hodgkin huxley 1952

8/13/2019 Hodgkin Huxley 1952

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1952;117;500-544J. Physiol.

A. L. Hodgkin and A. F. Huxley

nerveand its application to conduction and excitation inA quantitative description of membrane current

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J . P h y s i o l . ( I 9 5 2 ) I I 7 , 500-544

A QUANTITATIVE DESCRIPTION OF MEMBRANECURRENT AND ITS APPLICATION TO CONDUCTIONAND EXCITATION IN NERVEBY A . L . HODGKIN AND A . F . HUXLEY

F r o m t h e P h y s i o l o g i c a l L a b o r a t o r y , U n i v e r s i t y o f C a m b r i d g e( R e c e i v e d 1 0 M a r c h 1 9 5 2 )

T h i s a r t i c l e c o n c l u d e s a s e r i e s o f p a p e r s c o n c e r n e d w i t h t h e f l o w o f e l e c t r i cc u r r e n t t h r o u g h t h e s u r f a c e m e m b r a n e o f a g i a n t n e r v e f i b r e ( H o d g k i n ,H u x l e y & K a t z , 1 9 5 2 ; H o d g k i n & H u x l e y , 1 9 5 2 a - c ) . I t s g e n e r a l o b j e c t i s t od i s c u t h e r e s u l t s o f t h e p r e c e d i n g p a p e r s ( P a r t I ) , t o p u t t h e m i n t om a t h e m a t i c a l f o r m ( P a r t I I ) a n d t o s h o w t h a t t h e y w i l l a c c o u n t f o r c o n -d u c t i o n a n d e x c i t a t i o n i n q u a n t i t a t i v e t e r m s ( P a r t I I I ) .

PART I . DISCUSSION OF EXPERIMENTAL RESULTST h e r e s u l t s d e s c r i b e d i n t h e p r e c e d i n g p a p e r s s u g g e s t t h a t t h e e l e c t r i c a lb e h a v i o u r o f t h e m e m b r a n e may b e r e p r e s e n t e d b y t h e n e t w o r k s h o w n i nF i g . 1 . C u r r e n t c a n b e c a r r i e d t h r o u g h t h e m e m b r a n e e i t h e r b y c h a r g i n g t h em e m b r a n e c a p a c i t y o r b y m o v e m e n t o f i o n - s t h r o u g h t h e r e s i s t a n c e s i n p a r a l l e lw i t h t h e c a p a c i t y . T h e i o n i c c u r r e n t i s d i v i d e d i n t o c o m p o n e n t s c a r r i e d b ys o d i u m a n d p o t a s s i u m i o n s ( I N a a n d I K ) , a n d a s m a l l ' l e a k a g e c u r r e n t ' ( I , )m a d e u p b y c h l o r i d e a n d o t h e r i o n s . E a c h c o m p o n e n t o f t h e i o n i c c u r r e n t i sd e t e r m i n e d b y a d r i v i n g f o r c e w h i c h may c o n v e n i e n t l y b e m e a s u r e d a s a ne l e c t r i c a l p o t e n t i a l d i f f e r e n c e a n d a p e r m e a b i l i t y c o e f f i c i e n t w h i c h h a s t h ed i m e n s i o n s o f a c o n d u c t a n c e . T h u s t h e s o d i u m c u r r e n t ( I N a ) i s e q u a l t o t h es o d i u m c o n d u c t a n c e ( 9 N a ) m u l t i p l i e d b y t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e m e m b r a n ep o t e n t i a l ( E ) a n d t h e e q u i l i b r i u m p o t e n t i a l f o r t h e s o d i u m i o n ( E N a ) . S i m i l a re q u a t i o n s a p p l y t o ' K a n d I , a n d a r e c o l l e c t e d o n p . 5 0 5 .O u r e x p e r i m e n t s s u g g e s t t h a t g N a a n d 9 E a r e f u n c t i o n s o f t i m e a n dm e m b r a n e p o t e n t i a l , b u t t h a t E N a , E K , E l , CM a n d g , may b e t a k e n a sc o n s t a n t . T h e i n f l u e n c e o f m e m b r a n e p o t e n t i a l o n p e r m e a b i l i t y c a n b e s u m -m a r i z e d b y s t a t i n g : f i r s t , t h a t d e p o l a r i z a t i o n c a u s e s a t r a n s i e n t i n c r e a s e i ns o d i u m c o n d u c t a n c e a n d a s l o w e r b u t m a i n t a i n e d i n c r e a s e i n p o t a s s i u m c o n -d u c t a n c e ; s e c o n d l y , t h a t t h e s e c h a n g e s a r e g r a d e d a n d t h a t t h e y c a n b er e v e r s e d b y r e p o l a r i z i n g t h e m e m b r a n e . I n o r d e r t o d e c i d e w h e t h e r t h e s ee f f e c t s a r e s u f f i c i e n t t o a c c o u n t f o r c o m p l i c a t e d p h e n o m e n a s u c h a s t h e a c t i o np o t e n t i a l a n d r e f r a c t o r y p e r i o d , i t i s n e c e s s a r y t o o b t a i n e x p r e s s i o n s r e l a t i n g


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MEMBRANE CURRENT IN NERVEt h e s o d i u m a n d p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e s t o t i m e a n d m e m b r a n e p o t e n t i a l .B e f o r e a t t e m p t i n g t h i s we s h a l l c o n s i d e r b r i e f l y w h a t t y p e s o f p h y s i c a l s y s t e ma r e l i k e l y t o b e c o n s i s t e n t w i t h t h e o b s e r v e d c h a n g e s i n p e r m e a b i l i t y .

O u t s i d e

T NT T K I t EM~~~~~ +

I n s i d e )F i g . 1 . E l e c t r i c a l c i r c u i t r e p r e s e n t i n g m e m b r a n e . R B = l / g N a ; RK= l / 9 K ; R I = 1 / 1 . R N w a n dR K v a r y w i t h t i m e a n d m e m b r a n e p o t e n t i a l ; t h e o t h e r c o m p o n e n t s a r e c o n s t a n t .

T h e n a t u r e o f t h e p e r m e w a b l i t y c h a n g e 8A t p r e s e n t t h e t h i c k n e s s a n d c o m p o s i t i o n o f t h e e x c i t a b l e m e m b r a n e a r eu n k n o w n . O u r e x p e r i m e n t s a r e t h e r e f o r e u n l i k e l y t o g i v e a n y c e r t a i n i n f o r m a -t i o n a b o u t t h e n a t u r e o f t h e m o l e c u l a r e v e n t s u n d e r l y i n g c h a n g e s i n p e r m e -a b i l i t y . T h e o b j e c t o f t h i s s e c t i o n i s t o s h o w t h a t c e r t a i n t y p e s o f t h e o r y a r ee x c l u d e d b y o u r e x p e r i m e n t s a n d t h a t o t h e r s a r e c o n s i s t e n t w i t h t h e m .T h e f i r s t p o i n t w h i c h e m e r g e s i s t h a t t h e c h a n g e s i n p e r m e a b i l i t y a p p e a r t od e p e n d o n m e m b r a n e p o t e n t i a l a n d n o t o n m e m b r a n e c u r r e n t . A t a f i x e dd e p o l a r i z a t i o n t h e s o d i u m c u r r e n t f o l l o w s a t i m e c o u r s e w h o s e f o r m i s i n d e -

p e n d e n t o f t h e c u r r e n t t h r o u g h t h e m e m b r a n e . I f t h e s o d i u m c o n c e n t r a t i o ni s s u c h t h a t E N a B < E , t h e s o d i u m c u r r e n t i s i n w a r d ; i f i t i s r e d u c e d u n t i lE N a > E t h e c u r r e n t c h a n g e s i n s i g n b u t s t i l l a p p e a r s t o f o l l o w t h e s a m e t i m ec o u r s e . F u r t h e r s u p p o r t f o r t h e v i e w t h a t m e m b r a n e p o t e n t i a l i s t h e v a r i a b l ec o n t r o l l i n g p e r m e a b i l i t y i s p r o v i d e d b y t h e o b s e r v a t i o n t h a t r e s t o r a t i o n o f t h en o r m a l m e m b r a n e p o t e n t i a l c a u s e s t h e s o d i u m o r p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e t od e c l i n e t o a l o w v a l u e a t a n y s t a g e o f t h e r e s p o n s e .T h e d e p e n d e n c e o f 9 N a a n d g 9 o n m e m b r a n e p o t e n t i a l s u g g e s t s t h a t t h ep e r m e a b i l i t y c h a n g e s a r i s e f r o m t h e e f f e c t o f t h e e l e c t r i c f i e l d o n t h e d i s t r i b u -t i o n or o r i e n t a t i o n o f m o l e c u l e s w i t h a c h a r g e o r d i p o l e m o m e n t . By t h i s w ed o n o t mean t o e x c l u d e c h e m i c a l r e a c t i o n s , f o r t h e r a t e a t w h i c h t h e s e o c c u rm i g h t d e p e n d o n t h e p o s i t i o n o f a c h a r g e d s u b s t r a t e o r c a t a l y s t . A l l t h a t i si n t e n d e d i s t h a t s m a l l c h a n g e s i n m e m b r a n e p o t e n t i a l W o u l d b e m o s t u n l i k e l y

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A . L . HODGKIN A ND A . F . HUXLEYt o c a u s e l a r g e a l t e r a t i o n s i n t h e s t a t e o f a m e m b r a n e w h i c h was c o m p o s e de n t i r e l y o f e l e c t r i c a l l y n e u t r a l m o l e c u l e s .T h e n e x t q u e s t i o n t o c o n s i d e r i s h o w c h a n g e s i n t h e d i s t r i b u t i o n o f a c h a r g e dp a r t i c l e m i g h t a f f e c t t h e e a s e w i t h w h i c h s o d i u m i o n s c r o s s t h e m e m b r a n e .H e r e w e c a n d o l i t t l e m o r e t h a n r e j e c t a s u g g e s t i o n w h i c h f o r m e d t h e o r i g i n a lb a s i s o f o u r e x p e r i m e n t s ( H o d g k i n , H u x l e y & K a t z , 1 9 4 9 ) . A c c o r d i n g t o t h i sv i e w , s o d i u m i o n s d o n o t c r o s s t h e m e m b r a n e i n i o n i c f o r m b u t i n c o m b i n a t i o nw i t h a l i p o i d s o l u b l e c a r r i e r w h i c h b e a r s a l a r g e n e g a t i v e c h a r g e a n d w h i c h c a nc o m b i n e w i t h o n e s o d i u m i o n b u t n o m o r e . S i n c e b o t h c o m b i n e d a n d u n -c o m b i n e d c a r r i e r m o l e c u l e s b e a r a n e g a t i v e c h a r g e t h e y a r e a t t r a c t e d t o t h eo u t s i d e o f t h e m e m b r a n e i n t h e r e s t i n g s t a t e . D e p o l a r i z a t i o n a l l o w s t h e c a r r i e rm o l e c u l e s t o m o v e , s o t h a t s o d i u m c u r r e n t i n c r e a s e s a s t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l

i s r e d u c e d . T h e s t e a d y s t a t e r e l a t i o n b e t w e e n s o d i u m c u r r e n t a n d v o l t a g ec o u l d b e c a l c u l a t e d f o r t h i s s y s t e m a n d w a s f o u n d t o a g r e e r e a s o n a b l y w i t h t h eo b s e r v e d c u r v e a t 0 - 2 m s e c a f t e r t h e o n s e t o f a s u d d e n d e p o l a r i z a t i o n . T h i sw a s e n c o u r a g i n g , b u t t h e a n a l o g y b r e a k s d o w n i f i t i s p u r s u e d f u r t h e r . I n t h em o d e l t h e f i r s t e f f e c t o f d e p o l a r i z a t i o n i s a m o v e m e n t o f n e g a t i v e l y c h a r g e dm o l e c u l e s f r o m t h e o u t s i d e t o t h e i n s i d e o f t h e m e m b r a n e . T h i s g i v e s a n i n i t i a lo u t w a r d c u r r e n t , a n d a n i n w a r d c u r r e n t d o e s n o t o c c u r u n t i l c o m b i n e d c a r r i e r sl o s e s o d i u m t o t h e i n t e r n a l s o l u t i o n a n d r e t u r n t o t h e o u t s i d e o f t h e m e m b r a n e .I n o u r o r i g i n a l t r e a t m e n t t h e i n i t i a l o u t w a r d c u r r e n t w a s r e d u c e d t o v a n i s h i n g l ys m a l l p r o p o r t i o n s b y a s s u m i n g a l o w d e n s i t y o f c a r r i e r s a n d a h i g h r a t e o fmovement a n d c o m b i n a t i o n . S i n c e we n o w k n o w t h a t t h e s o d i u m c u r r e n tt a k e s a n a p p r e c i a b l e t i m e t o r e a c h i t s m a x i m u m , i t i s n e c e s s a r y t o s u p p o s et h a t t h e r e a r e m o r e c a r r i e r s a n d t h a t t h e y r e a c t o r m o v e m o r e s l o w l y . T h i sm e a n s t h a t a n y i n w a r d c u r r e n t s h o u l d b e p r e c e d e d b y a l a r g e o u t w a r d c u r r e n t .O u r e x p e r i m e n t s s h o w n o s i g n o f a c o m p o n e n t l a r g e e n o u g h t o b e c o n s i s t e n tw i t h t h e m o d e l . T h i s i n v a l i d a t e s t h e d e t a i l e d m e c h a n i s m a s s u m e d f o r t h ep e r m e a b i l i t y c h a n g e b u t i t d o e s n o t e x c l u d e t h e m o r e g e n e r a l p o s s i b i l i t y t h a ts o d i u m i o n s c r o s s t h e m e m b r a n e i n c o m b i n a t i o n w i t h a l i p o i d s o l u b l e c a r r i e r .A d i f f e r e n t f o r m o f h y p o t h e s i s i s t o s u p p o s e t h a t s o d i u m m o v e m e n t d e p e n d so n t h e d i s t r i b u t i o n o f c h a r g e d p a r t i c l e s w h i c h d o n o t a c t a s c a r r i e r s i n t h eu s u a l s e n s e , b u t w h i c h a l l o w s o d i u m t o p a s s t h r o u g h t h e m e m b r a n e w h e n t h e yo c c u p y p a r t i c u l a r s i t e s i n t h e m e m b r a n e . On t h i s v i e w t h e r a t e o f m o v e m e n to f t h e a c t i v a t i n g p a r t i c l e s d e t e r m i n e s t h e r a t e a t w h i c h t h e s o d i u m c o n -d u c t a n c e a p p r o a c h e s i t s maximum b u t h a s l i t t l e e f f e c t o n t h e m a g n i t u d e o ft h e c o n d u c t a n c e . I t i s t h e r e f o r e r e a s o n a b l e t o f i n d t h a t t e m p e r a t u r e h a sa l a r g e e f f e c t o n t h e r a t e o f r i s e o f s o d i u m c o n d u c t a n c e b u t a r e l a t i v e l y s m a l le f f e c t o n i t s maximum v a l u e . I n t e r m s o f t h i s h y p o t h e s i s o n e m i g h t e x p l a i nt h e t r a n s i e n t n a t u r e o f t h e r i s e i n s o d i u m c o n d u c t a n c e b y s u p p o s i n g t h a t t h ea c t i v a t i n g p a r t i c l e s u n d e r g o a c h e m i c a l c h a n g e a f t e r m o v i n g f r o m t h e p o s i t i o nw h i c h t h e y o c c u p y w h e n t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l i s h i g h . An a l t e r n a t i v e i s t o

