herg channel blockade,

35
! ! " #$ " #$ % % &’% &’% ’(( ’(( ) ) *+ *+ ,&- % ./ ,&- % ./ 01 0112 01 0112

Upload: others

Post on 27-Feb-2022

3 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: hERG channel blockade,

����������� ��������������������� ����������

�������� ����������������������������

����������������������

�������������������� ��!����!��

��������"���������#�$���������������"���������#�$�������%��%��

&�'�%� ��&�'�%� ��

������������ �������������� ��� ���� ������� ������ ��������������������

'((�'((�)�����)����� �������*+���������*+����� ����� �� ,��&-��%�������./,��&-��%�������./ 01��011201��0112

Page 2: hERG channel blockade,

"�����"�����

3���� ���������3���� ���������

������������������ �4��4�

����������������������������������������

55�����������6���� �������������6���� �������� ����$��$���������� ����$��$����

����!������!�� ��������

Page 3: hERG channel blockade,

1

0

7

2

8

������������������������������������������������ ������������������������

�������������������������� ���������

���!! ���� ���������"��!�#��!����$��!�����%����&'()&&������'�

9���:9���:

%�����:%�����:

��������������

��$�����$���

����������

��������

;������;������

%�����:%�����:

���$��:���$��:

���$�������$����

#�����#�����

��������������

��:����:��

+��!�+��!�

��<�����<���

3�����3�����

��$����$��

'��::'��::

=�����:=�����:

3�:���3�:���

>> "��������������������"���������������������������$������������������$����������� ����$������������������������$��������������������

>> �:���������:���������������������������� ,�$����.�01�111�����-,�$����.�01�111�����-

>> ������ ����������������!��������������������!���������������������������������������� ��� ����������������,�??�01�111�$������-��� ����������������,�??�01�111�$������-

>> �������!��������������!������� ���$�����$�� �����������$����������������������$�����������&"��&"�� �����$����������������#�� ��� �������������$����������������#�� ��� ��������

4����������������������������(�������4����������������������������(�������

������������ ������������������,./81������������������,./81 011@��A����������-011@��A����������-

"����"���� ��:��������:������ ;�$���;�$��� ��:�������:����� �������� ��:��������������%�������:��������������%�����

Page 4: hERG channel blockade,

'����������'������������������������������

4������4������BBC�C����:���:

4�������!����������4�������!����������������������

������������������������������������������������ ������������������������

>> �����,����������-��������������,����������-����������� ������� �������������� ������� ������������ ,�����,�����+�+�-������-�������� �*+��������� �*+�������

>> �����,����������-��� ������ ������,����������-��� ������ ��� �� *+�������*+������� ������������������������������������������ ����������

>> �������� ���������������������������� ����������������������������������������������!��!��!��!�� ���������� ��������������������������������

>> *+*+ ����!���$���� ��������!���$���� ���� ����������������������������������������������!��!�!��!� ���������� ��������������������������������

>> &��$�������������������������$������!������$��&��$�������������������������$������!������$�� �����������$��������������������������$���������������

>> (�� �������������������������������!��������������������(�� �������������������������������!����������������������(";���(";�,,�D��D� ����� ������-����� ������-

4���������4��������� =� �*+=� �*+ �������������������� ������������

����������������

"����� � � � ������!����� ���"������*���+��'�)&������'�

,��������� ��-./*����� $!�� �����0!� $!�� �1��*�����'�+�)2�������3�

Page 5: hERG channel blockade,

BC �����,���� ������->> %������B%������BCC �������������������������������������� ����������

��!���������������!��������������������� ��������*+�$���� ������������*+�$���� ����

������ � ���� ��40�����5�!.���$.1���6.�0!� .��2���+2)(&������3�

>> &�������������&�������������

>> '����������'������������������������ ������$��������,4�-������$��������,4�-

1�E�1�E� �$������������$����������� &�&�CC ��

.�E�������������$����.�E�������������$����

0�E�0�E� �������������� $����������$���������� "�"�0C0C �������B�������BC�C� ��������

FEFE ��$������$���� $����������$���������� BBCC ����,����,��������-- G�011�G�011�����1

FF

.

