high-flux-dialyse und on-line hÄmodiafiltration mit … · 1 1. was ist citrasate®? citrasate®...

bioverträglicher und

heparinsparend

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Konzentrate aus

Neubrandenburg

HIGH-FLUX-DIALYSE und

On-line HÄMODIAFILTRATION

mit CITRASATE®

Inhalt

1. Was ist Citrasate® ? ............................................................................................................. 1

2. Warum wird Citrat anstelle von Acetat im sauren Dialyse-

Konzentrat verwendet und welche Vorteile resultieren daraus? ............... 1

3. Für welche Patienten ist die Citrasate®-Dialyse geeignet? ........................... 2

4. Wie ist der Wirkmechanismus von Citrasate® im Dialysator? .................... 3

5. Bisherige klinische Ergebnisse zur Anwendung von Citrasate® ............... 4

5.1. High-Flux-Dialyse .................................................................................................................. 4

5.2. On-line Hämodiafiltration ...............................................................................................12

5.2.1. On-line Hämodiafiltration im Prädilutionsmodus ..............................................12

5.2.2. On-line Hämodiafiltration im Postdilutionsmodus ...........................................16

6. Mit welchen Dialysegeräten kann Citrasate®

verwendet werden und was ist dabei zu beachten? .....................................20

7. Die Vorteile der Citrasate®-Dialyse für Patienten und Anwender ............21

8. Literatur .....................................................................................................................................22

1

1. Was ist Citrasate®?

Citrasate® ist ein neuartiges saures Dialysekonzentrat, in welchem 3 mmol/l Essigsäure durch

0,8 mmol/l Citronensäure ersetzt wurden, so dass nur noch 0,3 mmol/l Acetat enthalten sind.

Die Verwendung einer schwachen Säure ist in sauren Dialysekonzentraten erforderlich, um

das Ausfällen von Calcium- und Magnesium-Carbonat zu verhindern.

2. Warum wird Citrat anstelle von Acetat im sauren

Dialysekonzentrat verwendet und welche Vorteile

sollen daraus resultieren?

Mit der Einführung der sogenannten Bicarbonat-Dialyse konnte der Acetatanteil auf

3,0 mmol/l herabgesetzt werden. Die Acetat-Ionen verursachen jedoch während der Dia-

lysebehandlung eine Reihe von unerwünschten physiologischen Nebenwirkungen, die in-

folge ihres Abbaus zu Kohlendioxid unter Verbrauch von Sauerstoff entstehen können.

Die möglichen Nebenwirkungen von Acetat während der Dialyse sind in Tab.1 zusammen-

gefasst worden:

Für das neue alternative saure Konzentrat Citrasate® wird mit Zitronensäure angesäuert,

wodurch im Dialysat Citrat gebildet wird. Aus der Literatur ist bekannt, dass Citrat aufgrund

der Komplexbildung mit Ca- und Mg-Ionen antikoagulatorische Eigenschaften besitzt, die

konzentrationsabhängig sind.

Für eine effektive Dialysebehandlung ist es notwendig, durch eine angemessene Antikoagu-

lation der Blutgerinnung im extrakorporalen Kreislauf vorzubeugen, wozu normalerweise un-

fraktioniertes Heparin verwendet wird.

Tab.1 Mögliche Nebenwirkungen von Acetat bei der Dialyse (1-3)

Physiologische Effekte von Acetat beim

Metabolismus

Mögliche Symptome während und nach

der Behandlung

Vasodilatation>> Blutdruckabfall

>> Arrhythmie

erhöhter O2-Bedarf >> Hypoxämie

unphysiologische Bildung von Stoffwech-

selzwischenprodukten wie z. B. Aldehyden

>> Kopfschmerzen

>> Übelkeit

Zytokininduktion (IL-1) bei Monozyten>> Stimulation von Langzeitfolgen

der Dialysebehandlung wie z. B.

Atherosklerose und Inflammation

2

Die chronische Anwendung von Heparin kann jedoch auch eine Reihe von unerwünschten

Nebenwirkungen besitzen, so dass eine Minimierung der verwendeten Heparindosis anzu-

streben ist und in kritischen Fällen (z. B. bei HIT II) sogar völlig auf Heparin verzichtet werden

muss.

Die möglichen Nebenwirkungen von unfraktioniertem Heparin bei der Dialyse sind in Tab. 2

zusammengefasst worden:

Die Citratkonzentration im Dialysat ist jedoch bei der Anwendung von Citrasate® sehr gering,

so dass es bei der High-Flux-Dialyse (HFD) nicht nötig ist, den Wert des freien Calciums im

Blut generell zu überwachen oder dem Patienten zusätzlich über das zurückgeführte Blut

Calciumionen zu verabreichen.

Citrat besitzt beim Abbau im Organismus zu Kohlendioxid im Vergleich zu Acetat eine kurze

Halbwertszeit und benötigt dazu außerdem keinen Sauerstoff.

3. Für welche Patienten ist die Citrasate®-Dialyse geeignet?

Aufgrund der bisher vorliegenden Erfahrungen ist Citrasate® für die High-Flux-Dialyse für

folgende Patienten geeignet:

- Prä- oder postoperative Patienten

- Patienten mit Cholesterinembolien

- Patienten mit gastro-intestinalen Läsionen

- Patienten mit hämorrhagischen Retinopathien infolge von Diabetes

- Patienten mit weiteren heparinbedingten Nebenwirkun gen

(z. B. Juckreiz oder Osteoporose)

- Patienten mit acetatbedingten Nebenwirkungen

Mögliche Nebenwirkungen von unfraktioniertem Heparin

- Erhöhung des Blutungsrisikos

- Teilweise Blockierung des Lipidstoffwechsels

- Osteoporose

- Juckreiz

- Heparin-induzierte Freisetzung von MPO aus atherosklerotischen Gefäßen

- Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT II)

Tab. 2 Mögliche Nebenwirkungen von unfraktioniertem Heparin bei der Dialyse (4-8)

3

4. Wie ist der Wirkmechanismus von Citrasate®

im Dialysator?