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MEMBRANE C U R R EN T IN NERVEa t t r i b u t e t h e d e c l i n e o f s o d i u m c o n d u c t a n c e t o t h e r e l a t i v e l y s l o w m o v e m e n to f a n o t h e r p a r t i c l e w h i c h b l o c k s t h e how o f s o d i u m i o n s w h e n i t r e a c h e s ac e r t a i n p o s i t i o n i n t h e m e m b r a n e .M u c h o f w h a t h a s b e e n s a i d a b o u t t h e c h a n g e s i n s o d i u m p e r m e a b i l i t ya p p l i e s e q u a l l y t o t h e m e c h a n i s m u n d e r l y i n g t h e c h a n g e i n p o t a s s i u m p e r m e -a b i l i t y . I n t h i s c a s e o n e m i g h t s u p p o s e t h a t t h e r e i s a c o m p l e t e l y s e p a r a t es y s t e m w h i c h d i f f e r s f r o m t h e s o d i u m s y s t e m i n t h e f o l l o w i n g r e s p e c t s : ( 1 ) t h ea c t i v a t i n g m o l e c u l e s h a v e a n a f f i n i t y f o r p o t a s s i u m b u t n o t f o r s o d i u m ,( 2 ) t h e y move m o r e - s l o w l y ; ( 3 ) t h e y a r e n o t b l o c k e d o r i n a c t i v a t e d . Ana l t e r n a t i v e h y p o t h e s i s i s t h a t o n l y o n e s y s t e m i s p r e s e n t b u t t h a t i t s s e l e c t i v i t yc h a n g e s s o o n a f t e r t h e m e m b r a n e i s d e p o l a r i z e d . A s i t u a t i o n o f t h i s k i n d w o u l da r i s e i f i n a c t i v a t i o n o f t h e p a r t i c l e s s e l e c t i v e f o r s o d i u m c o n v e r t e d t h e m i n t op a r t i c l e s s e l e c t i v e f o r p o t a s s i u m . H o w e v e r , t h i s h y p o t h e s i s c a n n o t b e a p p l i e di n a s i m p l e f o r m s i n c e t h e p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e r i s e s t o o s l o w l y f o r a d i r e c tc o n v e r s i o n f r o m a s t a t e o f s o d i u m p e r m e a b i l i t y t o o n e o f p o t a s s i u mp e r m e a b i l i t y .O n e o f t h e m o s t s t r i k i n g p r o p e r t i e s o f t h e m e m b r a n e i s t h e e x t r e m e s t e e p n e s so f t h e r e l a t i o n b e t w e e n i o n i c c o n d u c t a n c e a n d m e m b r a n e p o t e n t i a l . T h u s g N amay b e i n c r e a s e d e - f o l d b y a r e d u c t i o n o f o n l y 4 mV, w h i l e t h e c o r r e s p o n d i n gf i g u r e f o r g E i s 5 - 6 mV ( H o d g k i n & H u x l e y , 1 9 5 2 a , f i g s . 9 , 1 0 ) . I n o r d e r t oi l l u s t r a t e t h e p o s s i b l e m e a n i n g o f t h i s r e s u l t we s h a l l s u p p o s e t h a t a c h a r g e dm o l e c u l e w h i c h h a s s o m e s p e c i a l a f f i n i t y f o r s o d i u m may r e s t e i t h e r o n t h ei n s i d e o r t h e o u t s i d e o f t h e m e m b r a n e b u t i s p r e s e n t i n n e g l i g i b l e c o n c e n t r a -t i o n s e l s e w h e r e . We s h a l l a l s o s u p p o s e t h a t t h e s o d i u m c o n d u c t a n c e i s p r o -p o r t i o n a l t o t h e n u m b e r o f s u c h m o l e c u l e s o n t h e i n s i d e o f t h e m e m b r a n e b u ti s i n d e p e n d e n t o f t h e n u m b e r o n t h e o u t s i d e . From B o l t z m a n n ' s p r i n c i p l e t h ep r o p o r t i o n P i o f t h e m o l e c u l e s o n t h e i n s i d e o f t h e m e m b r a n e i s r e l a t e d t o t h ep r o p o r t i o n o n t h e o u t s i d e , P O , b y

= e x p [ ( w + z e E ) / k T ] ,w h e r e E i s t h e p o t e n t i a l d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e o u t s i d e a n d t h e i n s i d e o f t h em e m b r a n e , w i s t h e w o r k r e q u i r e d t o m o v e t h e m o l e c u l e f r o m t h e i n s i d e t o t h eo u t s i d e o f t h e m e m b r a n e w h e n E =0 , e i s t h e a b s o l u t e v a l u e o f t h e e l e c t r o n i cc h a r g e , z i s t h e v a l e n c y o f t h e m o l e c u l e ( i . e . t h e n u m b e r o f p o s i t i v e e l e c t r o n i cc h a r g e s o n i t ) , k i s B o l t z m a n n ' s c o n s t a n t a n d T i s t h e a b s o l u t e t e m p e r a t u r e .S i n c e we h a v e a s s u m e d t h a t P i + P O = 1 t h e e x p r e s s i o n f o r P i i s

P i = 1 / [ 1 +exp - kT )F o r n e g a t i v e v a l u e s o f z a n d w i t h E s u f f i c i e n t l y l a r g e a n d p o s i t i v e t h i s g i v e sP i = c o n s t a n t x e x p [ z e E / k T ] .

5 0 3


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A . L . HODGKIN AND A . F . HUXLEYI n o r d e r t o e x p l a i n o u r r e s u l t s z m u s t b e a b o u t - 6 s i n c e k ( = R ) i s 2 5 m Va t r o o m t e m p e r a t u r e a n d g 9 . o c e x p - E / 4 f o r B l a r g e . T h i s s u g g e s t s t h a t t h ep a r t i c l e w h o s e d i s t r i b u t i o n c h a n g e s m u s t b e a r s i x n e g a t i v e e l e c t r o n i c c h a r g e s ,o r , i f a s i m i l a r t h e o r y i s d e v e l o p e d i n t e r m s o f t h e o r i e n t a t i o n o f a l o n gm o l e c u l e w i t h a d i p o l e m o m e n t , i t m u s t h a v e a t l e a s t t h r e e n e g a t i v e c h a r g e so n o n e e n d a n d t h r e e p o s i t i v e c h a r g e s o n t h e o t h e r . A d i f f e r e n t b u t r e l a t e da p p r o a c h i s t o s u p p o s e t h a t s o d i u m m o v e m e n t d e p e n d s o n t h e p r e s e n c e o f s i xs i n g l y c h a r g e d m o l e c u l e s a t a p a r t i c u l a r s i t e n e a r t h e i n s i d e o f t h e m e m b r a n e .T h e p r o p o r t i o n o f t h e t i m e t h a t e a c h o f t h e c h a r g e d m o l e c u l e s s p e n d s a t t h ei n s i d e i s d e t e r m i n e d b y e x p - E / 2 5 s o t h a t t h e p r o p o r t i o n o f s i t e s a t w h i c h a l ls i x a r e a t t h e i n s i d e i s e x p - E / 4 . 1 7 . T h i s s u g g e s t i o n may b e g i v e n p l a u s i b i l i t yb u t n o t m a t h e m a t i c a l s i m p l i c i t y b y i m a g i n i n g t h a t a n l u m b e r o f c h a r g e s f o r ma b r i d g e o r c h a i n w h i c h a l l o w s s o d i u m i o n s t o f l o w t h r o u g h t h e m e m b r a n ew h e n i t i s d e p o l a r i z e d . D e t a i l s o f t h e m e c h a n i s m w i l l p r o b a b l y n o t b e s e t t l e df o r s o m e t i m e , b u t i t s e e m s d i f f i c u l t t o e s c a p e t h e c o n c l u s i o n t h a t t h e c h a n g e si n i o n i c p e r m e a b i l i t y d e p e n d o n t h e movement o f s o m e c o m p o n e n t o f t h em e m b r a n e w h i c h b e h a v e s a s t h o u g h i t h a d a l a r g e c h a r g e o r d i p o l e m o m e n t .I f s u c h c o m p o n e n t s e x i s t i t i s n e c e s s a r y t o s u p p o s e t h a t t h e i r d e n s i t y i sr e l a t i v e l y l o w a n d t h a t a n u m b e r o f s o d i u m i o n s c r o s s t h e m e m b r a n e a t a s i n g l ea c t i v e p a t c h . U n l e s s t h i s w e r e t r u e o n e w o u l d e x p e c t t h e i n c r e a s e i n s o d i u mp e r m e a b i l i t y t o b e a c c o m p a n i e d b y a n o u t w a r d c u r r e n t c o m p a r a b l e i nm a g n i t u d e t o t h e c u r r e n t c a r r i e d b y s o d i u m i o n s . F o r m o v e m e n t o f a n yc h a r g e d p a r t i c l e i n t h e m e m b r a n e s h o u l d c o n t r i b u t e t o t h e t o t a l c u r r e n t a n dt h e e f f e c t w o u l d b e p a r t i c u l a r l y m a r k e d w i t h a m o l e c u l e , o r a g g r e g a t e , b e a r i n ga l a r g e c h a r g e . A s w a s m e n t i o n e d e a r l i e r , t h e r e i s n o e v i d e n c e f r o m o u re x p e r i m e n t s o f a n y c u r r e n t a s s o c i a t e d w i t h t h e c h a n g e i n s o d i u m p e r m e -a b i l i t y , a p a r t f r o m t h e c o n t r i b u t i o n o f t h e s o d i u m i o n i t s e l f . We c a n n o t s e ta d e f i n i t e u p p e r l i m i t t o t h i s h y p o t h e t i c a l c u r r e n t , b u t i t c o u l d h a r d l y h a v eb e e n m o r e t h a n a f e w p e r c e n t o f t h e maximum s o d i u m c u r r e n t w i t h o u t p r o -d u c i n g a c o n s p i c u o u s e f f e c t a t t h e s o d i u m p o t e n t i a l .

PART I I . MATHEMATICAL DESCRIPTION OF MEMBRANECURRENT DURING A VOLTAGE CLAMPT o t a l m e m b r a n e c u r r e n t

T h e f i r s t s t e p i n o u r a n a l y s i s i s t o d i v i d e t h e t o t a l m e m b r a n e c u r r e n t i n t oa c a p a c i t y c u r r e n t a n d a n i o n i c c u r r e n t . T h u sI =CM d i , ( 1 )

5 , . 4


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MEMBRANE C URRENT IN NERVEw h e r e I i s t h e t o t a l m e m b r a n e c u r r e n t d e n s i t y ( i n w a r d c u r r e n t p o s i t i v e ) ;I i i s t h e i o n i c c u r r e n t d e n s i t y ( i n w a r d c u r r e n t p o s i t i v e ) ;V i s t h e d i s p l a c e m e n t o f t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l f r o m i t s r e s t i n g v a l u e

( d e p o l a r i z a t i o n n e g a t i v e ) ;C M i s t h e m e m b r a n e c a p a c i t y p e r u n i t a r e a ( a s s u m e d c o n s t a n t ) ;t i s t i m e .T h e j u s t i f i c a t i o n f o r t h i s e q u a t i o n i s t h a t i t i s t h e s i m p l e s t w h i c h c a n b e u s e da n d t h a t i t g i v e s v a l u e s f o r t h e m e m b r a n e c a p a c i t y w h i c h a r e i n d e p e n d e n t o ft h e m a g n i t u d e o r s i g n o f V a n d a r e l i t t l e a f f e c t e d b y t h e t i m e c o u r s e o f V ( s e e ,f o r e x a m p l e , t a b l e 1 o f H o d g k i n e t a l . 1 9 5 2 ) . E v i d e n c e t h a t t h e c a p a c i t yc u r r e n t a n d i o n i c c u r r e n t a r e i n p a r a l l e l ( a s s u g g e s t e d b y e q n . ( 1 ) ) i s p r o v i d e db y t h e s i m i l a r i t y b e t w e e n i o n i c c u r r e n t s m e a s u r e d w i t h d V = 0 a n d t h o s edV~~~~~~~~~dc a l c u l a t e d f r o m - C M d t w i t h I= 0 ( H o d g k i n e t a l . 1 9 5 2 ) .

