Doenas do metabolismo do clcio e doenassea metablica Carolyn Becker

Carolyn Becker, MD

Associate Professor, Division of Endocrinology, Diabetes and Hypertension, Brigham and Women'sHospital and Harvard Medical School, Boston, MA

Artigo original: Becker C. Diseases of calcium metabolism and metabolic bone disease. ACPMedicine. 2008;1-18.[The original English language work has been published by DECKER INTELLECTUAL PROPERTIESINC. Hamilton, Ontario, Canada. Copyright 2011 Decker Intellectual Properties Inc. All RightsReserved.]Agradecimentos: Figura 1 Seward Hung.A autora gostaria de agradecer a Silvio E. Inzucchi, MD, suas contribuies verso anterior destecaptulo, que serviu parcialmente de base para esta verso atualizada.Traduo: Soraya Imon de OliveiraReviso tcnica: Dr. Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti

Metabolismo do clcio A regulao precisa dos estoques corporais de clcio e da concentrao de clcio junto aoscompartimentos extra e intracelular definitivamente importante pelos seguintes motivos: o clcio oprincipal componente mineral do esqueleto; exerce papis fundamentais na transmisso neurolgica,contrao muscular e coagulao sangunea; e atua como sinal intracelular ubquo. Uma faixa deconcentrao srica de clcio tpica laboratorial vai de 8,8 a 10,5 mg/dL, e 50 a 60% do clciopresente no sangue encontra-se ligado a protenas plasmticas ou complexado ao citrato e fosfato. Oclcio ionizado (livre) restante controla as aes fisiolgicas. O corpo regula no s as concentraesde clcio ionizado como tambm a entrada e sada de clcio de seu principal stio de armazenamento os ossos por meio da atividade do paratormnio (PTH) e da 1,25-di-hidroxivitamina D3 (1,25-(OH)2-D3) [Figura 1]. O PTH, secretado pelas glndulas paratireoides, consiste em um peptdeocomposto por 84 aminocidos, cuja meia-vida plasmtica bastante curta (2 a 4 minutos). Ocolecalciferol (vitamina D3) gerado na pele, mediante exposio luz ultravioleta, alm de serfornecido pela dieta (principalmente derivados de leite lquidos enriquecidos). No fgado, a vitamina D3 hidroxilada em 25-(OH)D3 que, por sua vez, hidroxilado nos rins em 1,25-(OH)2-D3 (calcitriol), cujapotncia notavelmente maior. De forma conjunta, este sistema atua no trato gastrintestinal (GI), ossose rins, alm de manter o controle rgido das concentraes de clcio ionizado circulante (variao < 0,1mg/dL), apesar das variaes significativas do suprimento de clcio.

Figura 1. As concentraes circulantes de clcio ionizado so mantidas sob controleextremamente rgido pelo paratormnio (PTH) e pelo eixo da vitamina D. A absoro do clcioda dieta pelo trato gastrintestinal (GI), reduo da excreo de clcio pelos rins e liberao doclcio armazenado a partir dos ossos servem como fontes de clcio circulante. Asdiminuies dos nveis de clcio circulante deflagram a liberao de PTH, que promoveliberao de clcio no espao extracelular ao aumentar a reabsoro ssea. A liberao dePTH tambm causa aumento da reabsoro de clcio junto ao nfron distal, resultando nadiminuio da perda de clcio pela urina. O PTH tambm aumenta a produo renal de 1,25-di-hidroxivitamina D, que secundariamente aumenta a absoro de clcio no intestino.

Sob condies normais, mesmo com as faixas de consumo de clcio diettico podendo variar de400 a 2.000 mg/dia, a absoro lquida de clcio a partir do trato GI atinge uma mdia de 150 a 200mg/dia. Na condio de estabilidade, esta absoro equivale quantidade de clcio excretada pelosrins. O remodelamento sseo em curso resulta no consumo e liberao de cerca de 500 mg/dia declcio. Por meio da regulao hormonal, possvel explorar este reservatrio de clcio para manter osnveis de clcio extracelular dentro de uma faixa estreita, mesmo com o aumento das necessidadesfisiolgicas ou a diminuio da ingesta, como ocorre na restrio do fornecimento de clcio dietticoou no comprometimento da absoro intestinal de clcio. As alteraes da concentrao de clcio ionizado extracelular so registradas pelas clulas

paratireideas, por meio dos receptores de superfcie celular sensveis ao clcio (CaSR).1 Ainterao dos ons de clcio com o domnio extracelular do CaSR deflagra uma srie de eventos desinalizao intracelular que, por fim, governam a secreo do PTH. Quando as concentraes

circulantes de clcio caem, a secreo do PTH aumenta, e vice-versa. O PTH intensifica a reabsoro ssea e a reabsoro de clcio junto ao nfron distal no 1caso, promovendo a liberao de clcio dentro do espao extracelular, e no 2, diminuindo as perdasurinrias de clcio. O PTH tambm aumenta a produo renal de calcitriol, que, por sua vez, aumenta aabsoro fracionada de clcio no intestino. Se a ingesta de clcio aumentar a ponto de exceder asnecessidades corporais, a secreo de PTH diminui, levando diminuio da produo de calcitriol e reduo da absoro de clcio pelo intestino. Se o clcio for absorvido em excesso em relao snecessidades, ser prontamente excretado. Assim, a concentrao de clcio ionizado circulante estreitamente vigiada, ainda que eventualmente custa das reservas esquelticas de clcio. Asperturbaes do PTH, ao da vitamina D ou ambas manifestam-se mais frequentemente pelaalterao da concentrao srica de clcio ou de fosfato e por uma renovao ssea anormal. Emalguns casos, a densidade mineral ssea (DMO) diminui.

Quantificao do clcio O diagnstico de um distrbio envolvendo o clcio depende primeiramente da determinaoacurada dos nveis de clcio srico ou clcio ionizado, ou de ambos. As quantificaes sricasgeralmente so realizadas por espectrofotometria ou espectrofotometria de absoro atmica, quefornece medidas mais acuradas. Leituras falsas podem ser promovidas pela estase produzida portorniquetes (isto , se o torniquete for mantido por tempo muito prolongado antes da coleta de sangue),que pode elevar os valores de clcio srico em at 1 mg/dL. A diluio do sangue pela retirada deamostras a partir de cateteres endovenosos internos constitui um erro comum, que acarreta leituras declcio falsamente baixas. As medidas do clcio ionizado devem ser consideradas corretas somentequando realizadas utilizando-se amostras coletadas sob condies anaerbicas (isto , com umaseringa para gasometria), mantidas no gelo e analisadas imediatamente.

Hipercalcemia A hipercalcemia uma anormalidade metablica comum. Os sinais e sintomas de hipercalcemiavariam de modo bastante significativo entre diferentes pacientes, estando correlacionados com o graude elevao e a taxa de alterao dos nveis de clcio. A avaliao diagnstica da hipercalcemia

direta [Figura 2].2 A etiologia da hipercalcemia geralmente descoberta aps a obteno de uma

histria abrangente, exame fsico, avaliao laboratorial direcionada e, s vezes, exames de

diagnstico por imagem.3

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Figura 2. Avaliao e tratamento da hipercalcemia.1,25-(OH)2-D3 = 1,25-di-hidroxivitamina D3; DEXA = absorciometria com raios X de dupla

energia (densitometria ssea); HHF = hipercalcemia hipocalcirica familiar; HOL =

hipercalcemia osteoltica local; NEM = neoplasia endcrina mltipla; PTH = paratormnio;PTHrP = protena relacionada ao paratormnio.

Manifestaes clnicas

A maioria dos pacientes com hipercalcemia leve (nveis sricos de clcio < 11 mg/dL) assintomtica, embora alguns possam apresentar fadiga leve, alteraes vagas da funo cognitiva,depresso ou poliria e polidipsia (decorrente da diminuio da capacidade de concentrar a urina,causada pelos nveis de clcio elevados). Aqueles com hipercalcemia moderada (nveis sricos declcio de 11 a 14 mg/dL) so mais propensos a serem sintomticos. A probabilidade de havermanifestaes clssicas de hipercalcemia aumenta de modo agudo quando os nveis de clcio sobempara 12 a 14 mg/dL. Estes sintomas incluem anorexia, nusea, vmitos, dor abdominal, constipao,enfraquecimento muscular e alterao da condio mental. A hipercalcemia severa (isto , nveissricos de clcio > 14 mg/dL) pode causar letargia progressiva, desorientao e at coma. Alm do grau de elevao, a velocidade do aumento dos nveis sricos de clcio pode influenciaro quadro clnico. Os pacientes com hipercalcemia crnica podem atuar e se sentir razoavelmente bemapresentando nveis sricos de clcio de at 15 a 16 mg/dL. Em contraste, os pacientes cujos nveisde clcio sobem de forma abrupta frequentemente manifestam sintomas diante de elevaes de clciomenores. Pacientes idosos ou debilitados tambm so mais propensos a serem sintomticos. Histria e exame fsico A histria e o exame fsico so direcionados para a revelao dos sinais ou sintomas dehipercalcemia, bem como dos sinais das causas mais comuns desta condio: hiperparatireoidismo,malignidade, doenas granulomatosas e certas endocrinopatias. As evidncias de qualquer condiorelacionada, como osteoporose ou clculos no trato urinrio, tambm devem ser investigadas. Oregistro mdico deve ser revisto, a fim de determinar a durao da hipercalcemia. A causa mais

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Verso Original

comum de hipercalcemia, o hiperparatireoidismo primrio, manifesta-se como uma progressivaelevao estvel ou gradual dos nveis sricos de clcio que se estende ao longo de vrios anos. Emcontraste, a malignidade tipicamente causa uma elevao mais aguda dos nveis sricos de clcio.Todas as medicaes recentes, alimentos e suplementos nutricionais devem ser completamenterevistos como possveis responsveis. Uma histria familiar detalhada deve ser obtida para identificaros distrbios do metabolismo do clcio, clculos renais, fraturas por fragilidade e endocrinopatiascorrelatas, tais como as doenas da hipfise, adrenal, tireoide ou pncreas endcrino. Alm dos dficits do estado mental e dos sinais de desidratao, os pacientes comhipercalcemia geralmente apresentam achados de exame fsico normais, em especial quando osnveis de clcio apresentam uma elevao branda a moderada. Raramente, a hipercalcemia severa eprolongada resulta em uma visvel deposio de clcio horizontal junto crnea uma condioconhecida como ceratopatia em faixa. Outros sinais e sintomas dependem da etiologia da elevao[Tabela 1]. Os pacientes com hiperparatireoidismo classicamente apresentam osteopenia, dor ssea

ou nefrolitase. Atualmente, porm, a maioria dos casos de hiperparatireoidismo primrio descoberta de maneira incidental, durante os exames de bioqumica sangunea de rotina, antes de opaciente se tornar sintomtico. Os pacientes cujo hiperparatireoidismo est associado a sndromes deneoplasia endcrina mltipla (NEM) podem apresentar manifestaes especficas de outras condiesque integram estas sndromes. Os pacientes com sarcoidose podem apresentar febre, linfadenopatia,erupes cutneas ou sintomas pulmonares. A hipercalcemia da malignidade desenvolve-se apenasdiante da existncia de uma carga tumoral significativa. Em consequncia, a maioria destes pacientesapresenta um diagnstico de cncer estabelecido e aspectos clnicos associados ao tipo tumoralespecfico, bem como extenso da doena. Tabela 1. Diagnstico diferencial da hipercalcemia