Schritt 1

Beim pH-Wert des Citrasates® von 1,9 verbinden sich die Calcium- und Citrat-Ionen nicht. Die

Bildung des Ca-Citrat-Komplexes erfolgt bei der Mischung der von A- u. B-Komponente zur

Dialysierflüssigkeit im Dialysegerät.

- Aufgrund der Konzentrationsgradienten im Dialysator diffundieren freie Citrationen ins Blut

und binden dort freie Calciumionen zu einem Ca-Citrat-Komplex.

- Gleichzeitig diffundieren freie Calciumionen vom Blut auf die Dialysatseite, weil dort durch

die Ca-Citrat-Komplexbildung das ionisierte Calcium reduziert ist.

Beide Transportvorgänge bewirken eine Absenkung der Konzentration der freien Calcium-

ionen im Blut und damit einen lokalen antikoagulatorischen Effekt.

Abb. 1 Transportvorgänge im Dialysator

Dialysat Blut

CIT

Ca

Ca2+

CCCCCCCCCCCCCCCCCCIIIIIIITTTTTTTTTTIITTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTCIT

aaaaCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCaaaaaaaaaaCa

Ca2+

CIT - CIT 3- 3-CIT 3-

4

Schritt 2

Der in den Blutkreislauf eintretende Calcium-Citrat-Komplex dissoziiert wieder in freie Ca2+-

und Citrationen, so dass die freien Calciumionen wieder für den Blutpool zur Verfügung ste-

hen. Die Citrationen werden im Krebs-Zyklus zu Bicarbonat verstoffwechselt. Da Citrat auch

von Muskeln verstoffwechselt werden kann, kann Citrasate® auch für Patienten mit Leberin-

suffizienz verwendet werden.

5. Bisherige klinische Ergebnisse bei der Anwendung

von Citrasate®

5.1. High-Flux-Dialyse

Reduzierung der Heparindosis und Nachblutungszeit

Von Kossmann et al. (9) wurden 31 Patienten von normaler acetathaltiger Dialysierflüssigkeit

(NCD) auf Citrasate® umgestellt und die Heparindosis stufenweise reduziert. Trotz der He-

parinreduktion um 55 % konnten alle Behandlungen mit Citrasate® ohne Clotting-Probleme

erfolgreich beendet werden.

Methoden und Patienten

31 Patienten in HD mit Kompressionszeit >15 min.

Nach Zeiträumen von jeweils 2 Monaten wurde die Heparindosis reduziert

Keine andere Veränderung ihrer Behandlung (Dauer der Sitzung, Durchflussmengen

von Blut und Dialysat, Art des Dialysators)

Das freie Ca 2+ wird für den Ca-

Pool im Blut wieder verfügbar

Ca

CIT

2+

3-

HCO3- HCO3

-

Das Citrat wird im Krebs-

Zyklus zu Bicarbonat

verstoffwechselt

Abb. 2 Abbau des Calcium-Citrat-Komplexes im Blut

5

Abb. 3 Heparin-Dosis

NCD = Non-Citrate Dialyse

Heparin-Dosis

Abb. 4 Pat. mit >15 min Nachbluten

Reduzierung der Heparindosis

Von Ahrenholz und Winkler (10) wurden 7 Patienten von normaler acetathaltiger Dialysier-

flüssigkeit auf Citrasate® umgestellt und die Heparindosis stufenweise reduziert. Trotz der He-

parinreduktion um 50 % konnten alle Behandlungen mit Citrasate® ohne Clotting-Probleme

erfolgreich beendet werden.

NCD = Non-Citrate Dialyse


7 Patienten behandelt mit High-Flux Dialyse

Keine andere Veränderung ihrer Behandlung

(Dauer der Sitzung, Durchflussmengen und Dialysator)

Woche 1 + 2: Behandlung mit dem jetzt verwendeten Dialysat und der bislang

verwendeten Heparinmenge (Bolus+ kontinuierlich) als baseline.

Woche 3 – 6: Umstellung auf Citrasate® unter sonst unveränderten

Bedingungen.

Woche 7 – 10: Dialyse mit Citrasate® und Reduktion der Heparinmenge

im Bolus um 50 %.

Woche 11 – 14:

Dialyse mit Citrasate® und Reduktion der Heparin-

menge im Bolus um 50 % und in der kontinuierlichen Dosis

um 50 %, so dass die Gesamtreduktion 50 % beträgt

6

Die Ergebnisse auf Abb. 5 zeigen, dass trotz der Heparinreduktion um 50% kein Abfall der

Dialysedosis oder von anderen Clearance-Werten (z. B. Phosphat auf Abb. 6) stattfindet. Bei

der Umstellung von acetathaltiger Dialysierflüssigkeit auf Citrasate® ohne Veränderung der

Heparinmenge konnte im Gegensatz zu Kossmann et al. (11) keine Erhöhung von spKt/V

gefunden werden.

Von Sands et al. (26) konnte kürzlich ebenfalls eine Heparin-Reduktion von 20-33 % für 277

Patienten bei der Anwendung von Citrasate® bestätigt werden. Die Autoren beobachteten

außerdem eine geringfügige Erhöhung der Harnstoff-Clearance um 1 % bei sonst gleichen

Bedingungen ohne Vergrößerung der Clottingereignisse im Dialysator oder extrakorporalen

Blutkreislauf.

Erhöhung der Dialysedosis und Beta-2-M-Entfernung

Von Kossmann et al. (11) wurden 142 Patienten von normaler acetathaltiger Dialysierflüs-

sigkeit (NCD) nach 6 Monaten auf Citrasate® umgestellt und monatlich Dialysedosis und

prädialytische Beta-2-Mikroglobulin-Konzentration im Plasma gemessen. Es konnte eine sig-

nifikante Erhöhung von Kt/V und Reduktion des prädialytischen Beta-2-M-Plasmaspiegels

beobachtet werden.