T h e o n l y m a j o r r e s e r v a t i o n w h i c h m u s t b e m a d e a b o u t e q n . ( 1 ) i s t h a t i tt a k e s n o a c c o u n t o f d i e l e c t r i c l o s s i n t h e m e m b r a n e . T h e r e i s n o s i m p l e w a y o fe s t i m a t i n g t h e e r r o r i n t r o d u c e d b y t h i s a p p r o x i m a t i o n , b u t i t i s n o t t h o u g h tt o b e l a r g e s i n c e t h e t i m e c o u r s e o f t h e c a p a c i t a t i v e s u r g e w a s r e a s o n a b l y c l o s et o t h a t c a l c u l a t e d f o r a p e r f e c t c o n d e n s e r ( H o d g k i n e t a l . 1 9 5 2 ) .T h e i o n i c c u r r e n tA f u r t h e r s u b d i v i s i o n o f t h e m e m b r a n e c u r r e n t c a n b e m a d e b y s p l i t t i n g t h ei o n i c c u r r e n t i n t o c o m p o n e n t s c a r r i e d b y s o d i u m i o n s ( I N a ) , p o t a s s i u m i o n s( I K ) a n d o t h e r i o n s ( I ) : i=I N a + I K + I ( 2 )T h e i n d i v i d u a l i o n i c c u r r e n t s

I n t h e t h i r d p a p e r o f t h i s s e r i e s ( H o d g k i n & H u x l e y , 1 9 5 2 b ) , w e s h o w e d t h a tt h e i o n i c p e r m e a b i l i t y o f t h e m e m b r a n e c o u l d b e s a t i s f a c t o r i l y e x p r e s s e d i nt e r m s o f i o n i c c o n d u c t a n c e s ( 9 N a , I a n d g l ) . T h e i n d i v i d u a l i o n i c c u r r e n t s a r eo b t a i n e d f r o m t h e s e b y t h e r e l a t i o n s

' N a =g N a ( E E N a ) ,I K = g K ( E - E K ) ,I I =g = ( E - . E l ) ,w h e r e E N a a n d EK a r e t h e e q u i l i b r i u m p o t e n t i a l s f o r t h e s o d i u m a n d p o t a s s i u mi o n s . E l i s t h e p o t e n t i a l a t w h i c h t h e ' l e a k a g e c u r r e n t ' d u e t o c h l o r i d e a n do t h e r i o n s i s z e r o . F o r p r a c t i c a l a p p l i c a t i o n i t i s c o n v e n i e n t t o w r i t e t h e s ee q u a t i o n s i n t h e f o r m I N a = g N a ( V - V N a ) ( 3 )I K 9 E K ( V - V K ) , 4I tl 9 1 ( V - V l ) , ( 5 )

5 0 5 , A


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5 0 6 A . L . HODGKIN AND A . F . HUXLEYw h e r e V = E - E r ,

VNa =ENa - E r ,VK= E K - E r ,V I = E i - E r ,a n d E r i s t h e a b s o l u t e v a l u e o f t h e r e s t i n g p o t e n t i a l . V V g N , V K a n d V I c a nt h e n b e m e a s u r e d d i r e c t l y a s d i s p l a c e m e n t s f r o m t h e r e s t i n g p o t e n t i a l .

T h e i o n i c c o n d u c t a n c e sT h e d i s c u s s i o n i n P a r t I s h o w s t h a t t h e r e i s l i t t l e h o p e o f c a l c u l a t i n g t h et i m e c o u r s e o f t h e s o d i u m a n d p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e s f r o m f i r s t p r i n c i p l e s .O u r o b j e c t h e r e i s t o f i n d e q u a t i o n s w h i c h d e s c r i b e t h e c o n d u c t a n c e s w i t hr e a s o n a b l e a c c u r a c y a n d a r e s u f f i c i e n t l y s i m p l e f o r t h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n o f

t h e a c t i o n p o t e n t i a l a n d r e f r a c t o r y p e r i o d . F o r t h e s a k e o f i l l u s t r a t i o n wes h a l l t r y t o p r o v i d e a p h y s i c a l b a s i s f o r t h e e q u a t i o n s , b u t m u s t e m p h a s i z et h a t t h e i n t e r p r e t a t i o n g i v e n i s u n l i k e l y t o p r o v i d e a c o r r e c t p i c t u r e o f t h em e m b r a n e .8

, , E 5 A004E E 3 -

0I I I I I I .1 I I I I0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5m s e c m s e c

F i g . 2 . A , r i s e o f p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e a s s o c i a t e d w i t h d e p o l a r i z a t i o n o f 2 5 mV; B , f a l l o fp o t a s s i u m c o n d u c t a n c e a s s o c i a t e d w i t h r e p o l a r i z a t i o n t o t h e r e s t i n g p o t e n t i a l . C i r c l e s :e x p e r i m e n t a l p o i n t s r e p l o t t e d f r o m H o d g k i n & H u x l e y ( 1 9 5 2 b , F i g . 1 3 ) . T h e l a s t p o i n t o fA i s t h e same a s t h e f i r s t p o i n t i n B . Axon 1 8 , 2 1 0 C i n c h o l i n e s e a w a t e r . T h e s m o o t h c u r v ei s d r a w n a c c o r d i n g t o e q n . ( 1 1 ) w i t h t h e f o l l o w i n g p a r a m e t e r s :C u r v e A C u r v e B(V= -25 mV) ( V = 0 )

9 q K o 0 0 9 m . m h o / c m 2 7 . 0 m . m h o / C m 29 g O o 7 - 0 6 m . m h o / c m 2 0 0 9 m . m h o / c m 'n 0 7 5 m s e c 1 1 m s e cA t t h e o u t s e t t h e r e i s t h e d i f f i c u l t y t h a t b o t h s o d i u m a n d p o t a s s i u m c o n -d u c t a n c e s i n c r e a s e w i t h a d e l a y w h e n t h e a x o n i s d e p o l a r i z e d b u t f a l l w i t h n oa p p r e c i a b l e i n f i e x i o n w h e n i t i s r e p o l a r i z e d . T h i s i s i l l u s t r a t e d b y t h e c i r c l e s i nF i g . 2 , w h i c h s h o w s t h e c h a n g e i n p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e a s s o c i a t e d w i t ha d e p o l a r i z a t i o n o f 2 5 mV l a s t i n g 4 - 9 m s e c . I f g 9 i s u s e d a s a v a r i a b l e t h e e n do f t h e r e c o r d c a n b e f i t t e d b y a f i r s t - o r d e r e q u a t i o n b u t a t h i r d - o r f o u r t h - o r d e re q u a t i o n i s n e e d e d t o d e s c r i b e t h e b e g i n n i n g . A u s e f u l s i m p l i f i c a t i o n i s


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MEMBRANE C U R R EN T IN NERVEa c h i e v e d b y s u p p o s i n g t h a t g 9 i s p r o p o r t i o n a l t o t h e f o u r t h p o w e r o f a v a r i a b l ew h i c h o b e y s a f i r s t - o r d e r e q u a t i o n . I n t h i s c a s e t h e r i s e o f p o t a s s i u m c o n -d u c t a n c e f r o m z e r o t o a f i n i t e v a l u e i s d e s c r i b e d b y ( 1 - e x p ( - t ) ) 4 , w h i l e t h ef a l l i s g i v e n b y e x p ( - 4 t ) . T h e r i s e i n c o n d u c t a n c e t h e r e f o r e s h o w s a m a r k e di n f l e x i o n , w h i l e t h e f a l l i s a s i m p l e e x p o n e n t i a l . A s i m i l a r a s s u m p t i o n u s i n ga c u b e i n s t e a d o f a f o u r t h p o w e r d e s c r i b e s t h e i n i t i a l r i s e o f s o d i u m c o n -d u c t a n c e , b u t a t e r m r e p r e s e n t i n g i n a c t i v a t i o n m u s t b e i n c l u d e d t o c o v e r t h eb e h a v i o u r a t l o n g t i m e s .T h e p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e

T h e f o r m a l a s s u m p t i o n s u s e d t o d e s c r i b e t h e p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e a r e :- n4 ( 6 )

d nd d n =n ( 1 - n ) - Bnn, ( 7 )w h e r e g i s a c o n s t a n t w i t h t h e d i m e n s i o n s o f c o n d u c t a n c e / c m 2 , c x a n d / na r e r a t e c o n s t a n t s w h i c h v a r y w i t h v o l t a g e b u t n o t w i t h t i m e a n d h a v ed i m e n s i o n s o f [ t i m e ] - ' , n i s a d i m e n s i o n l e s s v a r i a b l e w h i c h c a n v a r y b e t w e e n0 a n d 1 .

T h e s e e q u a t i o n s may b e g i v e n a p h y s i c a l b a s i s i f we a s s u m e t h a t p o t a s s i u mi o n s c a n o n l y c r o s s t h e m e m b r a n e w h e n f o u r s i m i l a r p a r t i c l e s o c c u p y a c e r t a i nr e g i o n o f t h e m e m b r a n e . n r e p r e s e n t s t h e p r o p o r t i o n o f t h e p a r t i c l e s i n a c e r t a i np o s i t i o n ( f o r e x a m p l e a t t h e i n s i d e o f t h e m e m b r a n e ) a n d 1 - n r e p r e s e n t st h e p r o p o r t i o n t h a t a r e s o m e w h e r e e l s e ( f o r e x a m p l e a t t h e o u t s i d e o f t h em e m b r a n e ) . a n d e t e r m i n e s t h e r a t e o f t r a n s f e r f r o m o u t s i d e t o i n s i d e , w h i l ef l n d e t e r m i n e s t h e t r a n s f e r i n t h e o p p o s i t e d i r e c t i o n . I f t h e p a r t i c l e h a s an e g a t i v e c h a r g e an s h o u l d i n c r e a s e a n d f i n s h o u l d d e c r e a s e w h e n t h e m e m b r a n ei s d e p o l a r i z e d .A p p l i c a t i o n o f t h e s e e q u a t i o n s w i l l b e d i s c u s s e d i n t e r m s o f t h e f a m i l y o fc u r v e s i n F i g . 3 . H e r e t h e c i r c l e s a r e e x p e r i m e n t a l o b s e r v a t i o n s o f t h e r i s e o fp o t a s s i u m c o n d u c t a n c e a s s o c i a t e d w i t h d e p o l a r i z a t i o n , w h i l e t h e s m o o t hc u r v e s a r e t h e o r e t i c a l s o l u t i o n s o f e q n s . ( 6 ) a n d ( 7 ) .

I n t h e r e s t i n g s t a t e , d e f i n e d b y V = 0 , n h a s a r e s t i n g v a l u e g i v e n b ya n O

n o- n + f i n O 'I f V i s c h a n g e d s u d d e n l y c a n a n d n i n s t a n t l y t a k e u p v a l u e s a p p r o p r i a t e t o t h enew v o l t a g e . T h e s o l u t i o n o f ( 7 ) w h i c h s a t i s f i e s t h e b o u n d a r y c o n d i t i o n t h a tn = n o w h e n t=O i s n = n a , , - ( n n - n o ) e x p ( - t / r n ) , ( 8 )w h e r e n o , = a n / ( X n + f A n ) ( 9 )a n d r T n = l / ( A n + n ) . ( 1 0 )

5 0 7


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5 0 8 A . L . HODGKIN AND A . F . HUXLEYFrom e q n . ( 6 ) t h i s may b e t r a n s f o r m e d i n t o a f o r m s u i t a b l e f o r c o m p a r i s o nw i t h t h e e x p e r i m e n t a l r e s u l t s , i . e .

9 = { ( g K ) - [ ( 9 K 1 ) - ( g K o ) * ] e x p ( - t / T ) } ' , ( 1 1 )w h e r e g t - i s t he v a l u e w h i c h t h e c o n d u c t a n c e f i n a l y a t t a i n s a n d g E o i s t h ec o n d u c t a n c e a t t = O . T h e s m o o t h c u r v e s i n F i g . 3 w e r e c a l c u l a t e d f r o m

~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 1 0 90 _ _ 9 L . A1 5 1 0 0 -B1 0

8 E

4 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ c'5

-V ~~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~~o1 0- C 0~~~~~~~~~~~~~~

1 _ 1 F

E LE~~~~~~~~~~~~~~c o0 3

n 1 2 3 4 s 6 7 8 9 1 0 1 1 s e c 6

0 ~

F i g . 3 . R i s e o f p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e a s s o c i a t e d w i t h d i f f e r e n t d e p o l a r i z a t i o n s . The c i r c l e s a r ee x p e r i m e n t a l p o i n t s o b t a i n e d o n a x o n 1 7 , t e m p e r a t u r e 6 - 7 0 C u s i n g o b s e r v a t i o n s i n s e a w a t e ra n d c h o l i n e s e a w a t e r ( s e e H o d g k i n & H u x l e y , 1 9 5 2 a ) . T h e s m o o t h c u r v e s w e r e d r a w n f r o me q n . ( 1 1 ) w i t h 9 K O = = 0 2 4 m . m h o / c m 2 a n d o t h e r p a r a m e t e r s a s s h o w n i n T a b l e 1 . T h e t i m es c a l e a p p l i e s t o a l l r e c o r d s . T h e o r d i n a t e s c a l e i s t h e s a m e i n t h e u p p e r t e n c u r v e s ( A t o J )a n d i s i n c r e a s e d f o u r f o l d i n t h e l o w e r t w o c u r v e s ( K a n d L ) . T h e number o n e a c h c u r v e g i v e st h e d e p o l a r i z a t i o n i n mV.


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MEMBRANE C URRENT IN NERVEe q n . ( 1 1 ) w i t h a v a l u e o f Z r c h o s e n t o g i v e t h e b e s t f i t . I t w i l l b e s e e n t h a tt h e r e i s r e a s o n a b l e a g r e e m e n t b e t w e e n t h e o r e t i c a l a n d e x p e r i m e n t a l c u r v e s ,e x c e p t t h a t t h e l a t t e r s h o w m o r e i n i t i a l d e l a y . B e t t e r a g r e e m e n t m i g h t h a v eb e e n o b t a i n e d w i t h a f i f t h o r s i x t h p o w e r , b u t t h e i m p r o v e m e n t w a s n o t c o n -s i d e r e d t o b e w o r t h t h e a d d i t i o n a l c o m p l i c a t i o n .T h e r a t e c o n s t a n t s a n a n d f , n . A t l a r g e d e p o l a r i z a t i o n s g K . s e e m s t o a p p r o a c ha n a s y m p t o t e a b o u t 2 0 - 5 0 % g r e a t e r t h a n t h e c o n d u c t a n c e a t - 1 0 0 m V .