0

4�

�**

++

*+*+ ����!������!��

�"� *+*+ ����!������!��>> ������������ ����,�"�-������������ ����,�"�-

��E���E� 4����������$����������4����������$����������

**���E����E� '�����������$����������'�����������$����������

++ E�E� '������������'������������ $����������$����������

Page 6: hERG channel blockade,

�**

++

*+*+ ����!������!��

�"�>> ������������ ����,�"�-������������ ����,�"�-

(���������*+�����!���,�� �*+��������(���������*+�����!���,�� �*+�������� H�I�H�.1�J-H�I�H�.1�J-

>> '����������'������������������������ ������$��������,4�-������$��������,4�-

FEFE 5��������$�6�5��������$�6���$������$���� $����������$������������

������������������������������������������������������������������������ ���B���BCC ��$�������:��$�������:

G�011�G�011�����1

FF

.

0

4�

BC �����,���� ������->> %������B%������BCC �������������������������������������� ����������

��!���������������!��������������������� ��������*+�$���� ������������*+�$���� ����

������ � ���� ��40�����5�!.���$.1���6.�0!� .��2���+2)(&������3�

>> %������B%������BCC �������������������������������������� ����������

#�� ����������������������#�� ������������������������������ �������B�������BCC �����:�����:

>> 4����� �����������������������������!��!���4����� �����������������������������!��!����������� ��������������������$�����������������������������������$���������������

*+�$���� ������!�������������$������������������� ���*+�$���� ������!�������������$������������������� ��� $����������$����������

BC ����

Page 7: hERG channel blockade,

=�� �����������=�� �����������������!���������!���

A������$�������������� ���A������$�������������� ���

;� ��������������������;� ����������������������$��������������$������������

;� �������������;� ����������������� �������� ����

��������������������������������������� �������������� �����������

�����$��������������������$�����������������������������������������������������

��!�������� ���!�������� �����������������������������������������

Page 8: hERG channel blockade,

������������������������������������ � � ������������ ������������

��.�7���% 8���9:%>> �4��,��������4��,������� � � �� ��-�����!����������21�����#���B�$��� �� ��-�����!����������21�����#���B�$���

>> K��������������������������K�������������������������� �� �� ����������������������� ������������������������� ��

����������������������������������������������������

>> �������� ��������������#���3����� ��������������#���3���������<������<�� ��.//7��.//7

>> �������� ���������������������� ���������������������������� (B�(B� ����������

>> �������� �������������������������� �������������$������������������,�4�-�������������$������������������,�4�-

; *!�:%���8)8 !��*� ����3��

>> +��������� ���!���������$����������������������+��������� ���!���������$����������������������

$�������������������21���������$�$������ ��$�������������������21���������$�$������ �� �������L ����������L ���

;�������������;�������������;*!�:%�; *!�:%���8��8))8�8�

Page 9: hERG channel blockade,

>> BBC�C�"��������������7����������������"��������������7����������������

>> ����������������������������������������������

>> (�������������������������(����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ����� �������� ���

>> 2�+�������2�+�������

>> �.�. �7�!���� ���������������7�!���� �������������������������������������������� ������������������������������������������ ������������

>> �@�@ �2�������������2�����������������������������������$�������������!��������B�����������������������$�������������!��������BCC

+�$��� �����+�$��� ������������� ������M��������������M��������

C

C

C

C

& ������� " �������(

%��

�. �2

'���� � ����� ���� ����

�@�7

���� ����:

�@�;���:

�������!��� ������

�2�;���:

�!$ ��<���6��!����*4"8��*�� ,� $% ��� � �*� ��� ���!

,� $%���� �6������=��> �� �������������������!�

+����� �� ���

Page 10: hERG channel blockade,

�������!���

������

�@

�2

>> �����������������������������@�����������������������������@ �2�$����������2�$���������

>> K��������$���K��������$��� �������������������"7�����������������������������"7����������

>> �������!���������������� ������������ ���������G2N�$����������������!���������������� ������������ ���������G2N�$�������������������������������������B����������������������������BCC ����

�����$�������������������������$��������������������

+�$��� �����$������������+�$��� �����$�������������������� ������,�����������-������,�����������-

�!$ ����6�!�

��)�3����!

,� $%���� �6������=��> �� �������������������!�

,� $% ��� ��� �!�#� ,� $% ��� ��!�� �!�#�

Page 11: hERG channel blockade,

�@

�2

>> �����������������������������@�����������������������������@ �2�$����������2�$���������

>> K��������$���K��������$��� �������������������"7�����������������������������"7����������

>> �������!���������������� ������������ ���������G2N�$�����������������!���������������� ������������ ���������G2N�$�������������������������������������B���������������������������BC�C�����

�����$��������������������������$���������������������

>> �$������������2�����:��� ��������$������������2�����:��� ������������������!���������������$��������������!���������������$���

+�$��� �����$������������+�$��� �����$�������������������� ������,�����������-������,�����������-

�!$ ����6�!�

��)�3����!