142 Patienten über 6 Monate beobachtet

Keine Veränderung des Dialysators, Blut- und Dialysatflusses

Monatliche Verfolgung von Kt/V

Verfolgung der prädialytischen ßeta-2-M-Werte

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40

1,60

1,80

2,00

mm

ol/

L

Phosphat vor und nach HD; n=7

Phosphat prä

Phosphat post

Abb.6 PhosphatentfernungAbb. 5 Dialysedosis

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40

1,60

1,80

2,00

spKt/V und eqKt/V; n=7

spKt/V

eqKt/V

7

Erhöhung der Dialysedosis und Verlauf der Calcium- und

Bicarbonat-Konzentration im Plasma

Von Svara et al. (12) wurden 5 Patienten von normaler acetathaltiger Dialysierflüssigkeit (AA)

auf Citrasate® (CA) umgestellt und bei jeder Behandlung die Harnstoffreduktionsrate sowie

freies Calcium, Gesamtcalcium und Bicarbonat im Plasma gemessen. Es konnte eine signifi-

kante Erhöhung von spKt/V von 7% beobachtet werden, während sich die anderen Parame-

ter nicht signifikant veränderten.


5 Patienten über 4 Wochen beobachtet

Keine Veränderung des Dialysators, Blut- und Dialysatflusses

Berechnung der spKt/V Werte

Messung der prädialytischen Ca2+, Ca-Gesamt und Bicarbonat-Werte

Abb. 9 Erhöhung von spKt/V Abb. 10 Verlauf von Ca2+ und Ca-Gesamt bei einem Pat.

Abb. 7 Erhöhung von Kt/V Abb. 8 Reduktion des prädialytischen Beta-2-Mikroglobulinspiegels

Ca2+

Catot

Ca

2+, C

ato

t (m

mol/

l)

8

Verbesserung der hämodynamischen Stabilität

Von Gabutti et al. (13) wurden 25 Patienten mit normalem acetathaltigen Dialysat (A) bzw. mit

citrathaltigem Dialysat mit (C+) und ohne Supplementierung (C) von 0,25 mmol/l Calcium

bei insgesamt 375 Dialysen gemäß nachfolgendem Design untersucht.

Bei hypertensiven Patienten bewirkte die Citrat-Dialyse einen signifikant niedrigeren systoli-

schen Blutdruck (Abb. 11) sowie eine Erhöhung des Herzschlagvolumens (Abb. 12)

AEssig-säure

Dialysat

Citronen-säure

Dialysat

AEssig-säure

Dialysat

AEssig-säure

Dialysat

AEssig-säure

Dialysat

Citronen-säure

Dialysat

Citronen-säure

Dialysat

Citronen-säure

Dialysat

RandominisierungC+ itronensäure Dialysat mit 0 25 mmol/ CalciumSupplementierung

3 Dialysen 3 Dialysen 3 Dialysen 3 Dialysen

3 Dialysen

Abb. 11 Systolischer Blutdruck Abb. 12 Herzschlagvolumen

Hämodialysezeit (min)

Systo

lisch

er B

lutdr

uck (

mmHg

)

Hämodialysezeit (min)

Herzs

chlag

volum

en (m

l)

9

Reduzierung der Thrombusbildung im Dialysator durch Citrat

Citrat versus Heparin nach 4 h Hämodialyse

Der Einfluss von Citrasate® auf Gerinnungsparameter

Da im Citrasate® nur 0,8 mmol/l Citrat enthalten sind, kann sich bei der Dialyse nur im

Dialysator seine antikoagulatorische Wirkung entfalten, d. h. es ist keine systemische An-

tikoagulation zu erwarten. Von Gabutti et al. (13) wurden bei 25 Patienten und 375 Be-

handlungen keine signifikanten Veränderungen bei der Bildung der TAT-Komplexe und der

F1 + F2 Prothrombin-Fragmente (prä- und postdialytisch) gemessen, wenn von acetathalti-

gem auf citrathaltiges Dialysat umgestellt wurde. Die gleiche Beobachtung machten für die

prä- und postdialytischen ACT-Werte Leimbach et al. (16) bei 7 Patienten.

Abb.13: Polysulfonmembran + niedermol. Heparin (14)

Abb. 15: Dialysator nach Freispülen nach

4 h Dialyse mit acetathaltigem Dialysat (15)

Abb.14: Polysulfonmembran + Citrat (14)

Abb. 16: Dialysator nach Freispülen

nach 4 h Dialyse mit Citrasate® (15)

10

Ahrenholz et al. (10) bestätigten diese Befunde, wobei sie außerdem zeigen konnten, dass

sich selbst bei einer Heparinreduktion um 50 % die ACT verringerte, aber keine Clotting-

probleme im extrakorporalen Kreislauf auftraten.

Der Einfluss von Citrasate® auf die Bioverträglichkeit

Myeloperoxidase (MPO) gilt als Marker für oxidativen Stress und als Parameter der Inflam-

mation bei Nierenerkrankungen (6) und bei der extrakorporalen Therapie (17). MPO induziert

vaskuläre Komplikationen über verschiedene Mechanismen:

- Hemmung der NO-abhängigen Vasorelaxation

- Produktion endogener NO- Inhibitoren

- Oxidation von LDL mit konsekutiver vermehrter Aufnahme in lokale Makrophagen

- Produktion reaktiver Species.

Die Plasma-MPO-Spiegel sind bei Hämodialysepatienten mit atherosklerotischen Gefäßkom-

plikationen und der Mortalität assoziiert (17).

Durch Heparin wird die Freisetzung von MPO aus atherosklerotischen Gefäßen stimuliert und

kann so sekundär die Aktivierung von Leukozyten initiieren (18) unabhängig von der Stimu-

lierung durch das Membranmaterial (19).

Unter Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin oder niedermolekularem Heparin kommt es

unmittelbar nach Beginn der Dialyse zur Freisetzung von MPO und von Plättchenfaktor 4 (20).