T A B L E 1 . A n a l y s i s o f c u r v e s i n F i g . 3v 9 K O n , x , Tnpnfn( m V ) ( m . m h o / c m ' ) ( m s e c ) ( m s e c - 1 ) ( m s e c ' L )C u r v e ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 5 ) ( 6 )

- ( -0 c ) ( 2 4 . 3 1 ) ( 1 - 0 0 0 ) -A - 1 0 9 2 0 * 7 0 0 * 9 6 1 1 . 0 5 0 . 9 1 5 0 0 3 7B - 1 0 0 2 0 - 0 0 0 . 9 5 3 1 - 1 0 0 * 8 6 6 0 * 0 4 3C - 8 8 1 8 - 6 0 0 * 9 3 5 1 * 2 5 0 * 7 4 8 0 - 0 5 2D - 7 6 1 7 - 0 0 0 * 9 1 5 1 . 5 0 0 * 6 1 0 0 0 5 7E - 6 3 1 5 - 3 0 0 - 8 9 1 1 - 7 0 0 * 5 2 4 0 0 6 4F - 5 1 1 3 * 2 7 0 . 8 5 9 2 - 0 5 0 * 4 1 9 0 - 0 6 9G - 3 8 1 0 * 2 9 0 * 8 0 6 2 ; 6 0 0 . 3 1 0 0 * 0 7 5H - 3 2 8 - 6 2 0 * 7 7 2 3 2 0 0 - 2 4 1 0 - 0 7 1I - 2 6 6 * 8 4 0 - 7 2 8 3 - 8 0 0 * 1 9 2 0 - 0 7 2J - 1 9 5 * 0 0 0 * 6 7 4 4 5 0 0 . 1 5 0 0 * 0 7 2K - 1 0 1 * 4 7 0 * 4 9 6 5 - 2 5 0 0 9 5 0 * 0 9 6L - 6 0 * 9 8 0 . 4 4 8 5 - 2 5 0 * 0 8 5 0 * 1 0 5( 0 ) ( 0 . 2 4 ) ( 0 - 3 1 5 ) - -C o l . 1 s h o w s d e p o l a r i z a t i o n i n mV; c o l . 2 , f i n a l p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e ; c o l . 3 , n 0 0 = ( 9 K 0 / F ) ;c o l . 4 , t i m e c o n s t a n t u s e d t o c o m p u t e c u r v e ; c o l . 5 , n , . = n 0 v / r ; c o l . 6 , f i n = ( 1 - n 0 ) / v , , . T h e f i g u r eo f 2 4 - 3 1 w a s c h o s e n f o r , K b e c a u s e i t made t h e a s y m p t o t i c v a l u e o f n 0 0 5 g r e a t e r t h a n t h e v a l u ea t - 1 0 0 mV.

F o r t h e p u r p o s e o f c a l c u l a t i o n w e a s s u m e t h a t n = 1 a t t h e a s y m p t o t e w h i c hi s t a k e n a s a b o u t 2 0 g r e a t e r t h a n t h e v a l u e O f 9 g K 0 a t V =-100 m V . T h e s ea s s u m p t i o n s a r e s o m e w h a t a r b i t r a r y , b u t s h o u l d i n t r o d u c e l i t t l e e r r o r s i n c ew e a r e n o t c o n c e r n e d w i t h t h e b e h a v i o u r o f 9 g a t d e p o l a r i z a t i o n s g r e a t e r t h a na b o u t 1 1 0 m V . I n t h e e x p e r i m e n t i l l u s t r a t e d b y F i g . 3 , g K . = 2 0 m . m h o / c m 2a t V = - 1 0 0 m V . 9 E w a s t h e r e f o r e c h o s e n t o b e n e a r 2 4 m . m h o / c m 2 . T h i sv a l u e w a s u s e d t o c a l c u l a t e n 0 a t v a r i o u s v o l t a g e s b y m e a n s o f e q n . ( 6 ) . a n a n df n c o u l d t h e n b e o b t a i n e d f r o m t h e f o l l o w i n g r e l a t i o n s w h i c h a r e d e r i v e d f r o me q n s . ( 9 ) a n d ( 1 0 ) :

a B n =( l - o ) 1 r WT h e r e s u l t s o f a n a l y s i n g t h e c u r v e s i n F i g . 3 b y t h i s m e t h o d a r e s h o w n i nT a b l e 1 .An e s t i m a t e o f t h e r e s t i n g v a l u e s o f a n a n d f i n c o u l d b e o b t a i n e d f r o m t h ed e c l i n e i n p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e a s s o c i a t e d w i t h r e p o l a r i z a t i o n . T h e p r o -c e d u r e w a s e s s e n t i a l l y t h e s a m e b u t t h e r e s u l t s w e r e a p p r o x i m a t e b e c a u s e t h e

5 0 9


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A . L . HODGKIN AND A . F . HUXLEYr e s t i n g v a l u e o f t h e p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e w a s n o t known w i t h a n y a c c u r a c yw h e n t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l w a s h i g h . F i g . 2 i l l u s t r a t e s a n e x p e r i m e n t i nw h i c h t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l w a s r e s t o r e d t o i t s r e s t i n g v a l u e a f t e r a d e -p o l a r i z a t i o n o f 2 5 m V . I t w i l l b e s e e n t h a t b o t h t h e r i s e a n d f a l l o f t h ep o t a s s i u m c o n d u c t a n c e a g r e e r e a s o n a b l y w i t h t h e o r e t i c a l c u r v e s c a l c u l a t e df r o m e q n . ( 1 1 ) a f t e r a n a p p r o p r i a t e c h o i c e o f p a r a m e t e r s . T h e r a t e c o n s t a n t sd e r i v e d f r o m t h e s e p a r a m e t e r s w e r e ( i n m s e c - 1 ) : o= 0 2 1 , f , n -= 070 w h e nV=0 a n d o c n = 0 9 0 , f i n = 043 w h e n V= -25 mV.I n o r d e r t o f i n d f u n c t i o n s c o n n e c t i n g O c n a n d f i P w i t h m e m b r a n e p o t e n t i a l wec o l l e c t e d a l l o u r m e a s u r e m e n t s a n d p l o t t e d t h e m a g a i n s t V , a s i n F i g . 4 .D i f f e r e n c e s i n t e m p e r a t u r e w e r e a l l o w e d f o r b y a d o p t i n g a t e m p e r a t u r ec o e f f i c i e n t o f 3 ( H o d g k i n e t a l . 1 9 5 2 ) a n d s c a l i n g t o 6 0 C . T h e e f f e c t o f r e p l a c i n gs o d i u m b y c h o l i n e o n t h e r e s t i n g p o t e n t i a l w a s t a k e n i n t o a c c o u n t b y d i s -p l a c i n g t h e o r i g i n f o r v a l u e s i n c h o l i n e s e a w a t e r b y + 4 mV. T h e c o n t i n u o u sc u r v e s , w h i c h a r e c l e a r l y a g o o d f i t t o t h e e x p e r i m e n t a l d a t a , w e r e c a l c u l a t e df r o m t h e f o l l o w i n g e x p r e s s i o n s :

0 X = 0 0 1 ( V + 10)exp 0 - ( 1 2 )~ O/L 1 0 ~ , ( 2P n = 0 1 2 5 e x p ( V / 8 0 ) , ( 1 3 )

w h e r e a n a n d f i n a r e g i v e n i n r e c i p r o c a l m s e c a n d V i s t h e d i s p l a c e m e n t o f t h em e m b r a n e p o t e n t i a l f r o m i t s r e s t i n g v a l u e i n mV.T h e s e e x p r e s s i o n s s h o u l d a l s o g i v e a s a t i s f a c t o r y f o r m u l a f o r t h e s t e a d yp o t a s s i u m c o n d u c t a n c e ( g K - ) a t a n y m e m b r a n e p o t e n t i a l ( V ) , f o r t h i s r e l a t i o ni s i m p l i c i t i n t h e m e a s u r e m e n t o f x n a n d f i n . T h i s i s i l l u s t r a t e d b y F i g . 5 , i nw h i c h t h e a b s c i s s a i s t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l a n d t h e o r d i n a t e i s ( g 9 / 9 , K ) 1 .T h e s m o o t h c u r v e w a s c a l c u l a t e d f r o m e q n . ( 9 ) w i t h a n a n d f n s u b s t i t u t e df r o m e q n s . ( 1 2 ) a n d ( 1 3 ) .F i g . 4 s h o w s t h a t f i n i s s m a l l c o m p a r e d t o a n o v e r m o s t o f t h e r a n g e ; we

t h e r e f o r e d o n o t a t t a c h much w e i g h t t o t h e c u r v e r e l a t i n g f i n t o V a n d h a v eu s e d t h e s i m p l e s t e x p r e s s i o n w h i c h g a v e a r e a s o n a b l e f i t . T h e f u n c t i o n f o r o nw a s c h o s e n f o r t w o r e a s o n s . F i r s t , i t i s o n e o f t h e s i m p l e s t w h i c h f i t s t h ee x p e r i m e n t a l r e s u l t s a n d , s e c o n d l y , i t b e a r s a c l o s e r e s e m b l a n c e t o t h ee q u a t i o n d e r i v e d b y G o l d m a n ( 1 9 4 3 ) f o r t h e m o v e m e n t s o f a c h a r g e d p a r t i c l ei n a c o n s t a n t f i e l d . O u r e q u a t i o n s c a n t h e r e f o r e b e g i v e n a q u a l i t a t i v e p h y s i c a lb a s i s i f i t i s s u p p o s e d t h a t t h e v a r i a t i o n o f o c a n d f i w i t h m e m b r a n e p o t e n t i a la r i s e s f r o m t h e e f f e c t o f t h e ; ; e l e c t r i c f i e l d o n t h e m o v e m e n t o f a n e g a t i v e l yc h a r g e d p a r t i c l e w h i c h r e s t s o n t h e o u t s i d e o f t h e m e m b r a n e w h e n V i s l a r g ea n d p o s i t i v e , a n d o n t h e i n s i d e w h e n i t i s l a r g e a n d n e g a t i v e . T h e a n a l o g yc a n n o t b e p r e s s e d s i n c e a c a n d f a r e n o t s y m m e t r i c a l a b o u t B = 0 , a s t h e ys h o u l d b e i f G o l d m a n ' s t h e o r y h e l d i n a s i m p l e f o r m . B e t t e r a g r e e m e n t m i g h t

5 1 0


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MEMBRANE C URRENT IN NERVEe t n / 8 , A x o nv v 1 5o * 1 7o ~ * 1 8o * 2 0A A 2 1x 2 3+ 2 4 2 6

-110-100-90-80-70--60-50-40-30-20-10 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0V ( m V )F i g . 4 . A b s c i s s a : m e m b r a n e p o t e n t i a l m i n u s r e s t i n g p o t e n t i a l i n s ea w a t e r . O r d i n a t e : r a t e

c o n s t a n t s d e t e r m i n i n g r i s e ( a ) o r f a l l ( B n ) o f p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e a t 6 0. Th e r e s t i n gp o t e n t i a l was a s s u m e d t o b e 4 mV h i g h e r i n c h o l i n e s ea w a t e r t h a n i n o r d i n a r y s ea w a t e :T e m p e r a t u r e d i f f e r e n c e s were a l l o w e d f o r b y a s s u m i n g a Q l o o f 3 . A l l v a l u e s f o r V 0 w e r e o b t a i n e df r o m t h e d e c l i n e o f p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e a s s o c i a t e d w i t h an i n c r e a s e o f membrane p o t e n t i a lo r f r o m r e p o l a r i z a t i o n t o t h e r e s t i n g p o t e n t i a l i n c h o l i n e s ea w a t e r ( e . g . F i g . 2 ) . Axons 1 7 - 2 1a t 6 - 1 1 ' C , t h e r e m a i n d e r a t a b o u t 2 0 0 C . T h e s m o o t h c u r v e s were d r a w n f r o m eqns. ( 1 2 )a n d ( 1 3 ) .

Axon1

1~~ ~~~~~~~~~~~020 t F e A 2 1- 0 3 6

0-5 ~ ~ ~ ~ ~

0 - 4 -0 - 3 -

0 - 1 _- 1 10 -100-90 -80 - 7 0 -60 -50 - 40 -30 - 2 o 0 - 1 0 0 + 1 0 + 2 0 +3 0 +40 +5 0 +60V ( m V )F i g . 5 . A b s c i s s a : membrane p o t e n t i a l m i n u s r e s t i n g p o t e n t i a l i n s ea w a t e r . O r d i n a t e : e x p e r i -m e n t a l m e a s u r e m e n t s o f n , c a l c u l a t e d f r o m t h e s t e a d y p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e b y t h er e l a t i o n n. =$ g K . / 1 9 0 ) , w h e r e 9 K i s t h e ' m a x i m u m ' p o t a s s i u m c o n d u c t a n c e . T h e s m o o t h

c u r v e i s d r a w n a c c o r d i n g t o e q n . ( 9 ) .

5 1 1 .1 . 00 * 9

_ 0 8N 4 0 - 7Ec 0602 ' 04Va - v 0 , 40

0 - 30 - 20 1

0

c c n


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A . L . HODGKIN AND A . F . HUXLEYb e o b t a i n e d b y p o s t u l a t i n g s o m e a s y m m e t r y i n t h e s t r u c t u r e o f t h e m e m b r a n e ,b u t t h i s a s s u m p t i o n w a s r e g a r d e d a s t o o s p e c u l a t i v e f o r p r o f i t a b l e c o n s i d e r a -t i o n .T h e s o d i u m c o n d u c t a n c e

T h e r e a r e a t l e a s t t w o g e n e r a l m e t h o d s o f d e s c r i b i n g t h e t r a n s i e n t c h a n g e si n s o d i u m c o n d u c t a n c e . F i r s t , w e m i g h t a s s u m e t h a t t h e s o d i u m c o n d u c t a n c ei s d e t e r m i n e d b y a v a r i a b l e w h i c h o b e y s a s e c o n d - o r d e r d i f f e r e n t i a l e q u a t i o n .S e c o n d l y , we m i g h t s u p p o s e t h a t i t i s d e t e r m i n e d b y t w o v a r i a b l e s , e a c h o fw h i c h o b e y s a f i r s t - o r d e r e q u a t i o n . T h e s e t w o a l t e r n a t i v e s c o r r e s p o n d r o u g h l yt o t h e t w o g e n e r a l t y p e s o f m e c h a n i s m m e n t i o n e d i n c o n n e x i o n w i t h t h en a t u r e o f i n a c t i v a t i o n ( p p . 5 0 2 - 5 0 3 ) . T h e s e c o n d a l t e r n a t i v e w a s c h o s e n s i n c ei t w a s s i m p l e r t o a p p l y t o t h e e x p e r i m e n t a l r e s u l t s .

