기 공여자의 역할을 하는 SAM은 methionine 아미노산과 ATP의 adenosine-ribosyl기의 결합에 의해 생산되는데 이를 매개하는 효소는 methionine adenosyl- transferases (MATs)이다 (41). 한편, methionine의 세포 내 생합성은 세포외에서 공급되는 folate를 이용한 one-carbon metabolism에 의해 유도된다(Fig. 2B). 관련하여 대장암 환자의 식이 연구 결과 매일 folate 보조제를 섭취한 환자의 경우, 전체적인 DNA 메틸화의 양적 증가가 관찰된다 (42). 나아가, methionine 대사의 직접적인 조절을 통해 히스톤 단백질 메틸화가 영향을 받는다는 사실 또한 세포실험과 쥐를 대상으로 하는 동물실험을 통해 밝혀진 바 있다 (43). 일반적으로 SAM의 생산은 cytoplasm에서 일어나는 대사

이나, 흥미롭게도 MATs의 isoform 중의 하나인 MAT2A 효소의 경우 전사인자인 MAFK (MAF BZIP Transcription factor K)와 물리적으로 결합하여 핵내에 직접 SAM을 제공할 수 있는 것으로 알려졌다 (44). 이는 핵내에서 후성

유전조절 인자의 조효소로 사용되는 대사물질을 직접 생산하여 유전자 발현에 영향을 미치는 대표적인 사례라 하겠다. mESCs의 경우 threonine의 분해를 통해 acetyl-CoA와 glycine을 생산하여 세포생장에 필수적으로 이용하는 것으로 밝혀졌는데 (34), 이는 히스톤 라이신 아세틸레이

션 효소기능에 acetyl-CoA 조효소를 제공할 뿐 아니라 glycine을 one-carbon cycle에 공급함으로써 SAM 생산에도 기여를 하게 된다. 관련하여, mESCs에 threonine 공급이 결핍될 경우 히스톤 H3의 lysine 4번 잔기의 메틸화가 눈에 띄게 감소함이 확인된 바 있다 (45).

5. 세포 내 α-KG의 양적 변화와 DNA/히스톤 탈메

틸화 조절(DNA/histone demethylation affected by a

change of intracellular α-ketoglutarate (α-KG) level)

DNA 탈메틸화 효소인 TETs와 JMJDs 계열의 히스톤 라이신 탈메틸화 효소의 필수 조효소인 α-KG는 TCA cycle의 중간대사물질인 isocitrate로부터 생산될 수 있다. 이를

관장하는 대사 효소는 IDH2 (isocitrate dehydrogenase 2)와 IDH3이다. α-KG는 TCA cycle을 통해 succinate와 fumarate로 순차적인 전환을 하게 된다. 한편, cytoplasm에도 IDH의 isoform인 IDH1이 존재하는데, 이는 cytoplasm에서 직

접 α-KG를 생산하는데 기여를 한다(Fig. 2C). Cytoplasm의 α-KG 생산은 mitochondria로부터 배출된 citrate를 통해 이루어질 수도 있고 세포 외로부터 공급된 glutamine의 대사를 통해 이루어질 수도 있다 (46). mESCs는 다량의 glutamine을 흡수하여 에너지 대사에 사용하는데, 이 과정

에 많은 양의 α-KG를 생산하고 이는 α-KG/succinate의 비율을 높이는 결과를 낳는다 (47). 그러나, α-KG의 생산을 감소시키거나 succinate의 양을 증가하여 α-KG/succinate의 비율 감소를 유도하게 되면 mESCs가 줄기세포능을 잃고 분화가 유도되게 되는데 이 과정에 분화에 관련하는 유전

자의 히스톤 메틸레이션의 양적 변화가 수반된다. 반면, 분화과정에서 외부로부터 α-KG가 공급될 경우 mESCs의 분화는 효과적이지 않은 것으로 확인되었다 (48). 한편, 인간배아줄기세포, 특히 primed pluripotent stem cells (hPSCs)의 분화시에는 충분한 양의 α-KG가 부족할 경우, DNA와 히스톤의 메틸화가 증가하고 분화가 억제되는 것으로 알려

졌다 (49). 또한, 피부암의 성장시 발생하는 glutamine의 결핍이 α-KG 생산량을 감소하여 히스톤 탈메틸화 효소 활성을 억제하고 이로 인해 히스톤 단백질의 메틸화 양을 증가시켜 암세포의 전분화(dedifferentiation)를 통한 암의 악성화와 항암제 내성을 야기한다는 보고도 최근에 나온 바 있다 (50). TCA cycle 조절 대사 효소인 succinate dehydrogenase (SDH)와 fumarate hydratase (FH)는 약 10년 전에 항암억제인자로 규명된 바 있는데 (51), 이들의 활성 억제

의 경우 각각 succinate와 fumarate의 양적 증가를 야기해 DNA/히스톤 탈메틸화 효소가 α-KG와 결합하는 것을 경쟁적으로 방해하여 DNA/히스톤의 메틸화 증가를 일으킨

다 (52).