Hipercalcemia PTH-mediadaHiperparatireoidismo primrio

Adenoma de paratireoideHiperplasia de paratireoide

Carcinoma de paratireoideHiperparatireoidismo tercirio

Ltio

Hipercalcemia independente de PTHHipercalcemia humoral da malignidade

Protena relacionada ao PTHCarcinoma de clulas escamosas do pulmo

Carcinoma de orofaringe, nasofaringe, laringe e esfagoCarcinoma cervical

Carcinoma de ovrioCarcinoma de clulas renais

Carcinoma de clulas de transio da bexigaFeocromocitoma

Neoplasia de clulas de ilhota do pncreasLinfoma de clula T

Outros

Mediada por 1,25-(OH)2-D3Linfoma de clula B

Hipercalcemia osteoltica local

Mieloma mltiploCarcinoma de mama

Linfoma

Outros

Medicaes/suplementosVitamina D

Vitamina ATiazdicos

Anticidos com clcio (sndrome do leite-lcali)

Doena granulomatosa

SarcoidoseTuberculose

Histoplasmose

Hansenase

Outras condies

Nveis plasmticos de protena aumentados (hipercalcemia factcia)Insuficincia renal aguda

Tireotoxicose

Insuficincia adrenal

ImobilizaoHipocalcemia hipocalcirica familiar (hipercalcemia familiar benigna)

1,25-(OH)2-D3 = 1,25-di-hidroxivitamina D3; PTH = paratormnio. Exames laboratoriais A 1 etapa da avaliao laboratorial a excluso da possibilidade de hipercalcemia factcia, quepode resultar do aumento das concentraes circulantes de protenas plasmticas. Cerca de 50 a 60%do clcio circulante est ligado a estas protenas. Por isso, a elevao da concentrao destasprotenas (como ocorre na infeco pelo HIV, hepatite viral crnica e mieloma mltiplo) resulta em umaelevao proporcional da concentrao de clcio total. A concentrao de clcio ionizado, todavia,permanece normal. Para fazer os devidos ajustes em relao s elevaes da concentrao deprotenas plasmticas, os nveis sricos de clcio devem ser reduzidos em 0,8 mg/dL para cada 1g/dL de albumina (ou protena) acima da faixa normal. Quando realizada corretamente, a quantificaodo clcio ionizado mais acurada do que a de clcio total ajustado. Como a insuficincia renal agudaocasionalmente pode levar ao desenvolvimento de hipercalcemia, a funo renal tambm deve seravaliada. Uma vez confirmada a hipercalcemia, a prxima etapa consiste em medir a concentrao srica

de PTH. Este teste o mais importante para a determinao da causa da hipercalcemia.3 Vriosensaios para quantificao de PTH so comercializados. O mais comumente utilizado o ensaioimunoquimioluminomtrico de 2 stios (ICMA em ingls, immunochemiluminometric assay, tambmconhecido como PTH intacto). Os ensaios mais antigos no eram capazes de distinguir o PTH deextenso integral e os fragmentos moleculares inativos que circulam em concentraes significativas.O ICMA mede apenas os nveis de molculas de PTH intacto e, portanto, o teste preferido na maioriados casos, especialmente para pacientes com nveis sricos de creatinina elevados. Outros testes teis incluem a quantificao da creatinina srica e o painel de eletrlitos. Amedida dos nveis de fsforo inorgnico pode ser til: nveis baixos de fsforo so detectados comfrequncia no hiperparatireoidismo primrio, enquanto nveis altos de fsforo no contexto dahipercalcemia podem ocorrer diante da intoxicao com vitamina D. A creatinina srica pode estaraumentada em pacientes com nefrocalcinose secundria hipercalcemia prolongada. Os nveis defosfatase alcalina podem estar elevados em pacientes com condies hipercalcmicas envolvendouma renovao ssea aumentada. Os pacientes com hipercalcemia causada por malignidade podemapresentar achados bioqumicos ou hematolgicos consistentes com o stio e o grau de disseminaoda neoplasia. A maioria das causas de hipercalcemia tambm acompanhada de hipercalciria(excreo de clcio urinria de 24 horas > 4 mg/kg/dia), que pode levar ao desenvolvimento denefrocalcinose ou formao de clculos renais. Um produto (clcio srico) X (fsforo srico) maior que70 sugere que o paciente apresenta risco desenvolver calcifilaxia, alm de apontar que os esforospara abaixar os nveis sricos de fosfato (p. ex., utilizando quelantes de fosfato) devem acompanhar asintervenes destinadas reduo dos nveis sricos de clcio. A solicitao de outros exames diagnsticos pode ser ditada pelas circunstncias clnicas. Asanormalidades eletrocardiogrficas associadas hipercalcemia severa incluem o encurtamento dointervalo QTc e, em raros casos, bloqueios atrioventriculares. Alm disso, muitas condies

hipercalcmicas causam diminuio da DMO, que pode ser notada em radiografias simples e melhor quantificada por meio da medida da densidade ssea (ver adiante). Os exames de diagnsticopor imagem podem identificar clculos renais ou nefrocalcinose. Os achados radiogrficos sseosespecficos so escassos, e, no hiperparatireoidismo primrio, as anormalidades sseas especficasatualmente so raras, graas deteco precoce da hipercalcemia. Diagnstico diferencial

Os resultados da quantificao de PTH indicam se a hipercalcemia mediada por este hormnioe, assim, fornecem uma ampla identificao da causa da condio [Tabela 1]. Quando os nveis de

PTH esto altos ou, em alguns casos, inapropriadamente normais, a hipercalcemia PTH-mediada ecom frequncia referida como hiperparatireoidismo. Quando os nveis de PTH esto suprimidos, ahipercalcemia dita no PTH-mediada ou PTH-independente. Esta distino, por sua vez, orienta aavaliao subsequente do paciente.

Hiperparatireoidismo (hipercalcemia PTH-mediada)Classificao

Hiperparatireoidismo primrio. Trata-se da causa mais comum de hipercalcemia em pacientes

ambulatoriais. Segundo as estimativas atuais, a incidncia anual do hiperparatireoidismo primrio de aproximadamente 4 em cada 100.000 indivduos. Esta incidncia atinge o pico na 5 ou 6 dcadas

da vida, com uma proporo mulheres:homens igual a 3:2.4 A manifestao clnica mais comumconsiste na hipercalcemia leve assintomtica. Em termos de patologia, um adenoma de paratireoidesolitrio encontrado em 80 a 85% dos casos; uma hiperplasia envolvendo mltiplas glndulas estpresente em 15 a 20% dos pacientes; e o carcinoma de paratireoide desenvolve-se em menos de 1%dos pacientes. Ocasionalmente, so encontrados adenomas duplos. Os pacientes com NEM de tipo I(NEM I) ou NEM II costumam apresentar hiperplasia de paratireoide com envolvimento de todas as

glndulas paratireoides, em vez de adenomas.5

A terapia base de ltio pode mudar o ponto de ajuste do CaSR, de tal modo que umaconcentrao maior de clcio srico passa a ser necessria para causar inibio da secreo dePTH. Isto pode levar ao desenvolvimento de anormalidades bioqumicas (p. ex., altos nveis de clcio enveis de PTH normais-altos a elevados) que mimetizam o hiperparatireoidismo primrio. Em muitoscasos, os pacientes tratados com ltio apresentam uma excreo urinria de clcio bastante reduzida.

Hiperparatireoidismo secundrio. As condies que tendem a diminuir os nveis sricos de

clcio aumentam a secreo de PTH como ao corretiva. Este aumento da secreo de PTH denominado hiperparatireoidismo secundrio. Com a elevao do PTH circulante, os nveis sricos declcio podem voltar ao normal ou permanecerem baixos. As causas comuns de hiperparatireoidismosecundrio incluem a hiperfosfatemia decorrente de insuficincia renal crnica, deficincia de vitaminaD, m absoro intestinal, perdas renais de clcio e inadequao diettica severa. A correo daanormalidade de clcio subjacente resulta na normalizao da concentrao srica de PTH.

Hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF). Tambm referida como hipercalcemia familiar

benigna, a hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF) uma rara condio hereditria causada pordiversas mutaes inativadoras no gene do CaSR. Resulta no aumento inadequado da secreo dePTH e em um ponto de ajuste mais alto para a concentrao de clcio ionizado extracelular. Ospacientes com HHF apresentam hipercalcemia assintomtica crnica associada a uma excreourinria de clcio relativamente deprimida. Trata-se de uma condio geralmente benigna, quedispensa tratamento.

Hiperparatireoidismo tercirio. Em alguns pacientes com hiperparatireoidismo secundrio

prolongado, h desenvolvimento de hiperplasia ou neoplasia nas glndulas paratireoides. Estasglndulas, ento, deixam de responder adequadamente ao clcio srico e, em vez disto, passam aproduzir PTH em excesso em todas as situaes, levando ao desenvolvimento de hipercalcemiacrnica. Esta anormalidade observada com mais frequncia em pacientes com doena renalcrnica. Geralmente, mais de uma glndula paratireoide afetada.

Diagnstico

Manifestaes clnicas. As manifestaes clnicas do hiperparatireoidismo dependem, em

parte, da severidade da hipercalcemia. Quando o hiperparatireoidismo foi descrito pela 1 vez, hmais de 50 anos, a maioria dos pacientes apresentava as complicaes em estgio avanado de

uma hipercalcemia severa prolongada, tais como anormalidades sseas (ostete fibrosa cstica)6 ourenais (nefrocalcinose, insuficincia renal). Desde a introduo dos analisadores multicanaisautomticos para determinaes bioqumicas sricas, h mais de 30 anos, o hiperparatireoidismocom frequncia diagnosticado pelos exames de sangue de rotina, antes do desenvolvimento dossintomas. Esta condio tambm pode ser descoberta durante a avaliao da osteoporose ou naavaliao da doena por clculos renais. Quando sintomticos, os pacientes com hiperparatireoidismo apresentam as manifestaesclnicas da hipercalcemia (ver anteriormente).

Exame fsico. Em geral, os tumores da paratireoide so pequenos demais para serem

palpveis. De fato, um tumor de paratireoide palpvel deve ser suspeito de malignidade at que seprove o contrrio. As evidncias das consequncias da hipercalcemia e do hiperparatireoidismopodem estar presentes, como a ceratopatia em faixa, osteoporose (cifose) ou a nefrolitase(sensibilidade no ngulo costovertebral). A ausncia destes achados no exame fsico no nega anecessidade de realizao de exames adicionais de diagnstico por imagem ou laboratoriais.