T h e f o r m a l a s s u m p t i o n s m a d e a r e :g N a = - - n 0 h g N a , ( 1 4 )d i J m ( 1 - m ) - P m m , ( 1 5 )d t = ( 1 - h ) - , h i ( 1 6 )

w h e r e 9 N a i s a c o n s t a n t a n d t h e o c ' s a n d P ' s a r e f u n c t i o n s o f V b u t n o t o f t .T h e s e e q u a t i o n s may b e g i v e n a p h y s i c a l b a s i s i f s o d i u m c o n d u c t a n c e i sa s s u m e d t o b e p r o p o r t i o n a l t o t h e n u m b e r o f s i t e s o n t h e i n s i d e o f t h e m e m b r a n ew h i c h a r e o c c u p i e d s i m u l t a n e o u s l y b y t h r e e a c t i v a t i n g m o l e c u l e s b u t a r e n o tb l o c k e d b y a n i n a c t i v a t i n g m o l e c u l e . m t h e n r e p r e s e n t s t h e p r o p o r t i o n o fa c t i v a t i n g m o l e c u l e s o n t h e i n s i d e a n d 1 - r n t h e p r o p o r t i o n o n t h e o u t s i d e ;h i s t h e p r o p o r t i o n o f i n a c t i v a t i n g m o l e c u l e s o n t h e o u t s i d e a n d 1-h t h ep r o p o r t i o n o n t h e i n s i d e . a , m o r # a n d P m o r O h r e p r e s e n t t h e t r a n s f e r r a t ec o n s t a n t s i n t h e t w o d i r e c t i o n s .A p p l i c a t i o n o f t h e s e e q u a t i o n s w i l l b e d i s c u s s e d f i r s t i n t e r m s o f t h e f a m i l yo f c u r v e s i n F i g . 6 . H e r e t h e c i r c l e s a r e e x p e r i m e n t a l e s t i m a t e s o f t h e r i s e a n df a l l o f s o d i u m c o n d u c t a n c e d u r i n g a v o l t a g e c l a m p , w h i l e t h e s m o o t h c u r v e sw e r e c a l c u l a t e d f r o m e q n s . ( 1 4 ) - ( 1 6 ) .T h e s o l u t i o n s o f e q n s . ( 1 5 ) a n d ( 1 6 ) w h i c h s a t i s f y t h e b o u n d a r y c o n d i t i o n sm=mo a n d h = h o a t t = 0 a r e

M=m , 0 - ( m o - m o ) e x r p ( t m ) ( 1 7 )h = h . - ( h . - h o ) e x p ( - t / l r h ) , ( 1 8 )

w h e r e m o r / ( o c , + f l ) a n d T m m = l / ( a m + f P m ) 9h > =( I / ( C h +P h ) a n d T h= / ( h +P h ) -I n t h e r e s t i n g s t a t e t h e s o d i u m c o n d u c t a n c e i s v e r y s m a l l c o m p a r e d w i t h t h ev a l u e a t t a i n e d d u r i n g a l a r g e d e p o l a r i z a t i o n . We t h e r e f o r e n e g l e c t r n i f t h e

5 1 2


16/48

MEMBRANE CURRENT IN NERVE 5 1 3d e p o l a r i z a t i o n i s g r e a t e r t h a n 3 0 m V . F u r t h e r , i n a c t i v a t i o n i s v e r y n e a r l yc o m p l e t e i f V < -3 0 mV s o t h a t h . , may a l s o b e n e g l e c t e d . T h e e x p r e s s i o n f o rt h e s o d i u m c o n d u c t a n c e t h e n b e c o m e s

9 N a = g N a [ 1 - e x p ( - r t I ) ] 3 e x p ( - t I ' T ) , ( 1 9 )

1 0 9 o o o A

1 0 0 L

,88 _E0 1 -E 7 6

E~~~~~~~~~~~~~~~6 3 0u

0 5 1 iE 3 8 G l 3 2 < ~

1 91 0 E I L6 ]

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 m s e cF i g . 6 . C h a n g e s o f s o d i u m c o n d u c t a n c e a s s o c i a t e d w i t h d i f f e r e n t d e p o l a r i z a t i o n s . T h e c i r c l e s a r ee x p e r i m e n t a l e s t i m a t e s o f s o d i u m c o n d u c t a n c e o b t a i n e d o n a x o n 1 7 , t e m p e r a t u r e 6 - 7 0 C( o f . F i g . 3 ) . T h e s m o o t h c u r v e s a r e t h e o r e t i c a l c u r v e s w i t h p a r a m e t e r s s h o w n i n T a b l e 2 ;A t o H d r a w n f r o m e q n . 1 9 , I t o L f r o m 1 4 , 1 7 , 1 8 w i t h g N , = 7 0 * 7 m . m h o / c m 2 . T h e o r d i n a t es c a l e s o n t h e r i g h t a r e g i v e n i n m . m h o / c m 2 . T h e n u m b e r s o n t h e l e f t s h o w t h e d e p o l a r i z a t i o ni n mV. T h e t i m e s c a l e a p p l i e s t o a l l c u r v e s .w h e r e g . = 9 N . m 3 . h o a n d i s t h e v a l u e w h i c h t h e s o d i u m c o n d u c t a n c e w o u l da t t a i n i f h r e m a i n e d a t i t s r e s t i n g l e v e l ( h o ) . E q n . ( 1 9 ) w a s f i t t e d t o a n e x p e r i -m e n t a l c u r v e b y p l o t t i n g t h e l a t t e r o n d o u b l e l o g p a p e r a n d c o m p a r i n g i t w i t ha s i m i l a r p l o t o f a f a m i l y o f t h e o r e t i c a l c u r v e s d r a w n w i t h d i f f e r e n t r a t i o s o f. m t o r h . C u r v e s A t o H i n F i g . 6 w e r e o b t a i n e d b y t h i s m e t h o d a n d g a v e t h eP H . C X V I I . 3 3


17/48

A . L . HODGKIN AND A . F . HUXLEY

0000~~~Mmm 00_~ ~~~ato=08 -_~ ~ ~~~om

_CaC

0_ x o~ ~ 0cq~ ~ 00cCa El~~~~~~~~~~~~~~~~C

~ 81os

' 4 a0< o o Lo_ oto _o o o _o C

Q C o r c e oors cS on e e

e D~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~

C - a___ 00 C K

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00000caee0000 .coH s _r M00-0000000000 9

_ d ~ ~ ~ ~ ~ 0

~ ~ 0I ) ~ O

OQ :c t > o 5;: >u>c

5 1 4


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MEMBRANE C URRENT IN NERVEv a l u e s o f g 9 , T m a n d - r h s h o w n i n T a b l e 2 . C u r v e s I t o L w e r e o b t a i n e d f r o me q n s . ( 1 7 ) a n d ( 1 8 ) a s s u m i n g t h a t h . a n d T h h a d v a l u e s c a l c u l a t e d f r o m e x p e r i -m e n t s d e s c r i b e d i n a p r e v i o u s p a p e r ( H o d g k i n & H u x l e y , 1 9 5 2 c ) .

T h e r a t e c o n s t a n t s a C m a n d P m . H a v i n g f i t t e d t h e o r e t i c a l c u r v e s t o t h e e x p e r i -m e n t a l p o i n t s , 0 w m a n d P m w e r e f o u n d b y a p r o c e d u r e s i m i l a r t o t h a t u s e d w i t ha n a n d f l n , i . e . amm=m , o o m ,mTP - m ) I T m .t h e v a l u e o f m 0 O b e i n g o b t a i n e d f r o m - / g N o n t h e b a s i s t h a t m . a p p r o a c h e su n i t y a t l a r g e d e p o l a r i z a t i o n s .

t m f m A x o n1 0 _ a 1 7

VV9 v 0 v 2 08 Ak 2 1

8-110-0-08-0-05-03-01 0 0

v v 2 1 . ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 4 1E c-6 mC 0~~~~

4 0

21e - 1 1 0 - 1 0 0 - 9 0 - 8 0 - 7 0 - 6 0 - 5 0 - 4 0 - 3 0 - 2 0 - 1 0 0 +1 0V ( r r )F i g . 7 . A b s c i s s a : membrane p o t e n t i a l m i n u s r e s t i n g p o t e n t i a l i n s e a w a t e r . O r d i n a t e : r a t ec o n s t a n t a ( a . a n d f , m ) d e t e r m i n i n g i n i t i a l c h a n g e s i n s o d i u m c o n d u c t a n c e a t 6 0 C . A l l v a l u e sf o r V


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A . L . HODGKIN AND A . F . HUXLEYF i g . 8 i l l u s t r a t e s t h e r e l a t i o n b e t w e e n m . a n d V . T h e s y m b o l s a r e e x p e r i -m e n t a l e s t i m a t e s a n d t h e s m o o t h c u r v e w a s c a l c u l a t e d f r o m t h e e q u a t i o nm o o = o c m I ( o m + P m ) ( 2 2 )

w h e r e am a n d P m h a v e t h e v a l u e s g i v e n b y e q n s . ( 2 0 ) a n d ( 2 1 ) .T h e r a t e c o n s t a n t s o w h a n d P h . T h e r a t e c o n s t a n t s f o r t h e i n a c t i v a t i o n p r o c e s sw e r e c a l c u l a t e d f r o m t h e e x p r e s s i o n sx h =h x . / , I r ,

A x o no 1 7m . m o 2

1 * 0 9 , v 2 10 8 V0 70 60 , 50 40 30 2

0 1- 1 1 0 - 1 0 0 - 9 0 - 8 0 - 7 0 - 6 0 - 5 0 - 4 0 - 3 0 - 2 0 - 1 0 0 + 1 0V ( m V )

F i g . 8 . A b s c i s s a : m e m b r a n e p o t e n t i a l m i n u s r e s t i n g p o t e n t i a l i n s a w a t e r . O r d i n a t e : m to b t a i n e d b y f i t t i n g c u r v e s t o o b s e r v e d c h a n g e s i n s o d i u m c o n d u c t a n c e a t d i f f e r e n t d e p o l a r i z a -t i o n s ( e . g . F i g . 6 a n d T a b l e 2 ) . T h e s m o o t h c u r v e i s d r a w n a c c o r d i n g t o e q n . ( 2 2 ) . T h ee x p e r i m e n t a l p o i n t s a r e p r o p o r t i o n a l t o t h e c u b e r o o t o f t h e s o d i u m c o n d u c t a n c e w h i c hw o u l d h a v e b e e n o b t a i n e d i f t h e r e w e r e n o i n a c t i v a t i o n .V a l u e s o b t a i n e d b y t h e s e e q u a t i o n s a r e p l o t t e d a g a i n s t m e m b r a n e p o t e n t i a li n F i g . 9 . T h e p o i n t s f o r V < - 3 0 m V w e r e d e r i v e d f r o m t h e a n a l y s i s d e s c r i b e di n t h i s p a p e r ( e . g . T a b l e 2 ) , w h i l e t h o s e f o r V > -30 m V w e r e o b t a i n e d f r o mt h e r e s u l t s g i v e n i n a p r e v i o u s p a p e r ( H o d g k i n & H u x l e y , 1 9 5 2 c ) . A t e m -p e r a t u r e c o e f f i c i e n t o f 3 w a s a s s u m e d a n d d i f f e r e n c e s i n r e s t i n g p o t e n t i a l w e r ea l l o w e d f o r b y t a k i n g t h e o r i g i n a t a p o t e n t i a l c o r r e s p o n d i n g t o h . = 0 - 6 .T h e s m o o t h c u r v e s i n t h i s f i g u r e w e r e c a l c u l a t e d f r o m t h e e x p r e s s i o n sa h X = 0 - 0 7 e x p ( V / 2 0 ) , ( 2 3 )a n d I I V+ 3 0 1 )P h - - J r x 1 0 + I ( 2 4 )

5 1 6


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MEMBRANE C URRENT IN NERVE 5 1 7T h e s t e a d y s t a t e r e l a t i o n b e t w e e n h . 0 a n d V i s s h o w n i n F i g . 1 0 . T h e s m o o t hc u r v e i s c a l c u l a t e d f r o m t h e r e l a t i o n

h 0 =( c h / ( c h + P h ) ' ( 2 5 )1 5 - a o 1 51 4 - A x o n 1 - 41 3 - 1 7 _ 1 3|20 A h . 1 31 . 2 - v I 2 1 methodA 1 - 21-1~~~~~~~~~~~~~~V21J

v 3 71 1 0 ; v 3 8 1 f i h , 1 . 0e l a* 1 3 9 m e t h o d B0 - 9 - A s v v A*39* _ 0 9

0 8 A 2 8 \D | V 3 7 _ 0 8ul A o - I o 3 8 x h ,O 0 - 7 - ^ \I c a 3 9 m e t h o d B 0 - 7J~~~~~~~~x v \ xI3 9 * 00 , , 0 6 - A 0 - 60 5 - L_________- 0 - 50 , 4 I t 0 - 40 3 -: a h 0 - 30 , 2 - \ S/ _0 20 1 _ e 0 1