6. 세포 내 FAD 양적 변화와 히스톤 탈메틸화(Histone

demethylation in response to the changes in intra-

cellular FAD levels)

FAD는 riboflavin (vitamin B2)를 전구체로 생합성되어 NADH와 함께 세포 내 환원제로서 중요한 역할을 하는 전자전달물질로 주로 mitochondria에서 생산된다. Adipocyte의 분화시 세포 내 FAD 양의 증가가 유도되고 이를 통해 FAD를 조효소로 사용하는 LSD1의 활성이 촉진되어 지방


세포 분화의 핵심 유전자 발현이 증가함이 밝혀졌다 (53). 반면, FAD의 생산을 억제할 경우 지방세포 분화는 저해

되었다. 한편, 지속적인 저산소 환경에서는 FAD 생성 대사에 관여하는 효소인 RFK (riboflavin kinase)와 FLAD1 (flavin adenine dinucleotide synthethase 1)의 발현 억제로 세포 내 FAD 생성이 감소하여 LSD1의 활성 감소가 일어

나는 현상도 보고된 바 있다 (54).

Effect of the Gut Microbiome-generated Metabolites on Epigenetics

1. Short chain fatty acids

인간의 소화기관은 식물에서 유래하는 여러 종류의 다당류(polysaccharide)를 분해하는 효소를 가지고 있지 않다. 대신 이들의 대부분은 장내 마이크로바이옴의 도움으로 단당류, 혹은 이당류로 분해된다. 한편 장내 마이크로바

이옴은 탄수화물을 다양한 short chain fatty acids (SCFA)의 형태로 분해하기도 한다. 이렇게 생산되는 SCFA 중 주류

를 이루는 성분은 acetate, propionate와 butyrate가 있다 (55). 이들은 대장 상피세포로 흡수되거나 혈관을 통해 원거리 장기에 공급되어 세포 활동에 필요한 에너지 생산에 주로 사용되어지는 한편, 히스톤 아세틸화, 혹은 아실화에 영향을 줄 수도 있다. Acetate로부터 생산된 acetyl-CoA는 위에서 기술한 바와 같이 히스톤 라이신 아세틸화 효소

의 필수 조효소 역할을 수행한다. 이에 마이크로바이옴으

로부터 생산된 acetate를 통해 숙주세포 내 히스톤 아세틸

레이션이 촉진되고 유전자 발현이 유도될 가능성이 있다. 반면, β-hydroxybutrayte의 경우에서 살펴보듯이 마이크로

바이옴이 생성한 butyrate는 HDAC I, II의 활성을 저해하

여 숙주세포의 히스톤 라이신 아세틸레이션의 양을 높

게 유지할 가능성이 있다. 암세포에 butyrate를 처리한 경우 암억제 유전자인 p21과 BAK의 발현이 감소한다는 사실은 (56) 마이크로바이옴을 통한 butyrate 생산이 항암억

제 기능을 할 가능성을 보여준다 하겠다. 장내 butyrate 생성에 중요한 역할을 하는 세균은 Firmicute 문에 속하

는 Faecalibacterium prausnitizii로 알려져 있다 (57). 이렇게 본다면 해당 세균의 장내성장이 대장암의 억제 등에 기여

를 할 수 있는 가능성도 배제할 수 없다. 특히 암세포특

이 대사의 관점에서 보면 더욱 그러하다. 정상세포는 세포 내로 흡수한 butyrate를 fatty acid β-oxidation을 통한 에너지 생산을 위해 mitochondria에서 대부분 소모할 가능성