Exames laboratoriais. Atualmente, a maioria dos pacientes com hiperparatireoidismo

apresenta concentraes sricas de clcio abaixo de 12 mg/dL (a menos que haja uma contrao devolume coexistente), podendo apresentar hipofosfatemia leve a moderada e acidose metablica semaumento no anion-gap (decorrente da acidose tubular renal). A excreo urinria de clciofrequentemente est aumentada. Nestes pacientes, a reduo da excreo fracionada de clcio porao do PTH sobrepujada pela alta carga filtrada de clcio. Isto pode resultar no desenvolvimento denefrocalcinose ou nefrolitase. Os clculos renais encontrados em pacientes com hiperparatireoidismo costumam sercompostos por oxalato de clcio e tendem a se formar bilateralmente, em especial quando a excreourinria de clcio elevada. Em raros casos, h desenvolvimento de nefrocalcinose e azotemia,geralmente em pacientes com hipercalcemia mais severa e protrada, sobretudo com a sobreposiode uma desidratao ou outro insulto renal. Como o PTH aumenta a atividade de osteoclastos eosteoblastos, ocorrem aumentos das concentraes srica e urinria de marcadores bioqumicos derenovao ssea, entre os quais a fosfatase alcalina ssea. A elevao dos nveis sricos de clcio e da concentrao de PTH (na ausncia de baixaexcreo urinria de clcio) sustenta o diagnstico de hiperparatireoidismo primrio. Os nveis de PTHgeralmente apresentam aumento inferior ao equivalente a 5 vezes o limite normal mximo. Em certoscasos brandos, os nveis de clcio esto apenas levemente aumentados, enquanto os nveis de PTHapresentam elevao mnima ou esto inapropriadamente normais. Raramente, os pacientes comhiperparatireoidismo primrio apresentam nveis sricos de clcio que esto apenas dentro da faixanormal alta. De fato, a maioria destes pacientes apresenta valores sricos de clcio ionizado elevadose, portanto, no verdadeiramente normocalcmica. Pode ser extremamente desafiador estabelecero diagnstico destes pacientes. Quando os nveis de PTH esto normais ou levemente aumentados e os nveis de clcio urinrio

de 24 horas so baixos, preciso considerar a possibilidade de HHF.7 O dbito urinrio relativamentebaixo observado na HHF pode ajudar a distinguir esta condio de um caso de hiperparatireoidismoprimrio, embora a baixa excreo urinria de clcio tambm possa ser observada nohiperparatireoidismo. A possibilidade de HHF levantada diante da existncia de uma forte histria familiar dehipercalcemia assintomtica, estvel e branda, especialmente em parentes com menos de 40 anos deidade; quando os familiares do paciente tiverem sido submetidos a uma paratireoidectomia semsucesso; ou quando o dbito urinrio de clcio do paciente estiver inesperadamente baixo. Diante dasuspeita deste diagnstico, torna-se necessrio realizar avaliaes adicionais, como o rastreamento

dos familiares do paciente. Contudo, hoje no h uma ampla disponibilizao de testes genticosespecficos por parte dos laboratrios comerciais. Em alguns casos, a HHF no pode ser distinguidacom segurana do hiperparatireoidismo primrio. Entretanto, para a maioria dos pacientes, otratamento espectante seguro e evita a realizao de exploraes desnecessrias da paratireoide. Uma vez garantido o diagnstico de hiperparatireoidismo primrio, geralmente se torna evidentese o paciente candidato paratireoidectomia. Se o paciente no atender aos requisitos cirrgicos,baseados na idade, funo renal, excreo urinria de clcio, histria de fraturas ou clculos renais ounefrocalcinose, ento pode ser til obter a medida da densidade ssea por varredura deabsorciometria com raios X de dupla energia (DEXA). Alm das medidas-padro da lateral esquerdado quadril e da espinha lombar, a avaliao ao nvel do rdio distal pode ser particularmente til, pois ohiperparatireoidismo pode afetar este stio predominantemente cortical com mais frequncia do que

outras localizaes com percentuais de osso trabecular maiores.6

Outros exames diagnsticos geralmente so desnecessrios. preciso considerar tambm apossibilidade de ocorrncia de uma das sndromes NEM, em particular se o paciente for jovem ou

apresentar histria pessoal ou familiar de uma endocrinopatia correlata.5 Esta informao ser tilpara o cirurgio, porque comum o paciente com hiperparatireoidismo primrio no contexto de umasndrome NEM apresentar hiperplasia multiglandular de paratireoide, e, nestes casos, umprocedimento cirrgico alm de uma nica paratireoidectomia deve ser planejado. Antes de opaciente ser operado, se houver suspeita de NEM II, deve-se considerar a possibilidade de cncer detireoide medular, e a possibilidade de feocromocitoma deve ser excluda. Tratamento Grande parte das antigas controvrsias, quanto necessidade de interveno cirrgica parapacientes com hiperparatireoidismo, j foram esclarecidas. Os indivduos sem sintomas ou que noapresentam complicaes nitidamente relacionadas ao hiperparatireoidismo podem ser seguidoscom segurana por longos perodos. O tratamento do paciente com hiperparatireoidismo deveconsiderar o grau de hipercalcemia, a presena de sintomas e a severidade de qualquer dano em

rgo-alvo.8 De modo compreensvel, h um amplo consenso de que os pacientes com sintomasnitidamente atribuveis hipercalcemia devem ser submetidos cirurgia. As diretrizes para interveno cirrgica em casos de pacientes com hiperparatireoidismo

primrio foram desenvolvidas em um workshop do National Institutes of Health realizado em 2002.9 Asindicaes para interveno cirrgica so listadas adiante. Desde a publicao dessas diretrizes, ouso da taxa de filtrao glomerular estimada, calculada pela equao Modification of Diet in RenalDisease (Modificao da dieta na doena renal), ganhou popularidade e pode ser um substitutorazovel da depurao de creatinina na avaliao inicial e no seguimento a longo prazo dos pacientes.

1. Sintomas sseos, renais, GI ou neuromusculares significativos, tpicos dohiperparatireoidismo primrio.

2. Elevao dos nveis sricos de clcio em 1 mg/dL ou mais acima da faixa normal (isto ,para = 11,5 mg/dL na maioria dos laboratrios).

3. Elevao marcante da excreo de clcio urinria de 24 horas (p. ex., > 400 mg).4. Diminuio da depurao de creatinina (isto , reduzida em = 30% em comparao aos

indivduos normais da mesma faixa etria).5. Reduo significativa da densidade ssea (isto , > 2,5 desvios padres [DP] abaixo do

pico de massa ssea [escore T < -2,5 ao nvel da espinha lombar, fmur proximal ou rdiodistal]).

6. No possvel ou indesejvel realizar um seguimento consistente, devido coexistnciade condies mdicas.

7. Idade inferior a 50 anos. Os pacientes com hipercalcemia leve e assintomticos verdadeiros podem ser clinicamenteseguidos quanto ao desenvolvimento subsequente de indicaes cirrgicas. provvel que a maioria

permanea assintomtica e dispense intervenes.9

Localizao pr-operatria. O uso de exames de imagem para localizao de adenomas de

paratireoide tornou-se mais amplo, em particular, medida que mais centros comearam a oferecer

cirurgias minimamente invasivas com ensaios de PTH intraoperatrios (ver adiante).10,11 Na maioriados casos de adenoma envolvendo uma nica glndula, o conhecimento preciso da localizao doadenoma pode diminuir o tempo de cirurgia ao permitir que o cirurgio direcione a ateno para area suspeita. No entanto, importante lembrar que, em boas mos, a paratireoidectomia parahiperparatireoidismo primrio est associada a uma taxa de cura na faixa de 90 a 95%, mesmo semcontar com os exames de localizao. Deste modo, improvvel que venha a ser demonstrado que alocalizao pr-operatria melhora os resultados cirrgicos gerais. Os exames de localizao soobrigatrios antes da realizao da paratireoidectomia minimamente invasiva, no contexto de uma 2explorao cervical para hiperparatireoidismo persistente ou recorrente, ou caso uma cirurgia detireoide tenha sido previamente realizada. O exame de localizao de escolha a cintilografia com

tecncio-99m-sestamibi.12,13 Este exame frequentemente seguido da realizao de um sonogramacervical da regio que apresenta atividade cintilogrfica, com o intuito de confirmar a localizao deuma glndula paratireoide aumentada. Um benefcio adicional proporcionado pela ultrassonografiadurante a fase de avaliao consiste em criar uma oportunidade de abordagem de quaisqueranormalidades de tireoide coexistentes.

Tratamento cirrgico. O procedimento cirrgico requerido em casos de pacientes com

hiperparatireoidismo resultante de um adenoma de paratireoide solitrio consiste na resseco daglndula afetada. Se os ensaios de PTH realizados durante o intraoperatrio mostrarem uma quedados nveis de PTH superior a 50% decorridos alguns minutos da resseco, no ser necessriorealizar nenhuma explorao cervical adicional. A quantificao intraoperatria dos nveis de PTH considerada por alguns especialistas uma medida decisiva em casos de adenoma de paratireoideectpico (que no seria facilmente encontrado durante uma explorao cervical de rotina) e tambmnas reoperaes. Quando um ensaio de PTH intraoperatrio no utilizado, as outras 3 glndulasdevem ser diretamente inspecionadas para garantir que um 2 adenoma ou uma hiperplasia

generalizada no estejam presentes.14 Caso se descubra um 2 adenoma ou hiperplasiageneralizada, este tambm dever ser extirpado. Se uma hiperplasia for descoberta, o cirurgio deverealizar uma paratireoidectomia subtotal: a remoo de cerca de 3 a 3 +1/2 glndulas. Em algunscentros, este procedimento seguido do autotransplante no antebrao do tecido de paratireoideremanescente, que pode simplificar a explorao cirrgica de seguimento no evento de umahipercalcemia recorrente. O tecido de paratireoide adicional pode ser congelado para uso futuro, casohaja necessidade. O autotransplante de paratireoide um tratamento controverso, porque algunspacientes apresentam recrescimento agressivo do tecido da paratireoide junto musculatura doantebrao. Esta pode ser uma situao desafiadora e desfigurante a ser corrigida mediante cirurgia. Em alguns centros, a conhecida paratireoidectomia minimamente invasiva est sendo oferecida

aliada quantificao intraoperatria do PTH.11 Esta abordagem mais conveniente para um bomcandidato cirrgico, cuja histria e exames de diagnstico por imagem pr-operatrios tenhamsugerido a existncia de um nico adenoma (que, de fato, a situao mais comum em casos dehiperparatireoidismo primrio). Tendo em mos as informaes fornecidas pela cintigrafia e pelaultrassonografia, torna-se possvel extirpar a glndula adoecida por meio de uma inciso menor,unilateral, realizada sob bloqueio nervoso local, no contexto ambulatorial. O sucesso do procedimento dado pela queda dos nveis de PTH durante o intraoperatrio. Esta abordagem geralmenteproporciona um resultado esttico melhor, tempo de recuperao mais rpido e menor incidncia dehipocalcemia ps-operatria. A cirurgia minimamente invasiva pode no ser apropriada paracandidatos subtimos cirurgia, pacientes com doena multiglandular e casos reoperatrios.Entretanto, bastante provvel que a maioria das paratireoidectomias seja realizada deste modo, nofuturo. Em alguns casos, o hiperparatireoidismo persiste aps a interveno operatria, em geral devido falha em identificar a glndula responsvel, s vezes por causa de uma hiperplasia multiglandularno diagnosticada e, em raros casos, em decorrncia de um carcinoma de paratireoide no

diagnosticado.15-17 O tecido cicatricial e a localizao por vezes inesperada do tecido de paratireoidepatolgico fazem que as cirurgias secundrias sejam notoriamente mais desafiadoras e propensas a

complicaes. Em consequncia, os exames de imagem pr-operatrios tornam-se inestimveis emcasos de pacientes submetidos a cirurgias repetidas para tratamento de hiperparatireoidismopersistente. Os exames de cateterismo com amostragem venosa tambm podem ser teis em algunscasos difceis. A identidade das glndulas paratireoides putativas pode ser confirmada pelo exame dematerial aspirado com agulha fina aliado ao ensaio de PTH em tempo real.