0 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 0- 1 1 0 - 1 0 0 - 9 0 - 8 0 - 7 0 - 6 0 - 5 0 - 4 0 - 3 0 - 2 0 - 1 0 0 1 0 2 0 3 0V ( m V )F i g . 9 . R a t e c o n s t a n t s o f i n a c t i v a t i o n ( a h a n d f P h ) a s f u n c t i o n s o f m e m b r a n e p o t e n t i a l ( V ) . T h es m o o t h c u r v e s w e r e c a l c u l a t e d f r o m e q n s . ( 2 3 ) a n d ( 2 4 ) . T h e e x p e r i m e n t a l v a l u e s o f a h a n d f i hw e r e o b t a i n e d f r o m d a t a s u c h a s t h o s e i n T a b l e 2 o f t h i s p a p e r ( m e t h o d A ) o r f r o m t h e v a l u e s o fT h a n d h o : > g i v e n i n T a b l e 1 o f H o d g k i n & H u x l e y ( 1 9 5 2 c ) ( m e t h o d B ) . T e m p e r a t u r e d i f f e r e n c e sw e r e a l l o w e d f o r b y s c a l i n g w i t h a Q l o o f 3 . A x o n 3 9 w a s a t 1 9 0 C ; a l l o t h e r s a t 3 - 9 C . T h e

v a l u e s f o r a x o n s 3 7 a n d 3 9 * w e r e d i s p l a c e d b y - 1 - 5 a n d - 1 2 mV i n o r d e r t o g i v e h . = 0 - 6 a tV = 0 .w i t h a h a n d P h g i v e n b y e q n s . ( 2 3 ) a n d ( 2 4 ) . I f V > - 3 0 mV t h i s e x p r e s s i o na p p r o x i m a t e s t o t h e s i m p l e e x p r e s s i o n u s e d i n a p r e v i o u s p a p e r ( H o d g k i n &H u x l e y , 1 9 5 2 c ) , i . e . h = / ( + e x p V h - V )w h e r e V h i s a b o u t - 2 a n d i s t h e p o t e n t i a l a t w h i c h h . , = 0 - 5 . T h i s e q u a t i o n i st h e s a m e a s t h a t g i v i n g t h e e f f e c t o f a p o t e n t i a l d i f f e r e n c e o n t h e p r o p o r t i o no f n e g a t i v e l y c h a r g e d p a r t i c l e s o n t h e o u t s i d e o f a m e m b r a n e t o t h e t o t a ln u m b e r o f s u c h p a r t i c l e s o n b o t h s i d e s o f t h e m e m b r a n e ( s e e p . 5 0 3 ) . I t i s t h e r e -f o r e c o n s i s t e n t w i t h t h e s u g g e s t i o n t h a t i n a c t i v a t i o n m i g h t b e d u e t o t h e


21/48

A . L . HODGKIN AND A . F . HUXLEYm o v e m e n t o f a n e g a t i v e l y c h a r g e d p a r t i c l e w h i c h b l o c k s t h e f l o w o f s o d i u mi o n s w h e n i t r e a c h e s t h e i n s i d e o f t h e m e m b r a n e . T h i s i s e n c o u r a g i n g , b u t i tm u s t b e m e n t i o n e d t h a t a p h y s i c a l t h e o r y o f t h i s k i n d d o e s n o t l e a d t os a t i s f a c t o r y f u n c t i o n s f o r o c h a n d h w i t h o u t f u r t h e r a d h o c a s s u m p t i o n s .

h , x , h .1 0 - , 100 ; 9 A x o n 0 9O 3 80 8 o 3 9 080 7 3 9 * 0706- 0 6_04 0 40 - 3 0 - 30 2 - 0 20 * 1 0 0 1

0 0- 1 0 0 - 9 0 - 8 0 - 7 0 - 6 0 - 5 0 - 4 0 - 3 0 - 2 0 - 1 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0V ( m V )F i g . 1 0 . S t e a d y s t a t e r e l a t i o n b e t w e e n h a n d V . T h e s m o o t h c u r v e i s d r a w n a c c o r d i n g t o e q n . ( 2 5 ) .T h e e x p e r i m e n t a l p o i n t s a r e t h o s e g i v e n i n T a b l e 1 o f H o d g k i n & H u x l e y ( 1 9 5 2 c ) . Axon 3 8( 5 0 C ) a s m e a s u r e d . A x o n 3 9 ( 1 9 0 C ) d i s p l a c e d - 1 - 5 mV. A x o n 3 9 * ( 3 0 C , f i b r e i n d e r e l i c ts t a t e ) d i s p l a c e d - 1 2 mV. T h e c u r v e g i v e s t h e f r a c t i o n o f t h e s o d i u m - c a r r y i n g s y s t e m w h i c hi s r e a d i l y a v a i l a b l e , a s a f u n c t i o n o f m e m b r a n e p o t e n t i a l , i n t h e s t e a d y s t a t e .

PART I I I . R E C O N S T R U C T I O N OF NERVE BEHAVIOURT h e r e m a i n d e r o f t h i s p a p e r w i l l b e d e v o t e d t o c a l c u l a t i o n s o f t h e e l e c t r i c a lb e h a v i o u r o f a m o d e l n e r v e w h o s e p r o p e r t i e s a r e d e f i n e d b y t h e e q u a t i o n sw h i c h w e r e f i t t e d i n P a r t I I t o t h e v o l t a g e c l a m p r e c o r d s d e s c r i b e d i n t h ee a r l i e r p a p e r s o f t h i s s e r i e s .

S u m m a r y o f e q u a t i o n s a n d p a r a m e t e r sWe may f i r s t c o l l e c t t h e e q u a t i o n s w h i c h g i v e t h e t o t a l m e m b r a n e c u r r e n t Ia s a f u n c t i o n o f t i m e a n d v o l t a g e . T h e s e a r e :dVI=CMdt + K n ( V - V K ) + 9 N a m 3 h ( V - V N a ) + 9 1 ( V V - ) ( 2 6 )

w h e r e d n l / d t = o c n ( l - n ) - P n , ( 7 )d m / d t = m ( 1 - m ) - P . m , ( 1 5 )c l h / c l t = o c , ( l1 - h ) -# h ) ( 1 6 )

5 1 8


22/48

MEMBRANE C U R REN T IN NERVEa n d y n = 0 0 1 ( V + 1 0 ) / ( e x p 1 O - 1 ) , ( 1 2 )

/ n 3 = 0 . 1 2 5 e x p ( V / 8 0 ) , ( 1 3 )o m = O - l (V+25)/(exp V Z 2 - 1 ) , ( 2 0 )

f 3 m = 4 e x p ( V / 1 8 ) , ( 2 1 )X h = 0 0 7 e x p ( V 1 2 0 ) , ( 2 3 )h =1 / ( e x p V+30 + 1 ) . ( 2 4 )

E q u a t i o n ( 2 6 ) i s d e r i v e d s i m p l y f r o m e q n s . ( 1 ) - ( 6 ) a n d ( 1 4 ) i n P a r t I I . T h ef o u r t e r m s o n t h e r i g h t - h a n d s i d e g i v e r e s p e c t i v e l y t h e c a p a c i t y c u r r e n t , t h ec u r r e n t c a r r i e d b y K i o n s , t h e c u r r e n t c a r r i e d b y Na i o n s a n d t h e l e a k c u r r e n t ,f o r 1 c m 2 o f m e m b r a n e . T h e s e f o u r c o m p o n e n t s a r e i n p a r a l l e l a n d a d d u p t og i v e t h e t o t a l c u r r e n t d e n s i t y t h r o u g h t h e m e m b r a n e I . T h e c o n d u c t a n c e s t oK a n d Na a r e g i v e n b y t h e c o n s t a n t s g K a n d 9 N a X t o g e t h e r w i t h t h e d i m e n s i o n -l e s s q u a n t i t i e s n , m a n d h , w h o s e v a r i a t i o n w i t h t i m e a f t e r a c h a n g e o fm e m b r a n e p o t e n t i a l i s d e t e r m i n e d b y t h e t h r e e s u b s i d i a r y e q u a t i o n s ( 7 ) , ( 1 5 )a n d ( 1 6 ) . T h e a ' s a n d , B ' s i n t h e s e e q u a t i o n s d e p e n d o n l y o n t h e i n s t a n t a n e o u sv a l u e o f t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l , a n d a r e g i v e n b y t h e r e m a i n i n g s i x e q u a t i o n s .P o t e n t i a l s a r e g i v e n i n mV, c u r r e n t d e n s i t y i n I z A / c m 2 , c o n d u c t a n c e s i nm . m h o / c m 2 , c a p a c i t y i n j u F / c m 2 , a n d t i m e i n m s e c . T h e e x p r e s s i o n s f o r t h ec c ' s a n d P ' s a r e a p p r o p r i a t e t o a t e m p e r a t u r e o f 6 . 3 0 C ; f o r o t h e r t e m p e r a t u r e st h e y m u s t b e s c a l e d w i t h a Q l o o f 3 .T h e c o n s t a n t s i n e q n . ( 2 6 ) a r e t a k e n a s i n d e p e n d e n t o f t e m p e r a t u r e . T h ev a l u e s c h o s e n a r e g i v e n i n T a b l e 3 , c o l u m n 2 , a n d may b e c o m p a r e d w i t h t h ee x p e r i m e n t a l v a l u e s i n c o l u m n s 3 a n d 4 .

M e m b r a n e c u r r e n t s d u r i n g a v o l t a g e c l a m pB e f o r e a p p l y i n g e q n . ( 2 6 ) t o t h e a c t i o n p o t e n t i a l i t i s w e l l t o c h e c k t h a t i tp r e d i c t s c o r r e c t l y t h e t o t a l c u r r e n t d u r i n g a v o l t a g e c l a m p . A t c o n s t a n tv o l t a g e d V / d t = 0 a n d t h e c o e f f i c i e n t s a a n d , B a r e c o n s t a n t . T h e s o l u t i o n i s

t h e n o b t a i n e d d i r e c t l y i n t e r m s o f t h e e x p r e s s i o n s a l r e a d y g i v e n f o r n , m a n d h( e q n s . ( 8 ) , ( 1 7 ) a n d ( 1 8 ) ) . T h e t o t a l i o n i c c u r r e n t w a s c o m p u t e d f r o m t h e s e f o ra n u m b e r o f d i f f e r e n t v o l t a g e s a n d i s c o m p a r e d w i t h a s e r i e s o f e x p e r i m e n t a lc u r v e s i n F i g . 1 1 . T h e o n l y i m p o r t a n t d i f f e r e n c e i s t h a t t h e t h e o r e t i c a l c u r r e n th a s t o o l i t t l e d e l a y a t t h e s o d i u m p o t e n t i a l ; t h i s r e f l e c t s t h e i n a b i l i t y o f o u re q u a t i o n s t o a c c o u n t f u l l y f o r t h e d e l a y i n t h e r i s e o f g 9 ( p . 5 0 9 ) .

' M e m b r a n e ' a n d p r o p a g a t e d a c t i o n p o t e n t i a l sBy a ' m e m b r a n e ' a c t i o n p o t e n t i a l i s m e a n t o n e i n w h i c h t h e m e m b r a n ep o t e n t i a l i s u n i f o r m , a t e a c h i n s t a n t , o v e r t h e w h o l e o f t h e l e n g t h o f f i b r e

5 1 9


23/48

A . L . HODGKIN AND A . F . HUXLEY

r _& +a I - +

1 0 ' +m - 4 3 4A

0 1+q-

eq_ 0 P- C B

0

es 0

E H

i i v 1 Co >z

e_0

C )

' 0 C B l

->3~

C a0 001 4 .

oeqeoq

- 00

* * 1

.-4

5 2 0

0C )

P . .e o -

eqe q

P-c oC O0

I--

O d _V ^ 4 C z wX


24/48

MEMBRANE CURRENT IN NERVEa ~ 5 mV 1 2 0 L A / c m 2 - 5 m V I 2 0 y A / c m 2

- 1 0 mV

C - 2 O ~ ~ ~ m V I 1 O O p A J C M - 1 8 m V I 1 p A / c m 2D I 0 5 u A I c M 2d f 0 0 o u A I c M 2 -7m- 3 0 mV

0 1 0 2 0 m s e cI-I I - . . . _ I _ I I I0 1 0 2 0 m . e c

N - 1 3 0 m V ~o I * 2 4 5I I * mI 0 1*2 3 4 5 6 ms e c | |0 1 2 3 4 5 6 7 msec 0 1 2 3 4 5 6 7 m s e c

F i g . 1 1 . L e f t - h a n d c o l u m n : t i m e c o u r s e o f membrane c u r r e n t d u r i n g v o l t a g e c l a m p , c a l c u l a t e df o r t e m p e r a t u r e o f 4 0 C f r o m e q n . ( 2 6 ) a n d s u b s i d i a r i e s a n d p l o t t e d o n t h e same s c a l e a s t h ee x p e r i m e n t a l c u r v e s i n t h e r i g h t - h a n d c o l u m n . R i g h t - h a n d c o l u m n : o b s e r v e d t i m e c o u r s e o fmembrane c u r r e n t s d u r i n g v o l t a g e c l a m p . Axon 3 1 a t 4 0 C ; c o m p e n s a t e d f e e d b a c k . T h et i m e s c a l e c h a n g e s b e t w e e n d , D a n d e , E . T h e c u r r e n t s c a l e c h a n g e s a f t e r b , B ; c , C ; d , Da n d f , F .