Bei der regionalen Antikoagulation mit Citrat konnte die MPO-Freisetzung jedoch völlig unter-

bunden werden (20). Bei kritisch-kranken Akutpatienten konnte durch die regionale Citrat-

Antikoagulation deren Mortalität signifikant gesenkt werden, bei der Behandlung mittels CVVH,

weil sich ihre Nierenfunktion besser erholte (21).

0

50

100

150

200

250

sec

ACT während HD; n=7

ACT prä

ACT15min

ACT post

Abb. 17 Zeitabhängigkeit der ACT mit acetathaltigem Dialysat oder Citrasate® bei Heparinreduktion

11

Von Ahrenholz und Winkler (10) wurden die MPO-Plasma-Spiegel und die Leukozytenzahlen

prä- und postdialytisch sowie 15 min nach Dialysebeginn gemäß dem unten dargestellten

Design untersucht.

Aus Abb. 18 geht hervor, dass keine signifikanten Änderungen der Leukozytenzahlen zum

jeweiligen Messzeitpunkt in Abhängigkeit vom verwendeten Dialysat und der Heparinmenge

auftreten. Bei der MPO-Konzentration nach 15 min Dialysedauer ist jedoch ein signifikanter

Abfall zwischen acetathaltigem Dialysat und Citrasate® mit reduzierter Heparinmenge erkenn-

bar (Abb. 19).

Damit wurde erstmalig nachgewiesen, dass die Dialyse mit Citrasate® für chronische Dialyse-

Patienten bioverträglicher ist, weil durch die Reduktion der Acetat- und Heparin-Konzentration

offensichtlich das inflammatorische und oxidative Potential im Blut reduziert wird. Ob die Mor-

talität chronischer Dialysepatienten durch die Citrasate®-Dialyse gesenkt werden kann, bleibt

Langzeituntersuchungen mit größeren Patientenzahlen vorbehalten.


8 Patienten behandelt mit High-Flux Dialyse

Keine Veränderung ihrer Behandlung

(Dauer der Sitzung, Durchflussmengen und Dialysator)

Woche 1 + 2: Behandlung mit dem jetzt verwendeten Dialysat und der bislang

verwendeten Heparinmenge (Bolus+kontinuierlich) als baseline.

Woche 3 – 6: Umstellung auf Citrasate® unter sonst unveränderten Bedingungen.

Woche 7 – 10: Dialyse mit Citrasate® und Reduktion der Heparinmenge im

Bolus um 50 %.

Woche 11 – 14:

Dialyse mit Citrasate® und Reduktion der Heparinmenge im Bolus

um 50 % und in der kontinuierlichen Dosis um 50 %, so dass die

Gesamtreduktion 50 % beträgt

Abb. 18 Leukozytenzahl bei der Dialyse mit acetathaltigem

Standarddialysat oder Citrasate® bei schrittweiser

Heparinreduktion

Abb. 19 Veränderung der MPO-Plasma-Spiegel mit

acetathaltigem Standarddialysat oder Citrasate®

bei schrittweiser Heparinreduktion

12

Die erfolgreiche Verwendung von Citrasate® für die heparinfreie „Slow Efficiency“ Dialyse

(SLED) für die Akutbehandlung von kritisch kranken Patienten mit Multiorganversagen bzw.

Leberversagen wurde von Ahmad und Tu (24) beschrieben.

5.2. On-line Hämodiafiltration

- Die bisher in dieser Broschüre dargestellten Ergebnisse bezogen sich ausschließlich auf die

High-Flux-Dialyse mit Citrasate®, für die die meisten Studien vorliegen.

- Erste Ergebnisse für die Anwendung von Citrasate® bei der online Hämodiafiltration liegen

von Polakovic et al (22) für 2 Patienten im Prädilution- und 1 Patient im Postdilutions-Modus

nach 2 Wochen Behandlungsdauer vor. Aufgrund dieser geringen Anzahl von Patienten und

Behandlungen ließen sich jedoch noch keine statistisch relevanten Aussagen treffen.

Die erste umfangreichere Untersuchung über die Möglichkeit der Citrasate®-Anwendung bei

der online Hämodiafiltration (HDF) wurde von Winkler und Ahrenholz et al (27) mit 8 Patien-

ten durchgeführt.

Da die Infusionslösung bei der on-line HDF-Behandlung aus der Dialysierflüssigkeit gewon-

nen wird, wird bei der Verwendung von Citrasate®-Dialysat eine beträchtliche Citrat-Menge

direkt ins Blut infundiert. Bei der on-line HDF in Prädilution erfolgt die Infusion (Substitution

des Ultrafiltrates) vor dem Dialysator, so dass die Citrat-Komponente dem Stoffaustausch im

Dialysator unterliegt.

5.2.1. On-line Hämodiafiltration im Prädilutionsmodus

Die Untersuchungen erfolgten an 8 Patienten im Anschluss an die High-Flux-Behandlungen

mit Citrasate® und nach 50 %iger Heparinreduktion (27, 28). Das Hauptaugenmerk wurde

auf folgende Punkte gelegt: Kann bei der online HDF im Prädilutionsmodus mit einer Substi-

tutionsrate von 150 ml/min und sonst unveränderten Behandlungsbedingungen (10)

a) die um 50 % verminderte Heparindosis aufrecht erhalten werden?

b) Führt der Einfluss des Citrasates® auf die Gerinnungsvorgänge im Dialysator zu einer

verbesserten Effektivität?

c) Kann die MPO-Aktivierung wie bei der High-Flux-Dialyse vermindert werden?

d) Bleiben die Plasma-Konzentrationen von Calcium und Phosphat im physiologisch opti-

malen Bereich?