Tratamento no cirrgico. Embora ainda no exista nenhuma terapia mdica amplamentereconhecida para casos de hiperparatireoidismo primrio, os pacientes que no atendem aos critriospara interveno cirrgica ou recusam o tratamento cirrgico podem ser esperanosamente seguidos.Isto envolve o monitoramento peridico dos nveis de clcio no soro e na urina, da funo renal e daDMO, bem como a avaliao para deteco de nefrocalcinose ou nefrolitase. A extenso e frequnciadeste monitoramento deve ser ajustada individualmente doena e s comorbidades apresentadas

pelo paciente [Tabela 2].9 Os frmacos que tendem a aumentar os nveis sricos de clcio, como ostiazdicos e o ltio, devem ser evitados. A suplementao excessiva com clcio e vitamina D em geraltambm deve ser evitada. O clcio diettico no deve ser restringido, porque esta restrio levaria aum aumento ainda maior dos nveis de PTH e possivelmente teria efeitos detrimentais sobre a massassea. A deficincia de vitamina D deve ser identificada e tratada com a instituio de umasuplementao gradativa, pois a deficincia de vitamina D intensificar os efeitos adversos dohiperparatireoidismo sobre os ossos. preciso manter um bom grau de hidratao o tempo todo, afim de evitar o desenvolvimento de insuficincia renal e a formao de clculos renais, especialmenteem pacientes com hipercalciria. Em casos de pacientes com baixa DMO, o uso de bisfosfonatoajudar a retardar a perda ssea. Em casos de pacientes bastante hipercalcmicos e, todavia, queno podem ou no se submetero a uma cirurgia, tm sido utilizados agentes calciomimticos paracontrolar a hipercalcemia, embora o Food and Drug Administration (FDA) no tenha aprovado seu usoneste contexto em particular. O agente calciomimtico cinacalcete, por exemplo, foi aprovado para usono tratamento do hiperparatireoidismo secundrio de pacientes com doena renal crnica sobtratamento com dilise, bem como no tratamento da hipercalcemia de pacientes com cncer deparatireoide. Os agentes calciomimticos ativam o CaSR e, assim, diminuem a produo de PTH. Oalto custo destes agentes e a relativa simplicidade do procedimento cirrgico da paratireoide tornam

improvvel o uso amplamente disseminado destes agentes no futuro.18

Tabela 2. Recomendaes do National Institutes of Health Working Group 2002 sobre osExames de Seguimento para Pacientes com Hiperparatireoidismo No Submetidos Cirurgia

Medida Frequncia

Clcio srico Bianual

Clcio na urina de 24 horas Somente na avaliao inicialDepurao de creatinina* Somente na avaliao inicialCreatinina srica Anual

DMO Anual (espinha lombar, fmur e antebrao)Radiografia abdominal (ou ultrassonografia) Somente na avaliao inicial

*Pela equao de Cockroft-Gault. A taxa de filtrao glomerular estimada (eTFG) deve ser umsubstituto razovel.Se a creatinina srica sugerir uma alterao na funo renal, recomenda-se determinar a depuraoda creatinina. A eTFG deve ser um substituto razovel.A tomografia computadorizada (TC) do abdome sem contraste um exame mais sensvel e pode serapropriada para casos de pacientes com dor no flanco ou nefrolitase prvia. DMO = densidade mineral ssea.

Hipercalcemia independente de paratormnio (PTH) O cncer ainda a causa mais comum de hipercalcemia PTH-independente, persistente esubstancial, alm de ser responsabilizado com frequncia diante da descoberta de nveis agudamenteelevados de clcio em um paciente internado. Outras causas incluem a sarcoidose, alguns distrbiosendcrinos e diversos frmacos e suplementos.

Etiologia Malignidade. Existem 2 formas de hipercalcemia associada malignidade: a hipercalcemia da

malignidade humoral (HMH) e a hipercalcemia osteoltica local (HOL).A HMH resulta da elaborao tumoral de um fator circulante que produz efeitos sistmicos sobre aliberao esqueltica de clcio, manipulao de clcio renal ou absoro GI de clcio. Em raroscasos, esta condio pode ser causada pela produo desregulada de calcitriol (geralmente porlinfomas de clulas B). Entretanto, o mediador mais bem reconhecido responsvel pela HMH a

protena relacionada ao paratormnio (PTHrP).19 Normalmente, a PTHrP parece atuar como fatorparcrino em uma variedade de tecidos (p. ex., ossos, pele, mama, tero e vasos sanguneos). Estaprotena est envolvida na manipulao do clcio celular, contrao da musculatura lisa, alm docrescimento e desenvolvimento. A poro aminoterminal da PTHrP homloga quela do PTH, sendoque ambas compartilham um receptor comum. Ao circular em concentraes suprafisiolgicas, aPTHrP induz a maioria dos efeitos metablicos promovidos pelo PTH, tais como ativao deosteoclastos, diminuio do dbito de clcio renal e aumento da depurao de fosfato renal. Os tumores que produzem HMH secretando PTHrP geralmente so carcinomas de clulas

escamosas (p. ex., carcinomas de pulmo, esofgico, larngeo, orofarngeo ou cervical).20 Outros tiposde tumor que ocasionalmente produzem PTHrP so o adenocarcinoma de mama e ovrio, carcinomade clulas renais, carcinoma de clulas de transio da bexiga, tumores de clulas insulares dopncreas, linfoma de clulas T e feocromocitoma. Todos os tumores que elaboram PTHrP produzem aprotena em quantidades relativamente pequenas. Assim, a sndrome tipicamente se desenvolve empacientes com amplas cargas tumorais. Tambm bastante incomum a HMH ser um aspecto damanifestao de cnceres. A HOL ocorre quando o prprio crescimento tumoral junto ao osso provoca a liberao local declcio via produo de citocinas que ativam os osteoclastos. No h produo de um fator sistmiconestes casos. O tumor classicamente associado a esta sndrome o mieloma mltiplo, embora outrasneoplasias, como o adenocarcinoma de mama e vrios linfomas, tambm possam causar HOL. Osfatores locais produzidos pelas clulas sseas podem intensificar ainda mais o crescimento destestumores. Como resultado, o esqueleto passa a atuar inadvertidamente em parceria com o tumor napromoo da reabsoro ssea progressiva e liberao de clcio, bem como na evoluo adicionaldo cncer. (Esta a base do sucesso dos bisfosfonatos no tratamento do mieloma mltiplo.) Outras causas. A hipercalcemia independente de PTH pode ser causada pela sarcoidose e

outras doenas granulomatosas, como a tuberculose, em que os granulomas produzem calcitriol. Ascondies endcrinas que ocasionalmente podem levar ao desenvolvimento de hipercalcemia incluemo hipertireoidismo (que estimula a renovao ssea) e a doena de Addison (em que a contrao dovolume diminui a depurao do clcio). A imobilizao pode aumentar os nveis de clcio, geralmenteem indivduos com renovao ssea ativa, como os adolescentes ou aqueles comhiperparatireoidismo ou doena ssea de Paget no previamente identificados (ver adiante). O uso defrmacos e suplementos dietticos (p. ex., vitaminas D e A) pode estar associado ao desenvolvimentode hipercalcemia. Atualmente, considera-se que a associao dos tiazdicos hipercalcemia ocorrequando uma reduo tiazdico-induzida da excreo de clcio revela um hiperparatireoidismo primriopreviamente no identificado. Embora seja encontrada apenas raramente nos dias atuais, a conhecidasndrome do leite-lcali resulta do consumo prolongado de grandes quantidade de leite e anticidos. Oleite e os anticidos constituam o tratamento-padro das lceras ppticas na poca anterior aodesenvolvimento dos bloqueadores de receptor H2 e dos inibidores da bomba de prtons. Diagnstico Se a concentrao srica de clcio estiver alta, mas os nveis de PTH estiverem muito baixos, opaciente tem hipercalcemia independente de PTH. Entre as possveis causas, esto: malignidade,doena granulomatosa crnica, tireotoxicose e intoxicao por vitamina D. Estes casos requeremavaliao laboratorial adicional, sendo que a escolha dos exames depende da situao clnica. Na hipercalcemia associada malignidade, o grau de elevao do clcio costuma ser moderadoou severo. As evidncias de depleo de volume significativa e debilidade generalizada podem

dominar o quadro clnico, aliadas manifestao de outros sintomas relacionados ao cncer.Tipicamente, o diagnstico de malignidade j est estabelecido. O diagnstico de hipercalcemiaassociada malignidade deve ser suspeitado em casos de pacientes com cncer que apresentamhipercalcemia, cujas concentraes de PTH estejam anormalmente baixas. Para pacientes comtumores associados HMH, indica-se a quantificao da PTHrP. Existem radioimunoensaios paraPTHrP comercialmente disponveis. Uma elevao da concentrao de PTHrP essencialmenteconfirma o diagnstico da maioria dos casos de HMH. Em especial, preciso ter cuidado paragarantir que o sangue para as quantificaes de PTHrP seja extrado e manipulado de forma correta, afim de evitar a obteno de resultados falsamente baixos. Na HMH decorrente de linfomas de clula B,as concentraes plasmticas circulantes de calcitriol esto aumentadas. Na doena osteoltica local,a PTHrP e o calcitriol permanecem dentro das faixas normais, sendo que h evidncias demetstases sseas. Quando os nveis de PTH esto baixos e o paciente no apresenta uma malignidadecomprovada, as possibilidades diagnsticas incluem as doenas granulomatosas, outros distrbiosendcrinos, frmacos ou suplementos dietticos e imobilizao. A elevao dos nveis de 25-hidroxivitamina D seria sugestiva de uma ingesta excessiva de vitamina D, enquanto a elevao dosnveis de 1,25-di-hidroxivitamina D pode ocorrer na maioria das doenas granulomatosas. Ohipertireoidismo pode causar hipercalcemia e deve ser excludo. Caso a investigao destesdiagnsticos se mostre no recompensadora, a possibilidade bastante rara de existncia de umamalignidade no identificada pode ser considerada, sobretudo quando a medida dos nveis de PTHrPdemonstrar valores aumentados. A realizao de exames de imagem adicionais indicada para estescasos, incluindo a obteno de uma radiografia torcica ou a realizao de uma tomografiacomputadorizada (TC) do trax como avaliao inicial. Se os resultados obtidos forem negativos, deveser considerada a realizao de um exame otolaringoscpico abrangente, esofagoscopia ou TCabdominal. Caso estes exames adicionais no sejam reveladores, deve ser considerada a realizaode uma avaliao radiogrfica ou endoscpica do trato geniturinrio. Tratamento Um distrbio no paratireodeo, muitas vezes uma malignidade, responsvel pela maioria doscasos de hipercalcemia aguda [Tabela 1]. Quando os nveis sricos de clcio esto substancialmente

elevados, o tratamento inclui tentativas de aumento da excreo de clcio renal e de atenuaosimultnea da reabsoro ssea ou da absoro de clcio intestinal, dependendo de qual seja a fonteprimria de clcio. Como a maioria dos pacientes apresenta uma contrao de volume pelo menosmoderada, que exacerba ainda mais sua incapacidade de excretar clcio, a interveno inicial deveser a expanso do volume intravascular com infuso endovenosa de salina normal [Tabela 3]. Isto

aumenta a distribuio de sdio e gua para o nfron distal, o que, por sua vez, resulta no aumento daexcreo de clcio urinria. Uma vez repletado o volume intravascular, a adio de um diurtico deala (p. ex., furosemida) possibilita a continuidade de uma hidratao agressiva com salina e podeaumentar ainda mais a excreo de clcio. Se a concentrao srica de clcio no for normalizadarapidamente com a administrao de lquido endovenoso e diurese, a instituio de uma terapia