,� $%���� �6������=��> �� �������������������!�

,� $% ��� ��� �!�#� ,� $% ��� ��!�� �!�#�

Page 12: hERG channel blockade,

+�$��� ������+�$��� ����������������B��BCC �����:����$���������������������:����$����������������

,� $%���� �6������=��> �� �������������������!�

,� $%���� �6������=�>/ �������������������!�

1��!�)��6�� ����� ���������&2&��'�)&������2�

>> "�����"�����,�����!�-��������",�����!�-��������" �����������������������������2��������!���2��������!�� ������ �������!��������B������ �������!��������BCC ������

>> %$��%$��,����!�-��������,����!�-��������������278278 �� ��� � ��� �������������������������$���������<���� �������������������������$���������<�

BBC�C� ��������������������!���������� ��������������������!����������

"�� ��!���!

��� ��!���!

,� $% ��� � ��� ����� ��!�� �!�#� ,� $% ��� �� ����� ��!�� �!�#�

BBCC

BBCC

BBCC

BB

BBCC

BBCC

BBCC

BBCC

Page 13: hERG channel blockade,

"�� ��!���!

��� ��!���!

,� $% ��� � ��� ����� ��!�� �!�#� ,� $% ��� �� ����� ��!�� �!�#�

BBCC

BBCC

>> 4�������������������!������� ������������4�������������������!������� ������������ �������������������������������������$��������������$���

>> 4�������������������������������������4��������������������������������������������� ������������������!�����������������������!����� ��������$� ��������$�

>> &�!���������������������!��������� ���� �����&�!���������������������!��������� ���� ��������$�������������$���������� �����������!������$���������������������������!������$����������������

�������������$$�������� ���������,�������������������$$�������� ���������,������BB������--

+�$��� �����+�$��� ��������������������������$�����������������������������$����������������

,� $%���� �6������=��> �� �������������������!�

,� $%���� �6������=�>/ �������������������!�

Page 14: hERG channel blockade,

55�����������6�B�����������6�BCC ���������� ���������!�������������� ���������!����

>> ��!����������������������!�������������������������� OO ������ �� �����������������2�������� ����������2����� �����������������2�������� ����������2���

����� �����!�������������������!�������� �����!�������������������!���

>> +����������������������$����������:$������������ �����$�������+����������������������$����������:$������������ �����$������� ����������������������� �������������������������������

>> �'��'� �������� �������������!����������������������!����������������� ������������������

"����"���� �2��2���P������P����

�������� ((KK��

��4���4� ((KK��

B!4�B!4� ==((��

B��4B��4 ''++44

B!.�.B!.�. ��''��

B!.�0B!.�0 ��''��

B!.�@B!.�@ ��''��

B!0�.B!0�. ��''��

B!F�.B!F�. ��''��

B!7�.B!7�. ��''��*4"8 ,� $% ��� �����6�!�� �*#�

*4"8 =�2.�

�*� $% ��� �� ���%��� �����������

��)�3����!�

�� ����!����� ����������&�'�'�2������

?$����� ����!�����'�(��+(�)(�'�������

Page 15: hERG channel blockade,

55�����������6�B�����������6�BCC �������Q2@0���K2@2���������������Q2@0���K2@2��������

>> %�����%������������� �����������������������������������������������������!������������������!���

>> +��+��2@02@0 ���������������������������������R���������������������������������R R����R����RR ���������� �������������������� ������� �������� �

>> ������2@22@2 �������� ����������������� �������������$���������$����� �������������������,������-��������������!�����������������������,������-��������������!����

>> (��������������������������������������$$� ������� ��������(��������������������������������������$$� ������� ���������������������!����������������!���

"����"���� �2��2���P������P����

�������� QQ4�(4�(KK

��4���4� QQ4+(4+(KK

B!4�B!4� ==+==+==((

B��4B��4 KK�='�='++

B!.�.B!.�. ((4=�4=�''

B!.�0B!.�0 ((4=�4=�''

B!.�@B!.�@ ((4=�4=�''

B!0�.B!0�. ((4=�4=�''

B!F�.B!F�. ((4��4��''