Die Resultate lassen sich wie folgt zusammenfassen:


Im Prinzip kann Citrasate® für die on-line Hämodiafiltration im Prädilutionsmodus mit einer

um 50 % reduzierten Heparinmenge ohne Clottingereignisse im Dialysator und extrakorpo-

ralen Kreislauf angewandt werden (siehe Abb. 20)

13

Im Vergleich zur High-Flux-Dialyse musste jedoch die Dialysatoroberfläche auf 2,2 m2 ver-

größert werden, um die Prädilutionsrate von 150ml/min zu erreichen. Bei einigen Patienten

erforderte diese Oberflächenvergrößerung eine leichte Erhöhung der Heparindosis. Bei der

sich anschließenden Behandlung mit Standardkonzentrat im online-HDF-Prädilutionsmodus

machte sich eine zusätzliche Erhöhung der Heparindosis erforderlich, wie Abb.20 zeigt.

Abb. 20: Erhöhung der Heparin- Gesamtdosis bei

unterschiedlichen Behandlungsarten u. Konzentraten

Abb. 21: Reduktionsrate von Beta-2-Mikroglobulin bei unterschiedlichen

Behandlungsarten und Konzentraten

Heparin Gesamtdosis

40003678

3188

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

HD Citrasate HDFpre Citrasate HDFpre Acetat

IU

Reduction-Rate von Beta-2-MG; n = 8

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

80,00

90,00

100,00


%

p=0,03

Reduktionsrate von Beta-2-Mikroglobulin ; n= 8


Für Harnstoff erhöhte sich die Dialyseeffektivität bei der HDF Prädilution mit Citrasate® entge-

gen den Erwartungen nicht.

Die Beta-2-Mikroglobulin-Elimination war nur leicht, aber signifikant erhöht im Vergleich zum

Standardkonzentrat (siehe. Abb. 21).

Reduktionsrate von Beta-2-Mikroglobulin ; n= 8

14

Abb. 22: Die Myeloperoxidase (MPO)-Konzentration bei unterschiedlichen

Behandlungsarten und Behandlungszeiten

Abb. 23: Mittelwerte des Ca2+ vor und nach Behandlung mit den einzelnen

Behandlungsarten


Der zeitliche Verlauf der Myeloperoxidase (MPO)-Konzentration bei der HDF Prädilution ent-

spricht dem Verlauf bei der High-Flux-Dialyse mit Citrasate® (siehe Abb.17), wobei die leichte

Erhöhung der Heparingesamtdosis offensichtlich mit einer leichten Erhöhung der MPO-Kon-

zentration einhergeht (siehe Abb. 22).

MPO während HD und HDFpre; n = 8

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600


ng/m

l

MPO pre

MPO 15 min

MPO post corr

MPO während HD und HDFprä ; n=8

Ca2+ vor und nach Behandlung; n = 8

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40


mm

ol/l

Ca2+ prä

Ca2+ post

Verlauf der Calcium- und Phosphat-Plasmaspiegel

Als Ergebnis der vorangegangenen High-Flux-Studie (10) mit 1,25 mmol/l Calcium im Citrasate®-

Dialysat wurde die Ca-Konzentration auf 1,50 mmol/l erhöht. Wie Abb. 23 zeigt, pegeln sich die

Ca2+-Konzentrationen der einzelnen Patienten auf Werte um 1,09 mmol/l nach Behandlung ein,

ebenso wie im Falle der HDF-Behandlungen mit Standarddialysat (Ca2+: 1,25 mmol/l). Generell

sollten daher Patienten, die mit Standardkonzentrat und Ca2+: 1,25 mmol/l behandelt werden, bei

Umstellung auf Citrasate® 1,50 mmol/l Ca2+ erhalten, um die Verluste des ionisierten Calciums

(iCa) durch die Chelatierung des Calciums ausreichend zu kompensieren.

MPO während HD und HDFprä ; n=8

15

Abb. 24: Mittelwerte des Gesamt-Calciums vor und nach Behandlung in

den einzelnen Behandlungsarten

Gesamt-Ca vor und nach Behandlung; n = 8

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50


mm

ol/l

gesamt Ca prä

gesamt Ca post corr

-0,40

-0,30

-0,20

-0,10

0,00

0,10

0,20

HD Citrasate HDFpreCitrasate

HDFpre Acetat

%

Die Balance zwischen den Änderungen des Gesamt-Ca und des iCa während der Behand-

lung kann durch die Ca-Lücke (Ca-GAP) ausgedrückt werden. Diese sollte in jedem Falle bei

schneller Citrat-Metabolisierung kleiner 0,2 sein (13, 29):

Ca-GAP = (gesCa post – gesCa prä) – (iCa post – iCa prä)

Wie Abb. 25 zeigt, wurde diese Bedingung im Mittel eingehalten.

Abb. 25: Ca-GAP bei den einzelnen Behandlungsverfahren

Die Calcium-Phosphat-Bilanz wird wesentlich durch das Parathormon bestimmt. Störungen

der Bilanz durch unphysiologische Behandlungsbedingungen müssten sich daher neben den

Ca- auch in den Phosphat- und PTH-Konzentrationen niederschlagen. Wie die Abbildungen

26 und 27 zeigen, sind jedoch keine Unterschiede zwischen der etablierten HDF in Prädi-

lution mit Standardkonzentrat und den HD- sowie HDF prä-Behandlungen mit Citrasate® zu

erkennen.

16

Von Kron et al. (23) wurde eine heparinfreie online Hämodiafiltration im Prädilution-Modus

bei blutungsgefährdeten und HIT II Patienten erfolgreich mit calciumfreien Citrasate® als Dia-

lysat und Substituat durchgeführt. Die 32 Behandlungen verliefen ohne Clottingprobleme.

Zur Aufrechterhaltung eines konstanten ionisierten Plasma-Calcium-Spiegels wurde jedoch

hinter dem Dialysator Calciumchloridlösung infundiert.