farmacolgica indicada.21 Como quase todas as causas de hipercalcemia severa envolvem certograu de ativao de osteoclastos, os frmacos que diminuem a renovao ssea so favorecidos. Otratamento de escolha um bisfosfonato, como o pamidronato ou cido zoledrnico, ambosdisponibilizados para infuso endovenosa. O pamidronato administrado por via endovenosa a umadose de 60 a 90 mg, no decorrer de vrias horas, e em geral bem tolerado. Tipicamente, os nveissricos de clcio caem dentro de um perodo de 24 a 48 horas aps a infuso, embora o pico doefeito possa demorar vrios dias para ocorrer. A ao do pamidronato pode persistir por vriassemanas. O tratamento pode ser repetido conforme a necessidade, se a funo renal permitir. O cidozoledrnico administrado por via endovenosa a uma dose de 4 mg, durante um perodo mnimo de15 minutos. Aparentemente, este frmaco possui uma potncia maior e at mesmo uma ao maisduradora do que a ao do pamidronato. A dose pode ser repetida aps 7 dias. O uso debisfosfonatos, em especial do cido zoledrnico, muitas vezes est associado a uma resposta de faseaguda aps a administrao da 1 dose, com manifestao de sintomas semelhantes aos da gripe. preciso ter cuidado com o uso destes agentes no contexto da disfuno renal. Uma diminuio da

dosagem do cido zoledrnico recomendada diante de nveis de depurao de creatinina abaixo de60 mL/min e seu uso no recomendado para pacientes com depurao de creatinina inferior a 30mL/min. Alm disso, se houver planos de paratireoidectomia, o uso de bisfosfonatos deve serconsiderado com cautela, pois estes frmacos podem dificultar o tratamento ps-operatrio dahipocalcemia. Quando uma ao mais rpida desejvel, pode-se tentar a injeo subcutnea decalcitonina, seja sozinha ou combinada a um bisfosfonato. A calcitonina administrada a umadosagem de 4 UI/kg, 2 vezes/dia. A calcitonina um agente hipocalcmico relativamente fraco. comum haver taquifilaxia em resposta aos efeitos da calcitonina, e isto limita seu uso a poucos dias.Outras terapias possveis so a plicamicina e o nitrato de glio, embora certas toxicidades limitem seuuso como agentes de 1 linha. Nos casos severos ou refratrios, a hemodilise utilizando-se um banhode baixa concentrao de clcio tambm pode ser realizada. Tabela 3. Terapia para hipercalcemia aguda

LquidosNaCl 0,9%, IV

Diurtico de ala (diurese forada aps instaurao de euvolemia com soro IV)Medicaes

Bisfosfonatos

Pamidronato (60 a 90 mg, IV)cido zoledrnico (4 mg, IV)

Calcitonina (4 UI/kg, SC, a cada 12 h)

Glicocorticoides (20 a 100 mg/dia de prednisona)Plicamicina (15 a 25 mcg/kg, IV)

Nitrato de glio (200 mg/m2/dia, infuso contnua por 5 dias)Outros

Terapia primria dirigida contra o tumor

CirurgiaQuimioterapia

RadiaoDiminuio da ingesta de clcio e vitamina DManuteno da hidratao adequada

Mobilizao do pacienteIV = via endovenosa; SC = via subcutnea. Na situao mais incomum de hipercalcemia resultante do aumento da absoro de clciointestinal, como se observa na intoxicao pela vitamina D ou em doenas granulomatosas, a terapiacom glicocorticoides pode exercer papel integral. Os glicocorticoides impedem diretamente otransporte de clcio intestinal e tambm diminuem a atividade de 1-alfa-hidroxilase renal ougranulomatosa, com consequente diminuio das concentraes de calcitriol. Em pacientes comlinfoma, os esteroides tambm podem produzir um efeito antineoplsico. Os fatores que contribuem para a hipercalcemia, como o uso de clcio oral ou suplementos devitamina D, terapia diurtica ou imobilizao, devem ser corrigidos sempre que possvel. Na hipercalcemia associada malignidade, uma cirurgia efetiva, quimioterapia ou radioterapiadirigida ao prprio tumor diminuem a hipercalcemia. Entretanto, como a hipercalcemia frequentemente uma complicao de estgio terminal, a instituio de uma quimioterapia ou radioterapia adicionalpode no ser possvel nem desejvel.

Hipocalcemia A hipocalcemia definida por nveis sricos de clcio abaixo da faixa de referncia laboratorial.Assim como na hipercalcemia, a determinao dos nveis de clcio ionizado em uma amostradevidamente coletada a melhor forma de confirmar a hipocalcemia. Etiologia

A deteco de nveis sricos de clcio anormalmente baixos por exame laboratorial na maioriadas vezes um evento factcio, resultante da diminuio da concentrao plasmtica de protenassecundria diminuio da sntese proteica ou hemodiluio. Como o clcio circulante se encontrato altamente ligado s protenas, diminuies da concentrao de albumina srica como ocorre nadesnutrio, doena heptica ou sndrome nefrtica produzem redues proporcionais dos nveissricos de clcio total. Nestas situaes, os nveis sricos de clcio podem ser corrigidos pelaacrscimo de 0,8 mg/dL para cada reduo de 1 g/dL de nveis de albumina srica ocorrida abaixo de4 g/dL. Uma medida acurada dos nveis de clcio ionizado contornar muitas destas falhas. A hipocalcemia verdadeira est mais frequentemente relacionada deficincia de vitamina D ouao comprometimento da funo da glndula paratireoide. A remoo ou leso vascular nas glndulasparatireoides durante a cirurgia de pescoo podem resultar no desenvolvimento dehipoparatireoidismo, que se manifesta como hipocalcemia, hiperfosfatemia e concentraesinapropriadamente baixas de PTH. Entretanto, a menos que todas as 4 glndulas paratireoides sejamremovidas ou tenham o suprimento sanguneo severamente comprometido, a hipocalcemiasubsequente tireoidectomia em geral um fenmeno transitrio. A funo paratireidea normalretorna aps um perodo de vrios dias a semanas. Os pacientes com hiperparatireoidismo primriosevero e reabsoro ssea significativa que so submetidos paratireoidectomia podem apresentarhipocalcemia protrada e hipofosfatemia aps a cirurgia, como resultado da deposio de grandesquantidades de mineral na matriz ssea no mineralizada do esqueleto. Isto referido como sndromedo osso faminto. A destruio autoimune das glndulas paratireoides pode ser observada em certas condies,incluindo a sndrome poliglandular autoimune de tipo 1, que uma condio marcada pelodesenvolvimento de hipoparatireoidismo, insuficincia ovariana precoce, doena de Addison e

candidase mucocutnea.22 Certas doenas infiltrativas, como a hemocromatose, tambm podemafetar adversamente a funo paratireidea, do mesmo modo como a irradiao cervical com feixeexterno. O hipoparatireoidismo funcional tambm pode resultar da hipomagnesemia, pois o magnsio necessrio tanto liberao como ao do PTH. Esta condio observada com frequncia empacientes alcolatras internados. O pseudo-hipoparatireoidismo causado pela resistnciahereditria ao PTH, que resulta em hipocalcemia e elevaes secundrias marcantes dos nveis destehormnio. Como a vitamina D regula definitivamente a absoro intestinal de clcio, os distrbios queafetam seu suprimento, produo ou atividade podem acarretar o desenvolvimento de hipocalcemia.Nestas condies, as concentraes sricas de clcio em geral no so severamente afetadas,graas aos aumentos compensatrios dos nveis de PTH. De fato, as manifestaes clnicas primriasocorrem no esqueleto (p. ex., raquitismo em crianas e osteomalcia em adultos). A deficincia

diettica de vitamina D em idosos comum, mas frequentemente negligenciada.23 Os pacientesadultos em situao de risco incluem os idosos e indivduos de pele mais escura cujos hbitosalimentares so precrios, que evitem derivados de leite lquidos e que se expem pouco luz solar,particularmente nas regies climticas do norte. Entretanto, relatos recentes sugerem que adeficincia de vitamina D pode ser mais frequente do que at ento tradicionalmente se pensava,

mesmo em indivduos no previamente considerados como estando em situao de risco.24

A hipocalcemia pode ocorrer em pacientes com pancreatite aguda, quando os cidos graxos soliberados pela ao do complexo da lipase pancretica com o clcio. A ligao de fosfato ao clciotambm ocorre em condies severamente hiperfosfatmicas, como na insuficincia renal aguda,rabdomilise e sndrome da lise tumoral, podendo resultar na diminuio das concentraes sricasde clcio. A hipocalcemia tambm pode ser causada por transfuses de grandes volumes de sangueutilizando hemcias previamente tratadas com quelantes de clcio para preveno de coagulao. Diagnstico A hipocalcemia crnica, de grau leve a moderado, geralmente bem tolerada. Entretanto,quando os nveis sricos de clcio caem para menos de 7,5 a 8 mg/dL (considerando que os nveisplasmticos de protena permaneam normais), o paciente pode desenvolver sintomas deirritabilidade muscular, tais como tremores, espasmos musculares ou parestesias. Durante o exame, possvel que os sinais de Chvostek e Trousseau sejam detectados. Se os nveis sricos de clcio

carem ainda mais, pode haver tetania ou convulses. Tambm pode haver prolongamento do intervaloQTc, predispondo o paciente ao desenvolvimento de arritmias cardacas. Assim como na hipercalcemia, a causa de hipocalcemia geralmente pode ser discernida aps aobteno de histria detalhada (incluindo uma reviso das medicaes, cirurgias anteriores e hbitosalimentares e sociais) e pela medida das concentraes de clcio circulante, fsforo, PTH e 25-(OH)D3. O diagnstico diferencial consiste principalmente de condies que resultam emfornecimento anormal ou na ao anmala do PTH ou da vitamina D. Contudo, o uso de medicaesou suplementos e a existncia de outras condies devem ser considerados [Tabela 4]. Tabela 4. Diagnstico diferencial da hipocalcemia

Suprimento ou ao anormal do PTHHipoparatireoidismo

CirrgicoRadiao com feixe externo (para o pescoo)

Autoimune Sndromes poliendcrinas

Congnita

InfiltrativaHemocromatose

TalassemiaDoena de Wilson

Deficincia de magnsio

Sndrome de DiGeorgeResistncia ao PTH

Pseudo-hipoparatireoidismo

Suprimento ou ao anormal da vitamina DRaquitismo dependente de vitamina D (RDVD)/osteomalcia

Deficincia nutricionalM absoroAlterao do metabolismo da vitamina D

CirroseInsuficincia renal

Medicaes anticonvulsivasPseudodeficincia de vitamina D (RDVD I)Receptor de vitamina D anormal (RDVD II)

Raquitismo hipofosfatmico resistente vitamina D/osteomalciaOsteomalcia oncolgica

Medicaes/suplementos

FosfatoCalcitonina

BisfosfonatosPlicamicina

Outras condies

Hipoalbuminemia (factcia)Pancreatite aguda

RabdomiliseM absoro de clcioHiperfosfatemia

Transfuses de grandes volume de produtos do sangue contendo citratoMetstases osteoblsticas (carcinoma de prstata ou de mama)