B!7�.B!7�. ((4=�4=�''

������������ ���� Q2@0�Q2@0��� K2@2K2@2 ����������

%$�%$� ���������� "����"���� ����������

*4"8 ,� $% ��� �����6�!�� �*#�

��$�!���! ���� ��-.7! .�*��.���( �22�2�2��)2�2�������&�

1!��*�� ���� ������.�5�!.����$��!���.����� .��3��33������'�

Page 16: hERG channel blockade,

>> �����������������������������������������������������������������������!�������!����� �B��� �BCC ��������������

>> "�������$�����������������������������"�������$�����������������������������;; �������������������������� ������� �����$$����������!���������� �����$$����������!���

>> &�!�����$���������� �����+��&�!�����$���������� �����+��20F20F �����������������������������!��!����;�����������������������������!��!����; ����������������������

"����"���� �2��2���P������P����

�������� +�+�''

��4���4� +�+�''

B!4�B!4� ++++''

B��4B��4 ++++''

B!.�0B!.�0 ++++''

%$�%$� ���������� "����"���� ����������

4�������������������+��20F������207��������4�������������������+��20F������207��������

*4"8 ,� $% ��� �����6�!�� �*#�

��$�!���!��1 .�/*����� .3(�2��()2�23�����3�

1!��*�� ���� ��/��.��� .>���.��!.�@�>��(��2�'�()2�'''�������

�*� ���� ��7!�*��.�A�7!�*%�.�"������*����.�'&&���������3�

Page 17: hERG channel blockade,

��������������$�������$����$�������$���� ������������������������ ����������������

>> �����������:$������������ �����$������� ��������������������������������:$������������ �����$������� ��������������������������������� ����������

>> '���������������������������������������:$����'���������������������������������������:$��������������������!������$������!����������������������!������$������!������

>> 5=����65=����6 $�������$�����$�������$����� �����$������!��!���������$������!��!����

*4"8 ,� $% ��� �����6�!�� �*#�

>�������$��!��.����%��2������2&(�������

;; �������S����$����������S����$���

������!������ ��S�4�������������!������ ��S�4�������

;���$������ ���$;���$������ ���$

Page 18: hERG channel blockade,

&K &

&;

&

%&K &

&;

&

%

&

%;

%;&

%;

%;

&&

K

"�

& &;

%

&&

K

"�

& &;

%

55=����6�=����6�$�������$�����$�������$�������4���������� �����������4���������� ���������

;���$�����;���$�����

;���$�����;���$�����

;���$�����;���$�����

;���$�����;���$�����

&&CC

4�������4�������

,".-,".-

&&CC

4�������4�������

,"%-,"%-

4�������4�������

,"0-,"0-

4:!� ���� ��-.�/*����� .40�.��*��.��'�2��&��)&'&�������

���� !��-.�1��.��*��.��&���'+&&)'+�'�������

/��� ���!��-.�1��.��*��.��&3����2�)���������'�

��������T�T���������$������������$����

"�!����T�"�!����T� ��������$������������$����

���������T�����������T����������$������������$����

+�������

4�����<���

��������

&&CC

4�������4�������

,5;���6-,5;���6-

4�������4�������

,5;���6-,5;���6-

4���4���S$����S$����

,5+���6-,5+���6-

Page 19: hERG channel blockade,

������ ��������!��������� ��������!����������� ��������������!�����������������!���

K�����������<���������K�����������<���������

4!�������������4!�������������������� ��������� ��

4!�������4!���������������������������

#�������S�����$�������#�������S�����$��������� �� �������� &&CC ��������������������

K��K�� �������� �������������� ��������������

��������������������������������������������������������������������������

>�������$��!��.����%��2������2&(�������

-���!� ���� ��-.1��.�*��.��&(�2������()��&3�����3�

Page 20: hERG channel blockade,

4!�������������������� ����"��$������4!�������������������� ����"��$������� ��� �� ������:����������:����

������������������������!����� �����������������������������������������!����� �����������������

������!��������������� ���������������!��������������� ���������

3��3�������� ������$����������������� ������$�������������������������������!������������������������!����

����������������������������������������

������������������������������$���������������������������������������������$���������������

�������������$����������������������$���������������������<���������������������<���������

,������������������:��������� ���$���������,������������������:��������� ���$���������

������ ���������-������ ���������-

���T����T� %�S��������������%�S����������������������

������!�������"%������!�������"%00;�� ���$����$�����;�� ���$����$�����

"�T�"�T� #�������������������#������������������� ��� �������!����,���������������� ���-��� �������!����,���������������� ���-

%����3���!����������%����3���!����������

"&��$��������"&��$��������

&��

&��

&;��"%% C

Page 21: hERG channel blockade,

+�� ��� �,$�������-������������������ �����+�� ��� �,$�������-������������������ �����

&

&;

%"KF

%���

;&

%;

&;

%"KF

%���

;&

&;

%"KF

%���

;

K

;%0"

�&B.�("@1�E�1�.�������B��E�F21���#@1�E0�2�� S�

�&B.�("@1�E�1�1/�������B��E�0D1���#@1�E.�.�� S�

�&B.�("@1�E�.�������B��E�7811��&�������!����!�!�&�������$��������

:�1�D@ :�.F

&B.���� �����&B.���� �����

�*������� ��7!�$.�1��.��*��.�?�������23�+22)+2&�����3�

B� ���� ��7!�$.�1��.��*��.�?��������2�����'')'3�������

#��#�� ('����������('����������

&;0

&

%

K

K

&;0

&

%

K

;%0"

&;0

&

%

K

K

;%0"

#�� ('�("@1�E�27�������B��E�..11��K�E�8@�J

#�� ('�("@1�E�D�������B��E�D2111��K�E�.2�J

#�� ('�("@1�E�@2�������B��H�.11111��K�E�0�F�J

:�2/ H��:�/1

Page 22: hERG channel blockade,

#�������������������������#�������������������������

#��������������������� #���������������������

�������������� ���������������������������������� ��������������������

������������������������������������2@22@2 �S���+���S���+��2@72@7

���T����T� #������������������� ������������#������������������� ��������������������

������!�����������������!�����������$������$������ ���������$��$��������������������������������$��$�����������������������

������������� ��������������� ��

����������������������������������������

"�T�"�T� ������������������� ����������������������������� ����������

Page 23: hERG channel blockade,

1

@

.1

.@

F�@ 7 7 7�@ 7�@ @ @ @�@ @�@ 2 2 2�@ 2�@ D D D�@ D�@ 8 8 8�@ 8�@ / / /�@

#�������������������������#�������������������������

"��$����������������2/�������������������������������������"��$����������������2/���������������������������������������������������������������

>> F1������������������������������������������F1������������������������������������������

>> F8��������������������������������������������F8��������������������������������������������

�*� ���� ��7!�*��.�/!�*%�.�"������*����.��'&&����)�+�����3�

J����$���

���� $("@1

Page 24: hERG channel blockade,

#������������������������#������������������������

7! ���� ���� ��-.�1��.��*��.��&���3'3'�����&�

"# �%����� ��-.�1��.��*��.��&&�2�3'�����2�

'��K�'��K� 0����������0����������

&

&

&

&

&

%;

&

&

&

&

&

%;&"

'��K� 0�("@1�E�.F�������(��E�.1211��

'��K� 0�("@1�E�8�������(��E�071��

:�77

&

& ;

&

& ;

&

& ;

;

�@;+04�B��E�01��

�����B��E�0/1��

�@;+04�B��E�7�D��

�����B��E�/211���@;+04�B��E�1�//��

�����B��E�7/11��

:�.D :�FF

;@;@ ;+;+0404 ����$������� ���������$������� �����

Page 25: hERG channel blockade,

#�������������������������#�������������������������

#��������������� ���$#��������������� ���$

�������������� ���������������������������������� ��������������������

�������������������+���������������������+��2@72@7

���T����T� #������������������� ������������#������������������� ��������������������

"�T�"�T� ����������������������������������� ����������������������������������������������� ������������

����������������������������������$��!��������������������������������������������������������$��!��������������������������������������������������������

Page 26: hERG channel blockade,

#�������������������������#�������������������������

B������������B������������

�� �%����� ��7!�$.�1��.��*��.�?��������23��2��������3�

8��6���! ���� ��7!�$.�1��.��*��.�?�������23�2�+������3�

&

K

K

&

%

;

&;

&

K

K

%

%;

;

&

K

K

%

%;

;

%;

&

K

K

%

&;0

;

&

K

K

&

%

;