5.2.2. On-line Hämodiafiltration im Postdilutionsmodus

Nachdem die Anwendbarkeit von Citrasate®-Konzentrat zur Heparinreduktion bei der High-

Flux-Hämodialyse (HD) und bei der Hämodiafiltration im Prädilutionsmodus (HDF-prä) ge-

zeigt werden konnte (27), wurde untersucht, ob die Verwendung von Citrasate®-haltigem

Dialysat problemlos auch bei der HDF im Postdilutionsmodus (HDF-post) möglich ist. Im

Gegensatz zur HDF in Prädilution erfolgt die Infusion von citrathaltiger Lösung bei der HDF

post hinter dem Dialysator, d. h. direkt in das periphere Blut des Patienten, so dass die physio-

logischen Auswirkungen schwerer einzuschätzen sind.

Wie schon bei der HDF im Prädilutionsmodus sollte untersucht werden, ob auch bei der on-

line HDF in Postdilutionsmodus

a) die verminderte Heparindosis aufrecht erhalten werden kann,

b) der Einfluss des Citrasates auf Gerinnungsvorgänge im Dialysator zu einer verbesserten

Effektivität führt,

c) die MPO-Aktivierung wie bei der HD vermindert werden kann,

d) die Plasma-Konzentrationen von Calcium und Phosphat im physiologisch optimalen Be-

reich bleiben.

Die Untersuchungen wurden mit 7 Patienten aus der HDF-prä-Studie fortgeführt, mit der um

30-50% reduzierten Heparindosis im Vergleich zur ursprünglichen High-Flux-Behandlung.

Die Dialysatoren hatten eine Oberfläche von 2,2 m2.

Abb. 26: Phosphat vor und nach Behandlung mit den

einzelnen Behandlungsarten

Abb. 27: Vorbehandlungswerte des intakten

Parathormoms (iPTH)

bei den einzelnen Behandlungsarten

Phosphat vor und nach Behandlung; n = 8

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40

1,60


mm

ol/l

Phosphat prä

Phosphat post corr

iPTH vor Behandlung; n = 8

0,0010,0020,0030,0040,0050,0060,0070,0080,0090,00

100,00

HD Citrasate HDFpreCitrasate

HDFpre Acetat

pmol

/l

17

Der Blutfluss lag generell bei 300 ml/min. Die Substituatrate betrug bei der HDF Postdilution

60 ml/min, der Dialysatfluss war gleich 500 ml/min.

Die Resultate lassen sich wie folgt zusammenfassen:


Im Prinzip kann Citrasate® für die on-line Hämodiafiltration im Postdilutionsmodus mit einer

bis zu 50% reduzierten Heparindosis gegenüber acetathaltigem Standarddialysat verwendet

werden. Der Vergleich der aktivierten Prothrombin-Zeiten (aPPT) von HDF post mit Citrasate®

und HDF post mit Standardkonzentrat auf Abb. 28 zeigt, dass es offensichtlich keinen Einfluss

des Citrasates® auf die systemische Gerinnungsaktivierung gibt.

Abb. 28: Aktivierte Prothrombin-Zeit vor und nach der Behandlung mit

verschieden Behandlungsarten

Abb. 29: Single-Pool- und äquilibrierte Kt/V-Werte bei den einzelnen Behandlungsverfahren

apTT vor und nach Behandlung; n = 7

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

30,00

35,00

40,00

45,00

50,00

HD Citrasate HDFpost Citrasate HDFpost Acetat

sec

apTTprä

apTTpost

aPTT vor und nach der Behandlung ; n=7

spKt/V und eqKt/V; n = 7

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50


spKt/V

eqKt/V


Während bei der HDF in Prädilution kein signifikanter Unterschied für die Entfernung klein-

molekularer Substanzen wie Harnstoff gegenüber der High-Flux Dialyse (HD) zu erkennen

war, ist die HDF in Postdilution effektiver als die HD. Ein Effektivitätsunterschied zwischen

der HDF-Post-Behandlung mit Citrasate® und Standardkonzentrat ist jedoch nicht vorhan-

den (siehe Abb. 29). Hinsichtlich der Entfernung von Beta-2-Mikroglobulin ist ebenfalls eine

Verbesserung der Effektivität gegenüber der High-Flux-Dialyse zu erkennen. Ein signifikanter

Unterschied zwischen der HDF-post mit Citrasate® und Standardkonzentrat, wie er bei der

HDF Prädilution beobachtet wurde (siehe Abb. 21), ergab sich jedoch nicht.

aPTT vor und nach der Behandlung ; n=7

18


Da MPO zu den wichtigsten Parametern der Biokompatibilität und Mortalität von Dialysebe-

handlungen gehört und bereits in der vorangegangenen High-Flux Studie signifikante Unter-

schiede in den einzelnen Studienphasen aufwies, wurde die MPO-Konzentration wiederum

während der Behandlungen im Plasma (vor Behandlung, nach 15 min, nach Behandlung)

bestimmt.

Aus Abb. 30 geht hervor, dass sich bei gleicher Heparingesamtdosis die MPO-Freisetzung am

Ende der Behandlung mit Citrasate® im Vergleich zum Standarddialysat signifikant verringert

hat, d.h., eine verbesserte Biokompatibilität zu beobachten ist.

Abb. 30: Zeitabhängigkeit der Myeloperoxidase (MPO)- Konzentration

bei HDF Postdilution mit Citrasate® oder Standardkonzentrat bei

gleicher, reduzierter Heparingesamtdosis (4000 I.E.)