PTH = paratormnio. Tratamento

Em pacientes com sintomas de hipocalcemia marcante (p. ex., irritabilidade neuromuscular), oclcio (p. ex., gluconato de clcio) deve ser administrado atravs de uma infuso lenta e contnua, a fimde elevar os nveis sricos de clcio at que os sintomas sejam aliviados. Os bolos individuais declcio endovenoso no produzem este efeito. Ao mesmo tempo, qualquer deficincia dos estoques demagnsio deve ser corrigida. Nos casos severos, a hipocalcemia pode voltar logo aps adescontinuao da infuso de clcio, de modo que o clcio oral deve ser administradoconcomitantemente com a infuso. Nos casos menos graves, o clcio pode ser administrado por viaoral, como carbonato de clcio ou citrato de clcio, em doses de 1.000 a 2.000 mg/dia de clcioelementar, em doses divididas. Quando apropriado, tambm deve ser fornecida vitamina D. Havendosuspeita de deficincia diettica de vitamina D, pode ser adequado fornecer colecalciferol (vitaminaD3) ou, diante da indisponibilidade deste, ergocalciferol (vitamina D2). A dose diria recomendada de

vitamina D 800 a 1.000 UI.25 Os pacientes com deficincia desta vitamina lipossolvel podemnecessitar de um breve curso de ergocalciferol de potncia prescrita (p. ex., 50.000 UI, 3vezes/semana, por 6 a 8 doses antes do incio da dosagem habitual). O colecalciferol no disponibilizado para uso nos Estados Unidos, nesta formulao de alta dose. A hidroxilao davitamina D em seu metablito ativo pode demorar vrios dias, e, por este motivo, pode ser necessrioinstituir um curso de calcitriol (0,25 mcg ou mais/dia) de curta durao. Em casos dehipoparatireoidismo crnico, a administrao prolongada do calcitriol torna-se necessria porque a 1-alfa-hidroxilase renal pode estar inativa na ausncia de PTH. Nos pacientes com hipoparatireoidismo, importante no normalizar totalmente os nveis sricos de clcio, porque isto muitas vezes resulta nodesenvolvimento de hipercalciria e hiperfosfatria, aumentando o risco de nefrocalcinose ou deformao de clculos renais. Sendo assim, o clcio srico deve ser mantido ao redor do limite inferiorda faixa normal, em um nvel que seja suficiente para aliviar os sintomas e reverter os sinais tetnicos(p. ex., sinal de Chvostek). O monitoramento peridico da hipercalciria e da nefrocalcinose nestespacientes pode ser uma ao apropriada. Futuramente, os pacientes podero ser tratados base dePTH humano sinttico (1-84), que hoje passa pela fase de estudo clnico como terapia dohipoparatireoidismo.

Doena ssea metablicaOsteoporose A osteoporose definida como sendo a perda de massa ssea, incluindo a perda daconectividade e da microarquitetura ssea trabecular, bem como um afinamento do osso cortical, comconsequente aumento do risco de desenvolvimento de fraturas. Clinicamente, a osteoporose costumaser diagnosticada pela medida da DMO, que reflete o contedo de clcio dos ossos e substitui amedida da massa ssea. Os critrios diagnsticos estabelecidos pela Organizao Mundial de Sade(OMS) baseiam-se nos resultados fornecidos por medidas de densidade ssea padronizadas: aosteoporose est presente quando a DMO equivale a mais de 2,5 DP abaixo dos nveis encontradosna populao controle de indivduos adultos jovens normais (nos quais a densidade ssea est nopico). A osteopenia est presente quando a DMO cai e permanece no intervalo de -1 a -2,5 DP). Epidemiologia O pico de massa ssea atingido ao final da 3 dcada e incio da 4 dcada da vida. Aps estafase, a densidade ssea passa a diminuir lentamente. Em consequncia, a incidncia de osteoporoseaumenta com a idade, tornando-se mais comum entre pessoas com mais de 60 anos de idade. Comoo pico de massa ssea menor nas mulheres do que nos homens, as mulheres geralmente

apresentam menor densidade ssea a cada estgio subsequente da vida.26 por isso que asmulheres apresentam as maiores taxas de fratura. Os stios mais comuns das conhecidas fraturas porfragilidade so o quadril, a poro distal do antebrao e as vrtebras. O risco vitalcio de desenvolvimento de uma fratura por fragilidade entre as mulheres brancas de 40%. Para os homens brancos, este risco de 13%. De acordo com local, os respectivos riscos defratura para mulheres e homens so, respectivamente, os seguintes: 18% e 6% para fratura de quadril;

16% e 3% para fratura de rdio distal; 18% e 6% para fraturas vertebrais.27 A incidncia da fratura dequadril em mulheres e homens com 65 anos de idade de aproximadamente 300 e 150 por cada

100.000 indivduos ao anos, respectivamente. Estas taxas de incidncia aumentam para cerca de

3.000 e 2.000 por cada 100.000, respectivamente, aos 85 anos de idade.26 Indivduos afro-americanos geralmente apresentam DMO maior e menor risco de desenvolvimento de fraturas, emcomparao s suas contrapartes brancas, hispnicas ou asiticas. A osteoporose produz despesas enormes para os pacientes e tambm para a sociedade comoum todo. Nos Estados Unidos, os gastos diretos com o tratamento de fraturas osteoporticasisoladamente foram estimados em US$ 10 a 15 bilhes por ano. A fratura de quadril est associada amaior morbidade e mortalidade, em comparao a todos os outros tipos de fratura. Os casos demorte podem ser resultantes das complicaes associadas, tais como embolia pulmonar oupneumonia. Somente 1/3 dos pacientes com fratura de quadril recupera os nveis funcionais antigos. interessante notar que 1/3 dos pacientes so internados em estabelecimentos de assistncia de longadurao. Os ndices de depresso e ansiedade tambm aumentam aps a ocorrncia de fraturas

osteoporticas.10 Devido ao custo elevado para os pacientes e para o sistema de seguros, apreveno da fratura de quadril tem sido o principal enfoque da preveno e tratamento daosteoporose. Patognese O remodelamento sseo ocorre de forma contnua nos adultos. Em um dado momento qualquer,at 5 a 10% do esqueleto encontra-se em estado de renovao. As clulas envolvidas neste processode remodelamento so os osteoclastos, que reabsorvem os ossos, e os osteoblastos, que formamossos novos. Um ciclo de remodelamento sseo tem incio com o recrutamento dos osteoclastos. Areabsoro ssea osteoclasto-mediada a partir do stio libera minerais e produtos da quebra docolgeno na circulao. Por meio dos sinais das citocinas osteoclasto-derivadas locais, ososteoblastos so ento recrutados para o stio de remodelamento e criam uma nova matriz ssea parapreencher o buraco de reabsoro deixado pelos osteoclastos. A matriz, em seguida, mineralizadapor meio da cristalizao fisioqumica da hidroxiapatita. Cada ciclo de renovao ssea duraaproximadamente 3 meses. O esqueleto constantemente rejuvenecido por um processo de remodelamento sseo, o qual,de uma forma acelerada, permite a cicatrizao das fraturas. Alm disso, os estoques mineraismacios do esqueleto so continuamente disponibilizados para o corpo para atender snecessidades sistmicas, em especial durante os momentos de reduo de suprimento de clcio. Com o avano da idade, a formao de osso torna-se um pouco menor do que a quantidade deosso reabsorvido a cada ciclo de remodelamento, provavelmente devido ao declnio gradual daatividade dos osteoblastos. Como resultado, ocorre uma perda ssea lquida a cada ciclo, levando aodeclnio gradual da massa ssea com o envelhecimento. Assim, a perda ssea at certo ponto estligada taxa de renovao ssea. Qualquer processo que intensifique a reabsoro ssea semaumentar a formao de osso resultar em diminuio da massa ssea e aumento concomitante dorisco de fratura. A massa ssea acumulada ao longo das 2 primeiras dcadas da vida, atinge o pico no final da3 dcada ou incio da 4 dcada, estabilizada durante as prximas 1 ou 2 dcadas e, por fim, passaa declinar lentamente. O declnio da massa ssea associado idade ocorre a uma taxa aproximadade 0,1 a 0,5% ao ano, em ambos os sexos. Nas mulheres, contudo, a velocidade da perda sseaacelera durante a perda relativamente abrupta dos esteroides gonadais que ocorre na menopausa, emespecial pouco antes e durante os primeiros 6 a 7 anos subsequentes cessao das menstruaes.Durante este perodo, a massa ssea pode de fato sofrer uma diminuio de at 4% ao ano. Sendoassim, ao final deste perodo uma mulher pode ter perdido 1/4 a 1/3 de sua massa esqueltica

total.27,28 Subsequentemente, a perda ssea tende a desacelerar e atinge uma taxa similar quelaobservada nos homens que esto envelhecendo. Fatores de risco e causas patolgicas Os fatores de risco mais importantes para a diminuio da densidade ssea e desenvolvimentode fraturas osteoporticas so: idade avanada, sexo feminino, condio ps-menopusica, raa

branca ou asitica, histria familiar ou pessoal de fratura por fragilidade e baixo peso corporal.29,30

Estes fatores de risco so teis para identificar pacientes que apresentam risco aumentado de

sofrerem perda ssea e consequente fratura. Tais pacientes requerem a adoo de medidasprofilticas que ajudem a manter a massa ssea e podem ser beneficiados pela determinao dadensidade ssea formal para uma quantificao mais precisa do risco. Outros fatores que contribuempara a perda ssea incluem o hbito de fumar cigarros, o consumo abusivo de bebidas alcolicas,clcio diettico insuficiente e a falta de exerccios fsicos. As doenas ou condies associadas a uma baixa densidade ssea incluem sndrome deCushing, terapia com glicocorticoides, tireotoxicose, reposio excessiva do hormnio da tireoide,hiperparatireoidismo primrio, hipogonadismo, m absoro intestinal, doena pulmonar obstrutivacrnica, insuficincia heptica ou renal crnica, mieloma mltiplo e outras malignidades, transplante dergos, hipopituitarismo (deficincia de hormnio do crescimento) e artrite reumatoide e outrasdoenas do tecido conectivo. Diagnstico

Embora a anlise de fatores de risco ajude a determinar quais pacientes apresentam maior riscode desenvolvimento de osteoporose e fratura, a medida da densidade ssea continua sendo essencialcomo ferramenta de avaliao de risco. Atualmente, diversas modalidades de determinao dadensidade ssea so utilizadas, entre as quais DEXA, tomografia computadorizada quantitativa (TCQ)e ultrassonografia. A TCQ ainda no amplamente utilizada na clnica, embora seja til para avaliar adensidade ssea espinal em pacientes com doena articular degenerativa. A ultrassonografia utilizada para fins de estudo, porm os achados anormais devem ser confirmados por medidas deDEXA centrais. A DEXA apresenta maior acurcia e preciso do que qualquer outro mtodo

densitomtrico e atualmente a ferramenta diagnstica preferida pela maioria das autoridades.31,32

, ainda, o mtodo mais amplamente empregado na realizao de estudos clnicos amplos deregimes de tratamento de osteoporose, alm de ser amplamente disponibilizado e seguro. A DEXA,portanto, deve ser utilizada para fins de estudo inicial e seguimento.