이 높은 반면, 해당과정(glycolysis)가 과활성화 되어 있는 암세포의 경우 butyrate를 이용한 에너지 생산의 비율이 높지 않아 흡수된 다량의 butyrate가 핵내로 이동, HDACs의 저해제 역할을 할 가능성이 높다. 최근 쥐를 이용한 동물실험을 통해 장내 마이크로바이옴이 생산한 short chain fatty acids가 장세포 뿐 아니라 간과 지방세포의 히스톤 아세틸레이션에도 영향을 줄 수 있음이 밝혀졌다 (58). 이 뿐 아니라, 서구식 고단백 식이를 제공할 경우, 장내 마이

크로바이옴이 생산하는 short chain fatty acid의 양적 변화가 야기되어 히스톤 아세틸레이션의 양적 변화로 이어질 수 있음도 알게 되었다. 위와 같은 연구 결과는 마이크로바

이옴을 통한 대사조절이 인간 및 동물의 후성유전조절에 기여할 수 있다는 가설을 실험적으로 뒷받침한다.

2. Folate

마이크로바이옴은 필수 아미노산의 생산에도 기여를 하는 것으로 알려져 있다. One-carbon cycle을 통해 methionine 대사뿐 아니라 nucleotide 합성에도 필수적인 물질

인 Vitamin B9/folate도 마이크로바이옴을 통해서 생산되어 인체에 공급될 수 있다 (59, 60). Folate는 DNA와 히스톤의 메틸화 효소 활성에 필수 메틸 공여체인 SAM의 생산에

도 기여를 한다는 점을 고려한다면, folate 결핍 혹은 과다

와 암 및 심혈관 질환의 높은 상관관계의 (61) 연결고리로

써 히스톤 메틸레이션이 기능을 할 가능성을 고려해 볼 수 있다.

3. Isothiocyanate

브로컬리 등과 같은 녹색채소에 많이 함유되어 있는 glucosinolate는 장내 마이크로바이옴인 Bacteroides thetaio- tamicron, Enterococcus faecalis 등을 통해 isothiocyanate (ITCs)로 분해되어진다. ITCs 계열물질 중 하나인 sulforaphane (SFN)은 butyrate와 유사하게 HDAC I, II 계열 효소

의 활성을 저해하는 효과를 보이며 암세포의 세포주기를 억제하는 효과를 보이는 것으로 보고되었다. 또한, 이를 통해 히스톤 아세틸화가 증가한다는 사실도 확인되었다 (62, 63). 나아가, SFN이 DNA 메틸화를 조절하는 물질로 작용할 수 있다는 연구 보고도 있다 (64).

4. Minerals

장내 마이크로바이옴은 아연(zinc), 철(iron), 요오드

(iodine), 셀레니움(selenium), 코발트(cobalt) 등의 무기물의

84 J-A Kim

배출 및 체내 흡수에도 중요한 영향을 미친다 (65). DNA와 히스톤 변성을 유도하는 효소 활성에 아연 및 철 등의 미네랄이 필수적이라는 점을 감안한다면, 장내 마이크

로바이옴이 숙주세포 내 미네랄 흡수조절을 통해 후성유

전학적인 효과를 미치는지에 대한 연구도 필요할 것이다.

CONCLUSION 위에서 살펴 본 바와 같이, 장내 마이크로바이옴이 인

간 및 동물의 생리 활동과 질병에 밀접한 관계가 있으며, 나아가 마이크로바이옴의 작용에 대한 분자생물학적 연구를 통해 질병의 진단 및 치료에 필요한 기술을 개발할 수 있는 가능성을 제시하는 연구 결과들은 점점 많이 축적되고 있다. 특히, 장내 마이크로바이옴의 구성비가 식

이조절을 통해서 일정부분 제어가 가능하다는 점은, 관련 연구를 통해 질병의 예방에도 큰 기여를 할 수 있을 것으로 기대된다. 한편, 식이 및 대사조절의 관점에서 많은 가능성을 보여주고 있는 후성유전학은 대사조절을 통한 후성유전학 제어기전 규명을 통해 마이크로바이옴과 숙주의 상호관계가 단순 에너지 대사 조절기능을 넘어 유전자 발현을 통한 후성유전기억(epigenetic memory)에까지 영향을 미칠 수 있는 가능성을 제시한다. 이에, 마이크로

바이옴, 후성유전, 그리고 영양학을 포괄하는 통합적인 접근의 연구가 수행된다면 위에서 살펴 본 바와 같은 환경

에 의해 영향을 받는 많은 인간질병에 새로운 치료법을 제시할 수 있을 것으로 기대해본다.

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