Abb. 31: Mittelwerte des Ca2+ vor und nach Behandlung

mit den einzelnen Behandlungsarten

Abb. 32: Mittelwerte des Gesamt-Calciums vor und nach

Behandlung in den einzelnen Behandlungsarten

MPO bei HDF-Post mit Citrasate und Normalkonzentrat; Heparindosis konstant (4000 IE); n = 7

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

HDFpost Citrasate HDFpost Acetat

ng/m

l pre

15 min

post corr

p=0.016

Ca2+ vor und nach Behandlung; n = 7

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40


mm

ol/l

Ca2+ prä

Ca2+ post

Gesamt-Ca vor und nach Behandlung; n = 7

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50


mm

ol/l

gesamt Ca prä

gesamt Ca post corr

Verlauf der Calcium- und Phosphat-Plasmaspiegel

Wie bei den HDF Prädilutionsbehandlungen wurde die Ca-Konzentration auf 1,50 mmol/l er-

höht. Wie Abb. 31 und 32 zeigen, pegeln sich die Ca2+-Konzentrationen der einzelnen Patienten

auf Mittelwerte um 1,10 mmol/l nach Behandlung ein, ebenso wie im Falle der HDF-Behand-

lungen mit Standarddialysat (Ca2+: 1,25 mmol/l). Die Verluste des ionisierten Calciums durch

Chelatierung werden demnach durch die Wahl eines erhöhten Dialysat-Calciums sowohl bei

der HDF Prä- als auch bei der HDF Postdilution ausreichend kompensiert.

19

Wie Abb. 32 zeigt, wird das Gesamt-Ca bei Behandlungen mit HDF post mit Standardkonzentrat

stärker reduziert als bei HDF post mit Citrasate®. Dies kann dahingehend interpretiert werden,

dass chelatiertes Ca bei Citrasate®-Behandlungen im Laufe der Behandlungszeit durch Meta-

bolisierung des Ca-Citrates teilweise wieder frei wird. Wie bereits bei der HDF prä beschrieben,

kann die Balance zwischen den Änderungen des Gesamt-Ca und des iCa während der Behand-

lung durch die Ca-Lücke ausgedrückt werden, die in jedem Falle unterhalb von 0,2 (13) bleiben

sollte. Abb. 33 zeigt, dass auch bei der HDF Postdilution keine positive Bilanz des Gesamt-

Calciums entsteht:

Abb.33: Ca-GAP bei den einzelnen Behandlungsverfahren

Calcium-GAP; n = 7

-0,40

-0,30

-0,20

-0,10

0,00

0,10

0,20

0,30

HD Citrasate HDFpostCitrasate

HDFpost Acetat%

Demnach verbleibt kein überschüssiges, gebundenes Ca im Blutkreislauf, was auf eine unvoll-

ständige Metabolisierung des Ca-Citrates hindeuten würde. Nach Untersuchungen von E. Bauer

et al. (29) ist dies auch nicht zu erwarten. Von den Autoren wurde die Citrat-Kinetik bei der Citrat-

Antikoagulation sowohl bei Patienten mit normaler Nierenfunktion als auch bei Hämodialysepa-

tienten untersucht. Es zeigte sich, dass Citrat auch bei Nierenversagen adäquat metabolisiert wird

und dies auch bei milder Dysfunktion der Leber. Lediglich bei Patienten mit schwerem Leber-

versagen ist eine Citrat-Antikoagulation nicht angezeigt. Wenn man berücksichtigt, dass bei der

Citrat-Antikoagulation die Citrat-Infusionsrate ca. 0,3 mmol/kg/h beträgt, bei der online-HDF in

Postdilution mit Citrasate® jedoch nur ca. 0,04 mmol/kg/h, dann sind Probleme mit unvollständi-

ger Citrat-Metabolisierung auch nicht zu erwarten gewesen.

Die Calcium-Phosphat-Bilanz wird wesentlich durch das Parathormon bestimmt. Störungen

der Bilanz durch unphysiologische Behandlungsbedingungen müssten sich daher neben den

Ca- auch in den Phosphat- und PTH-Konzentrationen niederschlagen. Wie die Abb. 34 und

35 zeigen, sind jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den HDF-Post-Behandlun-

gen mit Citrasate® und Standardkonzentrat zu erkennen.

Hinsichtlich der Vor- und Nachbehandlungswerte von Bicarbonat (HCO3

-), Na+, K+ ergaben

sich keine signifikanten Unterschiede bei allen untersuchten Behandlungsarten.

Die mittlere EPO- (Aranesp®) und Eisendosis (Ferrlecit) blieb ebenfalls in allen Untersu-

chungsphasen konstant.

20

6. Mit welchen Dialysegeräten kann Citrasate®

verwendet werden und was ist dabei zu beachten?

Ergebnisse der in vitro Messungen (25)

1. Es sind keine Leitfähigkeitsalarme aufgetreten.

2. Die Regulierung der Na+ und HCO3-Konzentration war voll funktionsfähig über dem ge-

samten Konzentrationsbereich für alle getesteten Geräte.

3. Die Konzentration des ionisierten Calciums ist in der mit Citrasate® hergestellten Dialysier-

flüssigkeit ca. 0,35-0,55 mmol/l niedriger als in der acetathaltigen Dialysierflüssigkeit.

4. Die Konzentration von Bicarbonationen tendiert in der mit Citrasate® hergestellten Dialy-

sierflüssigkeit um 0,5 bis 2,5 mmol/l höher zu sein als in der acetathaltigen Dialysierflüs-

sigkeit in Abhängigkeit vom Mischsystem im Gerät (volumetrisch oder konduktometrisch).

Geräte und Methoden

Von Polakovic et al. (25) wurden Doppelmessungen mit A-Konzentraten mit

Essigsäure (AA) oder Citronensäure (CA) mit 7 Typen von HD Maschinen von

4 Herstellern durchgeführt (Dialog – BBraun, 4008/5008 – Fresenius,

AK 100/200/200S – Gambro, DBB05 – Nikkiso), die für konventionelle

acetathaltige A-Konzentrate voreingestellt waren.

Das hergestellte Dialysat wurde untersucht, bezüglich der Na+-, K+-, Ca2+ und

HCO3-Konzentration, letztere berechnet aus pH- und pCO

2-Wert.

Die Messungen wurden immer für 4 unterschiedliche Na+/HCO3 Presets

(132/28, 132/39, 148/28 und 148/39 mmol/l) durchgeführt, um die Konzentrations-

einstellung bei den üblicherweise verwendeten Konzentrationen zu überprüfen (25).