Em um tpico relatrio de DEXA, as medidas de densidade ssea (expressas em g/cm2) soconvertidas em escores T e Z. O escore T representa o nmero de DP com que a DMO do pacientecai acima ou abaixo do valor mdio para indivduos jovens normais no pico de densidade ssea. Oescore Z consiste no nmero de DP com que a DMO do paciente cai acima ou abaixo do valor mdiopara indivduos da mesma idade e sexo do paciente. O escore T melhor como indicador de risco dedesenvolvimento de fraturas. Os bancos de dados de valores de referncia para densidade sseaatualmente so disponibilizados somente para indivduos brancos e afro-americanos. Isto constituiuma limitao para os valores dos resultados encontrados em outros grupos tnicos. Os stios maiscomumente medidos por DEXA so o fmur proximal e a espinha lombar, embora o rdio nodominante distal tambm possa ser avaliado. Entre as armadilhas encontradas na interpretao dasvarreduras de DEXA esto o posicionamento incorreto do paciente e a seleo inadequada da regiode interesse para anlise. A doena degenerativa ou a escoliose na regio da espinha lombar podemfazer os ossos parecerem mais densos, levando obteno de resultados falsamentetranquilizadores. Cada DP abaixo do pico de massa ssea representa uma perda de 10 a 12% docontedo mineral sseo e corresponde a um aumento aproximado de 2 a 2,5 vezes do risco dedesenvolvimento de fratura no stio em questo. preciso notar, contudo, que outros fatores alm dadensidade ssea exercem papis importantes na determinao do risco de fraturas. Recentemente,passou-se a dar ateno ao fator qualidade ssea, que se refere microarquitetura e resistncia

fratura do osso, podendo no corresponder DMO medida por DEXA.33 Particularmente em idosos,os fatores adicionais que aumentam o risco de desenvolvimento de fraturas incluem baixa acuidadevisual, comprometimento da funo neuromuscular, mobilidade reduzida, declnio cognitivo, uso de

frmacos sedativos e residncia em casa de repouso.34

Em 2008, a National Osteoporosis Foundation (NOF) recomendou o rastreamento com DEXApara mulheres com idade = 65 anos e homens com idade = 70 anos. triagem rastreamento tambm foirecomendado para indivduos adultos com mais de 50 anos de idade apresentando fraturas porfragilidade, bem como mulheres em ps-menopausa com menos de 65 anos e homens na faixa etriade 50 a 70 anos que apresentassem um ou mais dos fatores de risco reconhecidos para

desenvolvimento de fraturas por fragilidade.35 Estes fatores de risco incluem peso corporal baixo,tabagismo e histria pessoal ou existncia de um parente de 1 grau com fratura decorrente de

traumatismo de baixa intensidade.30,35 As indicaes para medida da densidade ssea em qualquerpaciente, independentemente da idade, incluem as fraturas decorrentes de traumatismos leves oumoderados, evidncias de osteopenia em radiografias simples, transplante de rgo iminente eterapia com corticosteroides prolongada prevista ou em curso. As medidas da densidade sseatambm so teis para a avaliao de pacientes que apresentam condies de produzir efeitosadversos sobre a massa ssea (p. ex., hiperparatireoidismo), bem como no monitoramento depacientes que estejam sob terapia para osteoporose. Quando os exames de densidade ssea deseguimento so realizados, importante que sejam feitos de maneira reproduzvel, de modo a permitircomparaes acuradas. melhor usar o mesmo densitmetro, no mesmo estabelecimento e de umano para o ano seguinte. O posicionamento do paciente sempre de maneira idntica tambm ajuda aeliminar erros. Uma vez estabelecido o diagnstico de osteoporose ou osteopenia, o clnico pode desejarconduzir uma avaliao seletiva para excluir as causas de osteoporose secundria (que no adeficincia de estrognio). Para uma mulher em fase pr-menopusica ou um homem com baixadensidade ssea, estes exames so imperativos. A obteno de uma histria detalhada e arealizao de um exame fsico revelam muitas das causas de perda ssea secundria. A avaliaodeve explorar os sintomas de doena crnica, hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, doena

intestinal e uso de glicocorticoides.36 A ingesta vitalcia de clcio e vitamina D devem ser revistas. Emmulheres, a histria menstrual tambm deve ser discutida, uma vez que at mesmo os perodos deamenorreia relativamente curtos (refletindo a deficincia de estrognio) ocorridos no passado podem

exercer efeito detrimental sobre a massa ssea.37 Os fatores relacionados ao estilo de vida, comonvel de atividade fsica, distrbios alimentares, tabagismo e consumo abusivo de bebidas alcolicastambm devem ser abordados. Em homens, a osteoporose est mais frequentemente associada auma causa secundria, que mais comumente pode ser o alcoolismo, uso de esteroides e

hipogonadismo.38 Todavia, em cerca de metade dos homens com osteoporose, o distrbio idioptico. Uma extensiva avaliao bioqumica do paciente, alm daquelas indicadas pela avaliao clnica, desnecessria. Contudo, razovel realizar exames de bioqumica do sangue de rotina, incluindo amedida dos nveis sricos de clcio e fsforo, creatinina srica e fosfatase alcalina, alm da obtenode um hemograma completo. A eletroforese de protenas com imunofixao tambm pode serrealizada para excluir a possibilidade de mieloma em estgio inicial. A hiptese de hipertireoidismosubclnico deve ser excluda por meio da determinao dos nveis de hormnio estimulante da tireoide.Na maioria das vezes, a medida dos nveis de PTH e vitamina D til, pois a doena assintomtica comum. A medida da excreo de clcio urinria de 24 horas avalia a m absoro ou as perdasrenais excessivas de clcio. Avaliao do risco absoluto de fratura Nos ltimos anos, os pesquisadores da rea de osteoporose tm se empenhado em criarmtodos para determinar um risco absoluto de fraturas do paciente individual. Em diversos estudospublicados, dados oriundos de amplas coortes de pacientes foram analisados para identificar osfatores de risco de desenvolvimento de fratura, alm do risco amplamente aceito imposto pela baixaDMO. Os fatores de risco identificados com frequncia nestes estudos incluram a idade avanada,histria anterior de fratura, uso de glicocorticoides e tabagismo. Nestes estudos, para cada fator derisco foi atribudo um valor ou peso relativo. Desta forma, uma soma de todos os fatores de risco paradeterminado paciente permitiria calcular o risco absoluto de desenvolvimento de fraturas no futuro. Omaior destes projetos foi a ferramenta FRAX, desenvolvida pela OMS. A ferramenta FRAX baseia-se

em uma anlise estatstica complexa de dados derivados de coortes do mundo inteiro.39,40 Estaferramenta foi transformada em um questionrio baseado na web, acessvel aos usurios, queincorpora diversos fatores de risco e tambm o escore T de colo femoral, para calcular um risco defratura absoluto individual para os prximos 10 anos. Um aspecto que faltou investigar o modo comoeste risco de fratura deve ser utilizado na tomada de decises acerca de quais pacientes devem sertratados com frmacos para osteoporose. O benefcio proporcionado por estes frmacos estestabelecido para alguns fatores de risco, como escores T baixos ou uso de glicocorticoides.Entretanto, para outros fatores de risco includos na avaliao de risco FRAX, como idade ou consumo

de bebidas alcolicas, o benefcio do tratamento com frmacos para osteoporose ainda indeterminado. Esta deve ser uma rea de investigao estimulante no campo da osteoporose,durante os prximos anos. Tratamento Fatores de risco modificveis. A modificao do estilo de vida representa o 1 passo napreveno ou tratamento da osteoporose. O abandono do tabagismo e a moderao no consumo debebidas alcolicas so etapas iniciais importantes. A prtica de exerccios constitui um aspectoimportante do tratamento da osteoporose. A atividade fsica com sustentao de carga atenua a perdassea. Os exerccios tambm ajudam a manter a fora muscular proximal e o equilbrio necessrio

para evitar quedas.41 Uma avaliao fisioterpica apropriada para os pacientes considerados emsituao de risco de sofrerem quedas. Os fisioterapeutas podem conduzir avaliaes de seguranadomstica, com o objetivo de identificar e abordar as condies que possam acarretar quedas (p. ex.,cabos eltricos arrastados, tapetes). A fisioterapia tambm pode melhorar a fora e a estabilidade damarcha, diminuindo, assim, o risco de quedas. No caso dos pacientes idosos e enfraquecidos, prudente rever as listas de medicao e tentar eliminar os medicamentos que possam causar tonturaou sedao e, desta forma, predispor os pacientes a quedas.

Terapia nutricional. Qualquer paciente sob tratamento para perda ssea deve consumirquantidades adequadas de clcio e vitamina D. A ingesta diettica diria de clcio elementarrecomendada de 1.200 a 1.500 mg, dependendo da idade e da condio menopusica [Tabela

5],42 enquanto a ingesta de vitamina D recomendada varia de 800 a 1.000 UI/dia. Os pacientes quetomam medicaes intensificadoras do metabolismo da vitamina D (p. ex., fenitona) podem precisartomar doses maiores da vitamina. As deficincias substanciais e prolongadas da ingesta de clciopodem levar ao desenvolvimento de hiperparatireoidismo, havendo reduo da massa ssea medida que o osso reabsorvido para liberar clcio e suprir as necessidades sistmicas. Vriospesquisadores demonstraram que a suplementao com clcio e vitamina D produz efeitos benficossobre a perda ssea ps-menopusica, embora estes efeitos no sejam to dramticos quanto

aqueles produzidos pelas terapias antirreabsortivas ou anablicas.43 Alm disso, em idosos, asuplementao com vitamina D parece estar associada a uma reduo de at 22% do risco de

quedas.44 A musculatura esqueltica possui receptores de vitamina D e a suficincia desta vitamina considerada necessria obteno de um nvel ideal de fora muscular.

Tabela 5. Ingestas dietticas de referncia para o clcio*81

Populao Idade (anos) DRI (mg)

Crianas 1 a 3 5004 a 8 800

Homens e mulheres 9 a 18 1.200 a 1.50019 a 50 1.000

> 50 1.200 a 1.500Gestantes/lactantes = 18 1.300

= 19 1.000*As permisses dirias recomendadas (RDA em ingls, recommended daily allowances) estosendo substitudas pelas ingestas dietticas de referncia (DRI em ingls, dietary reference intakes).

Preferencialmente, o clcio e a vitamina D devem ser obtidos de fontes dietticas.42 Todavia, amenos que os derivados do leite constituam um dos principais componentes da dieta, pode ser difcilalcanar uma ingesta adequada. Por este motivo, os suplementos comercializados devem serutilizados. No caso dos pacientes idosos, daqueles que tomam inibidores de bomba de prtons oubloqueadores H2, ou dos pacientes com anemia perniciosa, o citrato de clcio pode ser mais bem-absorvido do que o carbonato de clcio. Em todos os principais estudos clnicos sobre terapias paraosteoporose, os participantes tambm receberam suplementos de vitamina D e clcio basais.Consequentemente, a eficcia dos agentes farmacolgicos hoje disponveis para o tratamento da

osteoporose em geral foi demonstrada apenas em casos de indivduos com ingesta adequada declcio e vitamina D.

Nota dos editores do MedicinaNet estudos recentes levaram ao questionamento douso de suplementos de clcio no tratamento e, principalmente, na preveno daosteoporose, sugerindo um aumento dos eventos cardiovasculares com asuplementao mas no com o clcio diettico (Effect of calcium supplements on risk of

myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ 2010;341:c3691).Esta questo ainda controversa na literatura.