5 2 1


25/48

A . L . HODGKIN AND A . F . HUXLEYc o n s i d e r e d . T h e r e i s n o c u r r e n t a l o n g t h e a x i s c y l i n d e r a n d t h e n e t m e m b r a n ec u r r e n t m u s t t h e r e f o r e a l w a y s b e z e r o , e x c e p t d u r i n g t h e s t i m u l u s . I f t h es t i m u l u s i s a s h o r t s h o c k a t t = 0 , t h e f o r m o f t h e a c t i o n p o t e n t i a l s h o u l d b eg i v e n b y s o l v i n g e q n . ( 2 6 ) w i t h I = 0 a n d t h e i n i t i a l c o n d i t i o n s t h a t V = V o a n dm , n a n d h h a v e t h e i r r e s t i n g s t e a d y s t a t e v a l u e s , w h e n t = 0 .T h e s i t u a t i o n i s m o r e c o m p l i c a t e d i n a p r o p a g a t e d a c t i o n p o t e n t i a l . T h e f a c tt h a t t h e l o c a l c i r c u i t c u r r e n t s h a v e t o b e p r o v i d e d b y t h e n e t m e m b r a n ec u r r e n t l e a d s t o t h e w e l l - k n o w n r e l a t i o n

1 a 2 Va x 2 ' ( 2 7 )

w h e r e i i s t h e m e m b r a n e c u r r e n t p e r u n i t l e n g t h , r 1 a n d r 2 a r e t h e e x t e r n a l a n di n t e r n a l r e s i s t a n c e s p e r u n i t l e n g t h , a n d x i s d i s t a n c e a l o n g t h e f i b r e . F o r a na x o n s u r r o u n d e d b y a l a r g e v o l u m e o f c o n d u c t i n g f l u i d , r , i 8 n e g l i g i b l e c o m -p a r e d w i t h r 2 . H e n c e 1 a Vr 2 a x 2

o r a=2R V a ( 2 8 )w h e r e I i s t h e m e m b r a n e c u r r e n t d e n s i t y , a i s t h e r a d i u s o f t h e f i b r e a n d R 2 i st h e s p e c i f i c r e s i s t a n c e o f t h e a x o p l a s m . I n s e r t i n g t h i s r e l a t i o n i n e q n . ( 2 6 ) ,w e h a v e

a a2V a v 4V-2 R 2 a x 2 =C M a t + S E n 4 ( V - V K ) + g N a m 3 h ( V - V N a ) + g l ( V - V I ) , ( 2 9 )t h e s u b s i d i a r y e q u a t i o n s b e i n g u n c h a n g e d .E q u a t i o n ( 2 9 ) i s a p a r t i a l d i f f e r e n t i a l e q u a t i o n , a n d i t i s n o t p r a c t i c a b l e t os o l v e i t a s i t s t a n d s . D u r i n g s t e a d y p r o p a g a t i o n , h o w e v e r , t h e c u r v e o f Va g a i n s t t i m e a t a n y o n e p o s i t i o n i s s i m i l a r i n s h a p e t o t h a t o f V a g a i n s t d i s t a n c ea t a n y o n e t i m e , a n d i t f o l l o w s t h a t

a 2 v 1 a 2 va x 2 = 2 a t 2 )w h e r e 0 i s t h e v e l o c i t y o f c o n d u c t i o n . H e n c e

a d 2 V dV2 R 2 0 2 d t 2 C M d t +Kn4 ( V - V K ) + g N m 3 k h ( V - V N a ) + g 9 ( V - V ) . ( 3 0 )

T h i s i s a n o r d i n a r y d i f f e r e n t i a l e q u a t i o n a n d c a n b e s o l v e d n u m e r i c a l l y , b u tt h e p r o c e d u r e i s s t i l l c o m p l i c a t e d b y t h e f a c t t h a t 0 i s n o t k n o w n i n a d v a n c e .I t i s n e c e s s a r y t o g u e s s a v a l u e o f 0 , i n s e r t i t i n e q n . ( 3 0 ) a n d c a r r y o u t t h en u m e r i c a l s o l u t i o n s t a r t i n g f r o m t h e r e s t i n g s t a t e a t t h e f o o t o f t h e a c t i o np o t e n t i a l . I t i s t h e n f o u n d t h a t V g o e s o f f t o w a r d s e i t h e r + o o o r -o o ,a c c o r d i n g a s t h e g u e s s e d 0 w a s t o o s m a l l o r t o o l a r g e . A n e w v a l u e o f 0 i s

5 2 2


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MEMBRANE C URRENT IN NERVE 5 2 3t h e n c h o s e n a n d t h e p r o c e d u r e r e p e a t e d , a n d s o o n . T h e c o r r e c t v a l u e b r i n g sV b a c k t o z e r o ( t h e r e s t i n g c o n d i t i o n ) w h e n t h e a c t i o n p o t e n t i a l i s o v e r .T h e s o l u t i o n s w h i c h g o t o w a r d s + o o c o r r e s p o n d t o a c t i o n p o t e n t i a l st r a v e l l i n g s l o w e r t h a n n o r m a l u n d e r a t r a v e l l i n g a n o d e o r f a s t e r t h a n n o r m a lu n d e r a t r a v e l l i n g c a t h o d e . We s u s p e c t t h a t a s y s t e m w h i c h t e n d s t o - c f o ra l l v a l u e s o f 0 a f t e r a n i n i t i a l n e g a t i v e d i s p l a c e m e n t o f V i s o n e w h i c h i si n c a p a b l e o f p r o p a g a t i n g a n a c t i o n p o t e n t i a l .

NUMERICAL METHODSM e m b r a n e a c t i o n p o t e n t i s a lI n t e g r a t i o n p r o c e d u r e . T h e e q u a t i o n s t o b e s o l v e d a r e t h e f o u r s i m u l t a n e o u s f i r s t - o r d e r e q u a t i o n s( 2 6 ) , ( 7 ) , ( 1 5 ) , a n d ( 1 6 ) ( p . 5 1 8 ) . A f t e r s l i g h t r e a r r a n g e m e n t ( w h i c h w i l l b e o m i t t e d i n t h i s d e s c r i p -

t i o n ) t h e s e w e r e i n t e g r a t e d b y t h e m e t h o d o f H a r t r e e ( 1 9 3 2 - 3 ) . D e n o t i n g t h e b e g i n n i n g a n d e n do f a s t e p b y t o a n d t 1 ( = t o + S t ) t h e p r o c e d u r e f o r e a c h s t e p was a s f o l l o w s :( 1 ) E s t i m a t e V 1 f r o m V O a n d i t s b a c k w a r d d i f f e r e n c e s .( 2 ) E s t i m a t e n , f r o m n o a n d i t s b a c k w a r d d i f f e r e n c e s .( 3 ) C a l c u l a t e ( d n / d t ) , f r o m e q n . 7 u s i n g t h e e s t i m a t e d n a a n d t h e v a l u e s o f a , , a n d P . , a p p r o p r i a t et o t h e e s t i m a t e d V 1 .( 4 ) C a l c u l a t e n 1 f r o m t h e e q u a t i o nn t t d n \ I d n \ 1 F 2 I d n \ I d nn l ~ =2 { ( d t i ) o + ( d - t 1 2 L ( d t ) o ( d t , 1 j j

A 2 ( d n / d t ) i s t h e s e c o n d d i f f e r e n c e o f d n / d t ; i t s v a l u e a t t L h a s t o b e e s t i m a t e d .( 5 ) I f t h i s v a l u e o f n 1 d i f f e r s f r o m t h a t e s t i m a t e d i n ( 2 ) , r e p e a t ( 3 ) a n d ( 4 ) u s i n g t h e n ew n 1 . I fn e c e s s a r y , r e p e a t a g a i n u n t i l s u c c e s s i v e v a l u e s o f n a a r e t h e s a m e .( 6 ) F i n d m l a n d h I b y p r o c e d u r e s a n a l o g o u s t o s t e p s ( 2 ) - ( 5 ) .( 7 ) C a l c u l a t e g { K n a n d g N . m 3 h k .( 8 ) C a l c u l a t e ( d V / d t ) , f r o m e q n . 2 6 u s i n g t h e v a l u e s f o u n d i n ( 7 ) a n d t h e o r i g i n a l l y e s t i m a t e dV I -( 9 ) C a l c u l a t e a c o r r e c t e d V 1 b y p r o c e d u r e s a n a l o g o u s t o s t e p s ( 4 ) a n d ( 5 ) . T h i s r e s u l t n e v e rd i f f e r e d e n o u g h f r o m t h e o r i g i n a l e s t i m a t e d v a l u e t o n e c e s s i t a t e r e p e a t i n g t h e w h o l e p r o c e d u r ef r o m s t e p ( 3 ) o n w a r d s .T h e s t e p v a l u e h a d t o b e v e r y s ma l l i n i t i a l l y ( s i n c e t h e r e a r e n o d i f f e r e n c e s a t t = 0 ) a n d i t a l s oh a d t o b e c h a n g e d r e p e a t e d l y d u r i n g a r u n , b e c a u s e t h e d i f f e r e n c e s b e c a m e u i n m a n a g e a b l e i f i tw a s t o o l a r g e . I t v a r i e d b e t w e e n a b o u t 0 - 0 1 m s e c a t t h e b e g i n n i n g o f a r u n o r 0 - 0 2 m s e c d u r i n gt h e r i s i n g p h a s e o f t h e a c t i o n p o t e n t i a l , a n d 1 m s e c d u r i n g t h e s m a l l o s c i l l a t i o n s w h i c h f o l l o w t h es p i k e .A c c u r a c y . T h e l a s t d i g i t r e t a i n e d i n V c o r r e s p o n d e d t o m i c r o v o l t s . S u f f i c i e n t d i g i t s w e r e k e p ti n t h e o t h e r v a r i a b l e s f o r t h e r e s u l t i n g e r r o r s i n t h e c h a n g e o f V a t e a c h s t e p t o b e o n l y o c c a s i o n a l l ya s l a r g e a s 1 I V . I t i s d i f f i c u l t t o e s t i m a t e t h e d e g r e e t o w h i c h t h e e r r o r s a t s u c c e s s i v e s t e p sa c c u m u l a t e , b u t we a r e c o n f i d e n t t h a t t h e o v e r a l l e r r o r s a r e n o t l a r g e e n o u g h t o b e d e t e c t e d i n t h ei l l u s t r a t i o n s o f t h i s p a p e r .T e m r p e r a t u r e d i f f e r e n c e s . I n c a l c u l a t i n g t h e a c t i o n p o t e n t i a l i t w a s c o n v e n i e n t t o u s e t a b l e sg i vi n g t h e c c ' s a n d , ' s a t i n t e r v a l s o f 1 mV. T h e t a b u l a t e d v a l u e s w e r e a p p r o p r i a t e t o a f i b r e a t6 . 3 0 C . To o b t a i n t h e a c t i o n p o t e n t i a l a t s o m e o t h e r t e m p e r a t u r e T ' C t h e d i r e c t m e t h o d w o u l db e t o m u l t i p l y a l l a ' s a n d P ' s b y a f a c t o r q = o 3 ( T ' - 6 3 ) / 1 0 , t h i s b e i n g c o r r e c t f o r a Q L O o f 3 . I n s p e c t i o no f e q n . 2 6 s h o w s t h a t t h e s a m e r e s u l t i s a c h i e v e d b y c a l c u l a t i n g t h e a c t i o n p o t e n t i a l a t 6 . 3 0 C w i t ha m e m b r a n e c a p a c i t y o f # C M j F / c m 2 , t h e u n i t o f t i m e b e i n g 1 / 0 m s e c . T h i s m e t h o d w a s a d o p t e ds i n c e i t s a v e d r e c a l c u l a t i n g t h e t a b l e s .


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5 2 4 A . L . HODGKIN A ND A . F . HUXLEYP r o p a g a t e d a c t i o n p o t e n t i a l

E q u a t i o n . T h e m a i n e q u a t i o n f o r a p r o p a g a t e d a c t i o n p o t e n t i a l i s e q n . ( 3 0 ) . I n t r o d u c i n ga q u a n t i t y K = 2 R 2 ( V M m / a , t h i s b e c o m e s

d P j i =KW ( d t + C S g K n 4 ( V - V s + ^ M 3 h V - V N J ) + g , ( V - V I ) ] ) * ( 3 1 )d 1 d t 0 ' MT h e s u b s i d i a r y e q u a t i o n s ( 7 ) , ( 1 5 ) a n d ( 1 6 ) , a n d t h e a ' s a n d , ' s , a r e t h e same a s f o r t h e m e m b r a n ee q u a t i o n .I n t e g r a t i o n p r o c e d u r e . S t e p s ( 1 ) - ( 7 ) w e r e t h e same a s f o r t h e m e m b r a n e a c t i o n p o t e n t i a l . A f t e rt h a t t h e p r o c e d u r e was a s f o l l o w s :( 8 ) E s t i m a t e ( d V / d t ) , f r o m ( d V / d t ) o a n d i t s b a c k w a r d d i f f e r e n c e s .( 9 ) C a l c u l a t e ( d 3 V / d t 2 ) 1 f r o m e q n . ( 3 1 ) , u s i n g t h e v a l u e s f o u n d i n ( 7 ) a n d t h e e s t i m a t e d v a l u e so f V 1 a n d ( d V / d t ) 1 .( 1 0 ) C a l c u l a t e a c o r r e c t e d ( d V / d t ) , b y p r o c e d u r e s a n a l o g o u s t o s t e p s ( 4 ) a n d ( 5 ) .( 1 1 ) C a l c u l a t e a c o r r e c t e d V 1 b y a p r o c e d u r e a n a l o g o u s t o s t e p ( 4 ) , u s i n g t h e c o r r e c t e d ( d V / d t ) 1 .

( 1 2 ) I f n e c e s s a r y , r e p e a t ( 9 ) - ( 1 1 ) u s i n g t h e n ew V 1 a n d ( d V / d t ) 1 , u n t i l s u c c e s s i v e v a l u e s o f V 1a g r e e .S t a r t i n g c o n d i t i o n s . I n p r a c t i c e i t i s n e c e s s a r y t o s t a r t w i t h V d e v i a t i n g f r o m z e r o b y a f i n i t eamount ( 0 . 1 mV w a s u s e d ) . T h e f i r s t f e w v a l u e s o f V , a n d h e n c e t h e d i f f e r e n c e s , w e r e o b t a i n e d a sf o l l o w s . N e g l e c t i n g t h e c h a n g e s i n 9 K a n d g N a , e q n . ( 3 1 ) i sd 2 V Kd V gVd t ' d t - C 3

w h e r e g o i s t h e r e s t i n g c o n d u c t a n c e o f t h e m e m b r a n e . T h e s o l u t i o n o f t h i s e q u a t i o n i s V = V o e M t ,w h e r e , i s a s o l u t i o n o f I L - K j L - K g o / l m = 0 . ( 3 2 )When K h a s b e e n c h o s e n , j u c a n t h u s b e f o u n d a n d h e n c e V 1 , V . , e t c . ( V o e i m t i , V 0 e M t u , e t c . ) .A f t e r s e v e r a l r u n s h a d b e e n c a l c u l a t e d , s o t h a t K w a s known w i t h i n f a i r l y n a r r o w l i m i t s , t i m ew a s s a v e d b y s t a r t i n g new r u n s n o t f r o m n e a r V = 0 b u t f r o m a s e t o f v a l u e s i n t e r p o l a t e d b e t w e e nc o r r e s p o n d i n g p o i n t s o n a r u n w h i c h h a d g o n e t o w a r d s + o o a n d a n o t h e r w h i c h h a d g o n et o w a r d s - o.