Abb. 34: Phosphat vor und nach Behandlung mit den

einzelnen Behandlungsarten

Abb. 35: Vor-Behandlungswerte des intakten Parathormons

(iPTH) bei den einzelnen Behandlungsverfahren

Phosphat vor und nach Behandlung; n = 7

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40

1,60


HDFpost Acetat

mm

ol/l

Phosphat prä

Phosphat post corr

iPTH vor Behandlung; n = 8

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

80,00

90,00

100,00


HDFpost Acetat

pmol

/l

21

7. Die Vorteile der Citrasate®-Dialyse für

Patienten und Anwender

• Mittels Citrasate® kann die Dosis von unfraktioniertem Heparin bei der High-Flux-Dialyse

um ca. 50% gesenkt werden, ohne dass im extrakorporalen Kreislauf Gerinnungsprobleme

auftreten und sich die verordnete Dialysedosis verringert.

• Citrasate® ist auch für die on-line Hämodialfiltration im Prädilutions- oder Postdilutions-

modus mit einer Heparinreduktion bis zu 50% anwendbar.

• Bei der Citrasate®-Anwendung bleiben bei allen Behandlungsverfahren die Plasma-Kon-

zentrationen von Calcium und Phosphat im physiologisch optimalen Bereich.

• Bei der Citrasate®-Anwendung reduzieren sich lange Nachblutzeiten.

• Die Anwendung von Citrasate® erhöht die hämodynamische Stabilität von hypertensiven

Patienten während der Behandlung.

• Die Citrasate®-Dialyse ist bioverträglicher für chronische Dialysepatienten, weil durch die

Reduktion der Acetat- und Heparin-Konzentration offensichtlich das inflammatorische und

oxidative Potential im Blut nachweislich verringert wird.

• Die erfolgreiche Anwendung von Citrasate® wurde bisher an folgenden Dialysegeräten

nachgewiesen:

Dialog – BBraun, 4008/5008 – Fresenius, AK 100/ 200/200S – Gambro und DBB05 –

Nikkiso

• Für den Anwender wird durch die Einsparung von Heparin ein ökonomischer Nutzen erzielt.

22

8. Literatur

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Verlag InTech Rijeka (im Druck)

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Am J Kidney Dis. 2005 Nov;46(5):903-7

24

Vergleich der Zusammensetzungen der gebrauchsfertigen Dialyselösungen

Citronensäure vs. Essigsäure

Die Konzentrationsangaben beziehen sich auf gebrauchsfertiges Dialysat in der Verdünnung:

1 1,225

XXX D 200

1 Liter D 200 enthält 84,0 g NaHCO3

Na+ K+ Ca++ Mg++ Cl- Citrate- Acetat- HCO3- Glucose anh.

mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l g/l

Citrasate 416 135,30 1,00 1,25 0,50 104,50 0,80 0,30 32,60 1,00

Acetat 259 138,00 1,00 1,25 0,50 107,50 3,00 32,00 1,00

Citrasate 417 135,30 1,00 1,50 0,50 105,00 0,80 0,30 32,60 1,00

Acetat 296 138,00 1,00 1,50 0,50 108,00 3,00 32,00 1,00

Citrasate 410 135,30 2,00 1,25 0,50 105,50 0,80 0,30 32,60 1,00

Acetat 761 138,00 2,00 1,25 0,50 108,50 3,00 32,00 1,00

Citrasate 411 135,30 2,00 1,50 0,50 106,00 0,80 0,30 32,60 1,00

Acetat 293 138,00 2,00 1,50 0,50 109,00 3,00 32,00 1,00

Citrasate 412 135,30 3,00 1,25 0,50 106,50 0,80 0,30 32,60 1,00

Acetat 283 138,00 3,00 1,25 0,50 109,50 3,00 32,00 1,00

Citrasate 413 135,30 3,00 1,50 0,50 107,00 0,80 0,30 32,60 1,00

Acetat 257 138,00 3,00 1,50 0,50 110,00 3,00 32,00 1,00

Citrasate 414 135,30 4,00 1,25 0,50 107,50 0,80 0,30 32,60 1,00

Acetat 263 138,00 4,00 1,25 0,50 110,50 3,00 32,00 1,00

Citrasate 415 135,30 4,00 1,50 0,50 108,00 0,80 0,30 32,60 1,00

Acetat 787 138,00 4,00 1,50 0,50 111,00 3,00 32,00 1,00

35

Die Konzentrationsangaben beziehen sich auf gebrauchsfertiges Dialysat in der Verdünnung:

1 1,775

XXX D 200

1 Liter D 200 enthält 84,0 g NaHCO3

Na+ K+ Ca++ Mg++ Cl- Citrate- Acetat- HCO3- Glucose anh.

mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l g/l

Citrasate 460 139,75 2,00 1,50 0,50 106,00 0,80 0,30 37,04 1,00

Acetat 871 139,00 2,00 1,50 0,50 106,00 3,00 36,00 1,00

Citrasate 463 139,75 3,00 1,50 0,50 107,00 0,80 0,30 37,04 1,00

Acetat 874 139,00 3,00 1,50 0,50 107,00 3,00 36,00 1,00

Angegebene Zusammensetzungen verstehen sich nur als Beispiele. Weitere Zusammensetzungen auf Anfrage verfügbar.

Die Abpackungsgrößen können beim Kundenservice angefragt werden.

Na+mmol/l

1+1,775+42,225

32,775+ +

gereinigtes Wasser

Typ(e) D 200 Verdünnung / dilution

+ +42,225

gereinigtes Wasser

HCO3- mmol/l

1+1,225+32,775

TYP

TYP

Typ(e) D 200 Verdünnung

39,44

Na+mmol/l HCO3

- mmol/l

35

39,44

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Neubrandenburg

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high-flux-dialyse und on-line hÄmodiafiltration mit … · 1 1. was ist citrasate®? citrasate®...

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