Terapia antirreabsortiva. A osteoporose mais frequentemente tratada com agentesantirreabsortivos. Dentre os agentes antirreabsortivos aprovados pelo FDA para uso no tratamento daosteoporose estabelecida esto os bisfosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato, cidozoledrnico), moduladores seletivos de receptor de estrognio (MSRE) (p. ex., raloxifeno),

calcitonina,29 e estrognio.45-48 Todos estes agentes diminuem (em 30 a 60%) as taxas de fraturas

vertebrais e no vertebrais por mais de 2 a 3 anos.29,38,42,45,46,49-56 Entretanto, somente o

estrognio54,56 e alguns bisfosfonatos comprovadamente reduzem o risco de fratura do quadril.47-49

Os agentes antirreabsortivos tendem a ser mais efetivos para aumentar a densidade ssea e diminuiro risco de fraturas na coluna vertebral do que no quadril. O estrognio vem sendo menos amplamenteutilizado na preveno da perda ssea ps-menopusica, desde a publicao dos resultados daWomens Health Initiative (WHI). Os estudos realizados pela WHI demonstraram a existncia de riscoaumentado de doena cardiovascular, cncer de mama, acidente vascular cerebral (AVC) e embolia

pulmonar em pacientes tratados com estrognio combinado progestina,57 bem como o aumento do

risco de AVC entre as mulheres tratadas apenas com estrognio.58

A terapia antirreabsortiva deve ser considerada para mulheres em fase ps-menopausa, parapreveno da osteoporose, em particular nas mulheres com fratura estabelecida e aquelas queapresentam alto risco de desenvolvimento de fratura. Para fins de preveno da osteoporose, osagentes antirreabsortivos atualmente aprovados pelo FDA incluem o alendronato, risedronato,raloxifeno e estrognio. Estes agentes aumentam a DMO tanto no quadril como na coluna vertebral,durante os primeiros 2 a 3 anos de uso, com subsequente estabilizao. Bisfosfonatos. Por sua comprovada segurana e eficcia, os bisfosfonatos devem serconsiderados para uso na preveno e no tratamento inicial da osteoporose. Os bisfosfonatos ligam-se hidroxiapatita esqueltica e diminuem a atividade osteoclstica, lentificando, desse modo, areabsoro ssea sem que a formao de osso novo seja interrompida. O alendronato e o risedronato foram mais extensivamente estudados. Por um perodo superior a2 a 3 anos, estes frmacos produzem 6% de aumento na densidade ssea e 30 a 50% de reduo no

risco de fratura em stios vertebrais e no vertebrais (com maior efetividade no 1 caso).50-53 Oalendronato dosado em 70 mg/semana para o tratamento da osteoporose e em 35 mg/semana para

fins de preveno desta condio.59 O residronato administrado na dose de 35 mg/semana para

preveno ou tratamento da osteoporose.60 Embora o ibandronato diminua o risco de fratura vertebral,os estudos clnicos no demonstraram que este frmaco capaz de prevenir fraturas de quadril ou no

vertebrais.61 O ibandronato administrado a uma dose de 150 mg/ms, em casos de osteoporose.Por serem mal absorvidos, os bisfosfonatos devem ser tomados com o estmago vazio, assim que opaciente acorda de manh. Depois de tomar o agente, o paciente deve permanecer em posiovertical e no deve consumir alimentos durante pelos menos 30 minutos. A esofagite um riscoassociado terapia oral com bisfosfonatos. Estes agentes so contraindicados para pacientes comesofagite aguda, acalasia ou estreitamento esofgico e devem ser usados com cautela por indivduoscom histria de esofagite ou doena por refluxo gastresofgico. Os bisfosfonatos endovenosos so preferidos para mulheres com osteoporose ps-menopusicaque desejam a convenincia de uma dosagem menos frequente ou que estejam impossibilitadas detomar os frmacos por via oral. O ibandronato endovenoso administrado a uma dose de 3 mg acada 3 meses, enquanto o cido zoledrnico administrado por via endovenosa, a uma dose de 5

mg/ano. A reao de fase aguda acompanhada de sintomas semelhantes aos da gripe, tem duraode alguns dias e constitui um efeito colateral comum produzido pelos bisfosfonatos. O cido

zoledrnico diminui o risco de fraturas do quadril e de outros stios esquelticos.61

A osteonecrose da mandbula foi descrita em pacientes tratados com bisfosfonatos, e suaocorrncia mais provvel em pacientes submetidos ao tratamento para cncer. O risco de haver estacomplicao com as dosagens de bisfosfonatos utilizadas no tratamento da osteoporose foi estimadoem 1:10.000. Recomenda-se ter cuidado durante a realizao de procedimentos odontolgicos, pois

as extraes de dente podem aumentar o risco de osteonecrose.62 O uso de bisfosfonatos geralmente evitado para mulheres em idade frtil como estes agentes persistem na matriz ssea e podem serdetectados no sangue decorridos vrios anos da concluso do tratamento, existe um risco terico depassagem para o feto ainda que a me tenha parado de tomar o frmaco. A durao da terapia de bisfosfonatos constitui uma rea de interesse ativo na pesquisa sobreosteoporose. O uso de alendronato por at 10 anos proporciona benefcios contnuos e bem

tolerado.59,63 Os efeitos de preservao ssea promovidos pelo alendronato podem persistir por at 2anos aps a descontinuao de seu uso, provavelmente porque o frmaco continua na matriz ssea.Existe uma preocupao no sentido de a terapia prolongada com bisfosfonatos poder levar aodesenvolvimento de osso adinmico uma condio associada baixa renovao ssea,microfraturas e dor crnica. Talvez seja apropriado considerar um perodo de descanso de 1 a 2 anossem frmaco aps uma terapia com bisfosfonatos de 5 a 10 anos de durao, a fim de evitar estesriscos tericos, embora atualmente no haja diretrizes para a durao da terapia com estes frmacosem casos de osteoporose.

Raloxifeno. O raloxifeno, um MSRE, pode ser utilizado na preveno ou tratamento da

osteoporose.64 O raloxifeno atua como agonista do estrognio junto aos ossos, mas como antagonistade estrognio na mama e no tero. O raloxifeno promove um aumento aproximado da densidadessea de apenas 1%, ao longo de 12 a 24 meses. Contudo, os dados sobre fratura vertebral socomparveis aos da terapia de reposio de estrognio (TRE) ou da terapia com bisfosfonatos. Areduo da incidncia de fraturas de quadril ou de fraturas no vertebrais pelo raloxifeno no foi

demonstrada.61 Por seus efeitos antiestrognicos na mama, o raloxifeno diminui o risco de

desenvolvimento de cnceres de mama invasivos positivos para receptor de estrognio.65,66 Ospacientes tratados com raloxifeno apresentam risco 1,49 vez maior de AVC fatal e risco 1,44 vez

maior de tromboembolia.65 Estudos demonstraram que o raloxifeno no produz efeitos benficos

sobre o risco cardiovascular.65,67 Este frmaco uma boa escolha para pacientes que apresentamperda ssea primariamente na coluna vertebral, mulheres com risco relativamente baixo de fratura dequadril e pacientes incapazes de tolerar os bisfosfonatos orais. O raloxifeno geralmente bemtolerado, mas pode exacerbar os ataques de calor da menopausa. Seu uso no aprovado parahomens nem para mulheres em pr-menopausa. Calcitonina. Em comparao aos bisfosfonatos, raloxifeno ou estrognio, a calcitonina exerce

efeitos bem menos potentes sobre a DMO e as fraturas.68 Este hormnio, que normalmente produzido pelas clulas parafoliculares (clulas C) da tireoide, tipicamente circula em baixaconcentrao nos seres humanos. Seu papel preciso no corpo humano no totalmente conhecido,mas aparentemente a calcitonina atua como regulador fraco da concentrao srica de clcio e darenovao ssea. Os produtos comercializados incluem injees de calcitonina e spray nasal. Ambosso aprovados para uso no tratamento da osteoporose estabelecida, mas no podem ser utilizados napreveno desta condio. Na maioria dos estudos sobre calcitonina, observou-se um aumento mdioda densidade ssea de apenas 1 a 2% no decorrer de 2 anos. Foi demonstrado que a calcitoninaprevine essencialmente as fraturas vertebrais, mas no previne as fraturas no vertebrais nem as

fraturas de quadril.54 A calcitonina costuma ser segura, porm ocasionalmente os pacientesapresentam rubor, cefaleia, anosmia ou irritao nasal com o uso do spray nasal. Existe umapreocupao atual com a possvel ocorrncia de taquifilaxia ou a reduo da efetividade ao longo dotempo, no que se refere ao uso da calcitocina. Devido disponibilidade de outros frmacos seguros emais potentes para o tratamento da osteoporose, a calcitonina raramente utilizada, exceto na falta de

outras opes. Estrognio. At alguns anos atrs, o estrognio era amplamente recomendado como terapia de

1 linha para a osteoporose.45 Seus defensores argumentavam que esta terapia corrigia diretamente oprincipal defeito patofisiolgico da menopausa: a deficincia de estrognio. No entanto, o uso de TREpara manter a sade dos ossos foi desfavorecido porque surgiram dados indicando que seu uso naverdade aumentava o risco de desenvolvimento de doena cardiovascular, bem como de cnceres demama e ovrio. O WHI multicntrico estudou a terapia de reposio hormonal em mulheres ps-menopusicas saudveis. As mulheres tratadas com estrognio combinado progestinaapresentaram menor incidncia de fraturas, porm este ramo do estudo foi terminado precocementeem decorrncia de um aumento de 26% do risco de desenvolvimento de cncer de mama e daausncia de benefcios gerais neste grupo. O WHI tambm constatou que, em comparao com asmulheres tratadas com placebo, aquelas que tomaram a combinao de estrognio e progestinaapresentaram aumento de 29% na incidncia de infarto do miocrdio, aumento de 41% nos eventosde AVC e um nmero 2 vezes maior de eventos de tromboembolia. Para as mulhereshisterectomizadas que tomaram estrognio sem progestina, o risco de AVC foi maior do que aqueleobservado no grupo placebo. Como consequncia dos achados do WHI, provvel que o estrogniodeixe de ser considerado o agente teraputico ou preventivo de 1 linha ideal para casos de perda

ssea em mulheres ps-menopusicas.57 Com base nestes dados, o uso do estrognio na prevenoou tratamento da osteoporose deve ser limitado s mulheres que necessitam dos benefciosproporcionados em termos de sintomas da menopausa. Para as outras mulheres, existem alternativasigualmente efetivas e talvez mais seguras. Quando utilizada, a TRE deve ser acompanhada de umprograma de acompanhamento abrangente composto por exames de mama regulares, mamografia e

avaliaes ginecolgicas.69

Terapia anablica com PTH humano recombinante (1-34). Atualmente, o PTH (1-34) teriparatida o nico agente anablico disponvel para uso em casos de osteoporose nos EstadosUnidos, embora outros agentes anablicos tenham sido desenvolvidos [ver Terapias futuras, adiante].O teriparatida foi aprovado pelo FDA no fim de 2002, para uso em casos de osteoporose. Embora aelevao crnica dos nveis de PTH resulte em perda ssea, picos transientes de PTH srico exercemefeitos anablicos suficientes sobre os ossos. Uma injeo diria de PTH humano recombinante (1-34) promove uma breve elevao dos nveis de PTH, resultando no aumento da DMO. At o presente,o teriparatida o agente anablico que exerce os efeitos mais potentes sobre a DMO. Seus efeitosso particularmente dramticos na coluna vertebral. Em um estudo comparativo dos tratamentos comteriparatida e alendronato, ao final de 14 meses, os pacientes tratados com alendronato apresentaramaumento de 5,6% na DMO ao nvel da espinha lombar, enquanto nos pacientes tratados com

teriparatida este aumento foi da ordem de 12,2%.70 Notavelmente, no foi demonstrado que ateriparatida previne a fratura de quadril. Alm disso, este frmaco no tem a aprovao do FDA para

ser utilizado com este propsito.61

A teriparatida administrada noite, em uma dose subcutnea padro que aplicada por meiode um sistema de distribuio do tipo caneta. Seus efeitos incluem rubor, hipercalcemia ehipercalciria. Os pacientes podem ser monitorados pela determinao dos nveis de clcio no soro ena urina de 24 horas, enquanto a ingesta de clcio deve ser ajustada de acordo com a necessidade,para manter os n