&

%

B���("@1�E�0�2�������("@1�E�.F11���P�����$;E@�H�.1�� S�=

B���("@1�E�@1�������("@1�H�.1111���P�����$;@�1�G�1

B���("@1�E�..�������("@1�E�..111���P�����$;@�1�G�1

B���("@1�E�0�/�������("@1�E�.8111���P�����$;@�1�G�1

B���("@1�E�0�1�������("@1�E�F@11��

,(-

H�:�D�D

:�F�. :�.�2

Page 27: hERG channel blockade,

���T����T� ���������� ��������������$��$����������������� ��������������$��$�������

"�T�"�T� ���������$���������������$�������������� ,#��������������$���������-,#��������������$���������-

>> #����$�������#����$��������� �� ��������������������������������������

��$������#������L ���(���������$������#������L ���(������������������� ������������

>> #����$�������#����$��������� ���������� ��������������������

������������$B�$B� �������� ���$�������� ���$

>> �������� ����������� ���

(��!��� ����������.��� ���(��!��� ����������.��� ��� H�������1�8��� ���H�������1�8��� ���@1@1��������

>> #������������������������������#������������������������������

�� �������� �����������������������������������U ��U �

#����$����������������������#����$����������������������

Page 28: hERG channel blockade,

������������������������������ ��������������!�������������������������������������!�����������������������

@@ ;+;+0404 ��� �������� �����

,���*�!������� ��7!�$.�1��.��*��.�?��������2���'33��������

& �

K

K %%

& �

K

K %%

%

& �

K

K %%

K

& �

K

K %%

K

& �

K

K %%

K

K

�@;+04�B��E�1�F.��

�����B��E�..11��$B��E�D�F

�@;+04�B��E�0�7��

�����B��E�2811��$B��E�2�F

�@;+04�B��E�1�28��

�����B��E�0772��

�@;+04�B��E�1�70��

�����B��E��D.1��$B��E�D�0

�@;+04�B��E�1�F/��

�����B��E�@@2.��$B��E�2�F

:�2�. :�0�0

:�D�8

Page 29: hERG channel blockade,

������������������������������ ��������������!������������ ��� �����������������!������������ ��� ���

������������� ������������������������������������������� ������������� ������������������������������������������� ��������

#������������������� ���$�#������������������� ���$�

5#�5#� ������ 6��������� ���$������� 6��������� ���$�

'��K�'��K� 0����������0����������

&

&&

;

&

% ;

%

�&

&

% %

&

;

&

% ;

&

&&

;

&;% ;

%

�&

&

% %

&

;

&

% ;;

'��K� 0�("@1�E�.1�������(��E�F771���� ���E�F�1

'��K� 0�("@1�E�@�������(��E�.1811���� ���E�0�2

'��K� 0�("@1�E�..�������(��E�07@1���� ���E�0�F

'��K� 0�("@1�E�@�������(��H�.1111���� ���E�.�D

:�F�.

H��:�7�.