C h o i c e o f K . T h e v a l u e o f K c h o s e n f o r t h e f i r s t r u n m a k e s n o d i f f e r e n c e t o t h e f i n a l r e s u l t , b u tt h e n e a r e r i t i s t o t h e c o r r e c t v a l u e t h e f e w e r r u n s w i l l n e e d t o b e e v a l u a t e d . T h e s t a r t i n g v a l u ew a s f o u n d b y i n s e r t i n g i n e q n . ( 3 2 ) a v a l u e o f , f o u n d b y m e a s u r i n g t h e f o o t o f a n o b s e r v e d a c t i o np o t e n t i a l .C a c u l a t i o n o f f a l l i n g p h a s e . T h e p r o c e d u r e o u t l i n e d a b o v e i s s a t i s f a c t o r y f o r t h e r i s i n g p h a s ea n d p e a k o f t h e a c t i o n p o t e n t i a l b u t b e c o m e s e x c e s s i v e l y t e d i o u s i n t h e f a l l i n g p h a s e a n d t h eo s c i l l a t i o n s w h i c h f o l l o w t h e s p i k e . A d i f f e r e n t m e t h o d , w h i c h f o r o t h e r r e a s o n s i s n o t a p p l i c a b l ei n t h e e a r l i e r p h a s e s , w a s t h e r e f o r e e m p l o y e d . T h e s o l u t i o n w a s c o n t i n u e d a s a membrane a c t i o np o t e n t i a l , a n d t h e v a l u e o f d 2 V / d t 2 c a l c u l a t e d a t e a c h s t e p f r o m t h e d i f f e r e n c e s o f d V / d t . Fromt h e s e i t w a s p o s s i b l e t o d e r i v e a n e s t i m a t e o f t h e v a l u e s ( d e n o t e d b y z ) t h a t d 2 V / d t 2 w o u l d h a v et a k e n i n a p r o p a g a t e d a c t i o n p o t e n t i a l . T h e m e m b r a n e s o l u t i o n w a s t h e n r e - c a l c u l a t e d u s i n g t h ef o l l o w i n g e q u a t i o n i n s t e a d o f e q n . ( 3 1 ) :

dV 1 Kt ( V - V K ) + 9 N a m 8 h ( V - V N . ) + 9 1 ( VV - V d } + K ( 3 3 )T h i s w a s r e p e a t e d u n t i l t h e z ' s a s s u m e d f o r a p a r t i c u l a r r u n a g r e e d w i t h t h e d 2 V / d t 2 ' s d e r i v e df r o m t h e s a m e r u n . When t h i s i s t h e c a s e , e q n . ( 3 3 ) i s i d e n t i c a l w i t h e q n . ( 3 1 ) , t h e m a i n e q u a t i o nf o r t h e p r o p a g a t e d a c t i o n p o t e n t i a l .


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MEMBRANE C URRENT IN NERVERESULTS

M e m b r a n e a c t i o n p o t e n t i a l sF o r m o f a c t i o n p o t e n t i a l a t 6 0 C . T h r e e c a l c u l a t e d m i e m b r a n e a c t i o n p o t e n t i a l s ,

w i t h d i f f e r e n t s t r e n g t h s o f s t i m u l u s , a r e s h o w n i n t h e u p p e r p a r t o f F i g . 1 2 .O n l y o n e , i n w h i c h t h e i n i t i a l d i s p l a c e m e n t o f m e m b r a n e p o t e n t i a l w a s 1 5 m V ,i s c o m p l e t e ; i n t h e o t h e r t w o t h e c a l c u l a t i o n w a s n o t c a r r i e d b e y o n d t h e m i d d l eo f t h e f a l l i n g p h a s e b e c a u s e o f t h e l a b o u r i n v o l v e d a n d b e c a u s e t h e s o l u t i o n1 1 01 0 08 0

--- 7 0E 6 0: : . 5 01 4 0

30 1is3 4

2 01 00

msec

8 0~ 7 0E 6 0> . 5 01 402 01 00

0 1 2 3 4 5 6msecF i g . 1 2 . U p p e r f a m i l y : s o l u t i o n s o f e q n . ( 2 6 ) f o r i n i t i a l d e p o l a r i z a t i o n s o f 9 0 , 1 5 , 7 a n d 6 mV( c a l c u l a t e d f o r 60) . L o w e r f a m i l y : t r a c i n g s o f m e m b r a n e a c t i o n p o t e n t i a l s r e c o r d e d a t6 ' C f r o m a x o n 1 7 . T h e n u m b e r s a t t a c h e d t o t h e c u r v e s g i v e t h e s h o c k s t r e n g t h i nm 1 L c o u l o m b / c m 2 . T h e v e r t i c a l a n d h o r i z o n t a l s c a l e s a r e t h e s a m e i n b o t h f a m i l i e s ( a p a r t f r o mt h e s l i g h t c u r v a t u r e i n d i c a t e d b y t h e 1 1 0 mV c a l i b r a t i o n l i n e ) . I n t h i s a n d a l l s u b s e q u e n tf i g u r e s d e p o l a r i z a t i o n s ( o r n e g a t i v e d i s p l a c e m e n t s o f V ) a r e p l o t t e d u p w a r d s .

h a d b e c o m e a l m o s t i d e n t i c a l w i t h t h e 1 5 m V a c t i o n p o t e n t i a l , a p a r t f r o m t h ed i s p l a c e m e n t i n t i m e . O n e s o l u t i o n f o r a s t i m u l u s j u s t b e l o w t h i r e s h o l d i s a l s os h o w n .T h e l o w e r h a l f o f F i g . 1 2 s h o w s a c o r r e s p o n d i n g s e r i e s o f e x p e r i m e n t a lm e m b r a n e a c t i o n p o t e n t i a l s . I t w i l l b e s e e n t h a t t h e g e n e r a l a g r e e m e n t i sg o o d , a s r e g a r d s a m p l i t u d e , f o r m a n d t i m e - s c a l e . T h e c a l c u l a t e d a c t i o np o t e n t i a l s d o , h o w e v e r , d i f f e r f r o m t h e e x p e r i m e n t a l i n t h e f o l l o w i n g r e s p e c t s :( 1 ) T h e d r o p d u r i n g t h e f i r s t 0 1 m s e c i s s m a l l e r . ( 2 ) T h e p e a k s a r e s h a r p e r .

5 2 5


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5 2 6 A . L . HODGKIN AND A . F . HUXLEY( 3 ) T h e r e i s a s m a l l hump i n t h e l o w e r p a r t o f t h e f a l l i n g p h a s e . ( 4 ) T h e e n d i n go f t h e f a l l i n g p h a s e i s t o o s h a r p . T h e e x t e n t t o w h i c h t h e s e d i f f e r e n c e s a r e t h er e s u l t o f k n o w n s h o r t c o m i n g s i n o u r f o r m u l a t i o n w i l l b e d i s c u s s e d on p p . 5 4 2 - 3 .T h e p o s i t i v e p h a s e o f t h e c a l c u l a t e d a c t i o n p o t e n t i a l h a s a p p r o x i m a t e l y t h ec o r r e c t f o r m a n d d u r a t i o n , a s may b e s e e n f r o m F i g . 1 3 i n w h i c h a p a i r o fc u r v e s a r e p l o t t e d o n a s l o w e r t i m e s c a l e .

1 0 0 _9 0 \8 07 0 _> 60 -E 5 0 -> 4 03 02 0 -1 00 0 5 1 1 5 2 0 m s e c

1 0 0 l O O M V9 08 07 0> . 6 0E s4 0 -3 0 -2 0 -1 0 0 -155mse~c

F i g . 1 3 . U p p e r c u r v e : s o l u t i o n o f e q n . ( 2 6 ) f o r i n i t i a l d e p o l a r i z a t i o n o f 1 5 m V , c a l c u l a t e d f o r6 0 C . L o w e r c u r v e : t r a c i n g o f m e m b r a n e a c t i o n p o t e n t i a l r e c o r d e d a t 9 1 0 C ( a x o n 1 4 ) . T h ev e r t i c a l s c a l e s a r e t h e s a m e i n b o t h c u r v e s ( a p a r t f r o m c u r v a t u r e i n t h e l o w e r r e c o r d ) .T h e h o r i z o n t a l s c a l e s d i f f e r b y a f a c t o r a p p r o p r i a t e t o t h e t e m p e r a t u r e d i f f e r e n c e .C e r t a i n m e a s u r e m e n t s o f t h e s e a n d o t h e r c a l c u l a t e d a c t i o n p o t e n t i a l s a r ec o l l e c t e d i n T a b l e 4 .F o r m o f a c t i o n p o t e n t i a l a t 1 8 - 5 0 C . F i g . 1 4 s h o w s a c o m p a r i s o n b e t w e e na c a l c u l a t e d m e m b r a n e a c t i o n p o t e n t i a l a t 1 8 . 5 0 C a n d a n e x p e r i m e n t a l o n ea t 2 0 . 5 0 C . T h e s a m e d i f f e r e n c e s c a n b e s e e n a s a t t h e l o w t e m p e r a t u r e , b u t ,e x c e p t f o r t h e i n i t i a l d i o p , t h e y a r e l e s s m a r k e d . I n b o t h t h e c a l c u l a t e d a n d t h ee x p e r i m e n t a l c a s e , t h e r i s e o f t e m p e r a t u r e h a s g r e a t l y r e d u c e d t h e d u r a t i o n o ft h e s p i k e , t h e d i f f e r e n c e b e i n g m o r e m a r k e d i n t h e f a l l i n g t h a n i n t h e r i s i n gp h a s e ( T a b l e 4 ) , a s w a s s h o w n i n p r o p a g a t e d a c t i o n p o t e n t i a l s b y H o d g k i n &K a t z ( 1 9 4 9 ) .T h e d u r a t i o n s o f b o t h f a l l i n g p h a s e a n d p o s i t i v e p h a s e a r e r e d u c e d a t t h e

h i g h e r t e m p e r a t u r e b y f a c t o r s w h i c h a r e n o t f a r s h o r t o f t h a t ( 3 8 4 ) b y w h i c ht h e r a t e c o n s t a n t s o f t h e p e r m e a b i l i t y c h a n g e s a r e r a i s e d ( Q l o = 3 . 0 ) . T h i s i s t h ej u s t i f i c a t i o n f o r t h e d i f f e r e n c e s i n t i m e s c a l e b e t w e e n t h e u p p e r a n d l o w e r p a r t si n F i g s . 1 3 a n d 1 4 .


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MEMBRANE CURRENT IN NERVE 5 2 7

C sI 4 - 4 C )4~Oq0 ~ ~ ~~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~U0co ~ ~~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~~~34. ~~~ ~ ~ ~ ~ ~ -* 3 j sIII e~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~I Q z = B = = ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ E

i 4 *ee4 U

1 0

_o 4 : , X

e *S

S X -~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ -

0 0 0 4 ) ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~

~~~C0C0~~(4C0C4L4c o4 D

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A . L . HODGKIN AND A . F . HUXLEYP r o p a g a t e d a c t i o n p o t e n t i a lF o r m o f p r o p a g a t e d a c t i o n p o t e n t i a l . F i g . 1 5 c o m p a r e s t h e c a l c u l a t e d p r o -p a g a t e d a c t i o n p o t e n t i a l , a t 1 8 . 5 0 C , w i t h e x p e r i m e n t a l r e c o r d s o n b o t h f a s ta n d s l o w t i m e b a s e s . A s i n t h e c a s e o f t h e m e m b r a n e a c t i o n p o t e n t i a l , t h e o n l yd i f f e r e n c e s a r e i n c e r t a i n d e t a i l s o f t h e f o r m o f t h e s p i k e .V e l o c i t y o f c o n d u c t i o n . T h e v a l u e o f t h e c o n s t a n t K t h a t was f o u n d t o b en e e d e d i n t h e e q u a t i o n f o r t h e p r o p a g a t e d a c t i o n p o t e n t i a l ( e q n . 3 1 ) w a s1 0 - 4 7 m s e c - 1 . T h i s c o n s t a n t , w h i c h d e p e n d s o n l y on p r o p e r t i e s o f t h e m e m b r a n e ,

1 0 0 1 0 0 :A BE 5 0 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ E

t~~~ 41 2 msec

lOOm.0d 0 0 m on i o n Dc

n e v e f i b r c n i e e a s a c b e T h r e a i n i g i n b y t e d e i t o n fK

>~~~~~~C>onlE E0 1 2 msec~

0 5 4 , f o 5 1 0msecF i g . 1 5 . A , s o l u t i o n o f e q n . ( 3 1 ) c a l c u l a t e d f o r K o f 1 0 * 4 7 m s e c - 1 a n d t e m p e r a t u r e o f 1 8 . 5 0 C .B , s ame s o l u t i o n p l o t t e d o n s l o w e r t i m e s c a l e . C , t r a c i n g o f p r o p a g a t e d a c t i o n p o t e n t i a l o ns a m e v e r t i c a l a n d h o r i z o n t a l s c a l e s a A . T e m p e r a t u r e 1 8 . 5 0 C . D , t r a c i n g o f p r o p a g a t e da c t i o n p o t e n t i a l f r o m a n o t h e r axon o n a p p r o x i m a t e l y t h e same v e r t i c a l a n d h o r i z o n t a l s c a l e sa s B . T e m p e r a t u r e 1 9 . 2 0 C . T h i s a x o n h a d b e e n u s e d f o r s e v e r a l h o u r s ; i t s s p i k e w a s i n i t i a l l y1 0 0 mV.d e t e r

hodgkin huxley 1952

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