�� �%��7!�$.�1��.��*��.�?��������2&�'�2�����&�

Page 30: hERG channel blockade,

(�������������������$$��$������������ �(�������������������$$��$������������ �

����������������� ���� � ����

�������� ��� ���� � ��������������������

-���!� ���� ��-.1��.�*��.��&(�2������()��&3�����3�

������$�������������$�������

��������!��!���&����������!��!���&��TT��

������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���

(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������

�������#��������������������������#�����������������������������������������

���������������������������� ��������������!�����������������!���

?�F � F

��?�@ ��� @Q

&

����������������� ���� � ����

�������� ��� ���� � ��������������������

(�������$�������(�������$�������

��������!��!���&����������!��!���&��TT��

������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���

(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������

�������#��������������������������#�����������������������������������������

���������������������������� ��������������!�����������������!���

?�F � F

��?�@ ��� @Q

&

Page 31: hERG channel blockade,

(�������������������$$��$������������ �(�������������������$$��$������������ �

����������������� ���� � ����

�������� ��� ���� � ��������������������

-���!� ���� ��-.1��.�*��.��&(�2������()��&3�����3�

������$�������������$�������

��������!��!���&����������!��!���&��TT��

������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���

(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������

�������#��������������������������#�����������������������������������������

���������������������������� ��������������!�����������������!���

?�F � F

��?�@ ��� @Q

&

����������������� ���� � ����

�������� ��� ���� � ��������������������

������$�������������$�������

��������!��!���&����������!��!���&��TT��

������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���

(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������

�������#��������������������������#�����������������������������������������

���������������������������� ��������������!�����������������!���

?�F � F

��?�@ ��� @Q

&

����������������� ���� � ����

�������� ��� ���� � ��������������������

(�������$�������(�������$�������

��������!��!���&����������!��!���&��TT��

������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���

(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������

�������#��������������������������#�����������������������������������������

���������������������������� ��������������!�����������������!���

?�F � F

��?�@ ��� @Q

&

Page 32: hERG channel blockade,

(�������������������$$��$������������ �(�������������������$$��$������������ �

����������������� ���� � ����

�������� ��� ���� � ��������������������

-���!� ���� ��-.1��.�*��.��&(�2������()��&3�����3�

������$�������������$�������

��������!��!���&����������!��!���&��TT��

������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���

(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������

�������#��������������������������#�����������������������������������������

���������������������������� ��������������!�����������������!���

?�F � F

��?�@ ��� @Q

&

����������������� ���� � ����

�������� ��� ���� � ��������������������

������$�������������$�������

��������!��!���&����������!��!���&��TT��

������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���

(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������

�������#��������������������������#�����������������������������������������

���������������������������� ��������������!�����������������!���

?�F � F

��?�@ ��� @Q

&

����������������� ���� � ����

�������� ��� ���� � ��������������������

������$�������������$�������

��������!��!���&����������!��!���&��TT��

������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���

(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������

�������#��������������������������#�����������������������������������������

���������������������������� ��������������!�����������������!���

?�F � F

��?�@ ��� @Q

&

����������������� ���� � ����

�������� ��� ���� � ��������������������

(�������$�������(�������$�������

��������!��!���&����������!��!���&��TT��

������������$B�$B���$����������������$����������������������<�����������<���

(������L �(������L �#������$���$����������#������$���$����������

�������#��������������������������#�����������������������������������������

���������������������������� ��������������!�����������������!���

?�F � F

��?�@ ��� @Q

&

Page 33: hERG channel blockade,

K�����������K�����������

-���!� ���� ��-.1��.�*��.��&(�2������()��&3�����3�

>> #��#������������������������������ ����!������������������������������ ������!������������������������������ ��

>> +������+�������� �������������� ������������ ������� ���������������������������������� ����������������������������������� �4��4�

>> #��#������!��������������!���������� ����!������������!���������������� ����� �����

>> +����������������$����������������������+����������������$�����������������������0��!��0��!� S�S�!��!�!��!� *+�$���� ����������*+�$���� ����������

>> >�!��C���%���!�!���!�������!�������$��DE�$�!�����%�6%�!>�!��C���%���!�!���!�������!�������$��DE�$�!�����%�6%�!�����!$������!$� !��*! !�!�% !��*! !�!�%

$�!�� �6! !�%�6%�!�����!$���!��$�!�� �6! !�%�6%�!�����!$���!��� �6! !9���� �6! !9���

Page 34: hERG channel blockade,

>> 4�����������������������0.�4�����������������������0.���VV

>> #��������#��������$B�$B� �������������������������������� ��������������

>> (��������� �#���������������(��������� �#����������������������� ��������������

#�������� �������+������������������:��$���������!��������#�������� �������+������������������:��$���������!��������

���%0&;

&%

&;�%0��

���%0&;

&%

&;�%0��%

�����("@1�E�..�� �����("@1�E�0.��

/�!������� ��7!�.1��.�*��.?�������23 �2���&3''�����3��

& &&

%

& &&

%

%

�����81J����W�F11���������$B��E�D�8

�����D1J����W�F11���������$B��E��2�1

& &&

%

&��

& &&

%

&��K

K

�����F1J����W�F11��� #�E�.�2

�����1J����W�F11��� #�E�0�.

Page 35: hERG channel blockade,

4������ ����4������ ����

+����$��������� �������������������������� ����+����$��������� �������������������������� ����

#���#���)��)�� L �X����L �X����

#���#���+��X�+��X� ����������

#���"��� �)������Y#���"��� �)������Y

#������<���������#������<�����������������YY

#���#���9���9��� ����!������!��YY

#�������#�������L ������L ������YY

FF 4����������4���������� C1��!�!� ��*��!���%���C1��!�!� ��*��!���%���*4"8*4"8 5��!�!9��!�E�,!$* !$*������,�$5��!�!9��!�E�,!$* !$*������,�$))@��D��@��D��-.1��.�*��.�-.1��.�*��.�7/,.D-�$$7/,.D-�$$ @10/@10/ 72�,0112-72�,0112-