Hyperglycemia and morbidity and mortality in extremely low birth weight infants

Journal of Perinatology 2006;26:730-736 Kao LS et al

Apresentação: Renata Calheiros-R3 UTI Pediátrica do HRAS/SES/DF

www.paulomargotto.com.br

Hiperglicemia e morbimortalidade nos recém-nascidos prematuros extremos

20/3/2008

Introdução Hiperglicemia em prematuros está associada a alta

morbidade. Retinopatia da prematuridade Hemorragia intraventricular

ECN e hiperglicemia: aumento da mortalidade tardia.

Em adultos: hiperglicemia é associada com aumento da morbi-mortalidade Controle rigoroso da glicemia (≤110mg/dl) com infusão contínua

de insulina diminuiu a mortalidade em pcs internados em UCI por mais de 5 dias. Van den Berghe et al

Moderada hiperglicemia em pcs com cirurgia cardíaca (≥150mg/dl) ou com trauma (≥135mg/dl) resultaram em pior prognóstico.

introduçãointrodução

Em RN MBP e MMBP, não existe consenso sobre o nível de hiperglicemia e a necessidade de tratamento com insulina

A incidência de hiperglicemia nestes pacientes varia conforme a definição utilizada: 40-80%

Apesar da infusão de insulina contínua já ter sido utilizada de forma segura em RN MMBP, ainda não há determinado um nível glicêmico ideal.

Estudos observacionais adicionais a respeito da associação entre hiperglicemia e o seguimento destes pacientes são necessários antes de estudos experimentais.

Materiais e métodos Estudo observacional com objetivo de avaliar a

associação entre hiperglicemia, mortalidade e infecções tardias em RN MMBP utilizando dados de um estudo prospectivo randomizado

O estudo original foi conduzido em 2 centros: Memorial Hermann Children`s Hospital e Lyndon Baines Johnson General Hospital Dados foram coletados prospectivamente em 213 RN MMBP Administração de fluidos rotineira X água destilada

A análise foi feita como um estudo observacional retrospectivo, retirado de um estudo prospectivo maior e mais completo

Materiais e métodosMateriais e métodos

Critérios de inclusão: < 31 semanas pelo Ballard Peso ao nascimento ≥400g e ≤1000g < 36h de vida

Critérios de exclusão: (pelo prognóstico pobre) Asfixia grave (pH inicial <7,1 e lesão em órgão alvo) Anomalias congênitas maiores Hipotensão tratada com dobutamina ou dopamina >

15mcg/kg/min Morte provável (pH<6,8, hipóxia ou bradicardia por mais de 2h)

Entre março de 2000 e novembro de 2003.

Materiais e métodosMateriais e métodos

180 RN escolhidos não entraram na pesquisa pelos seguintes motivos: Recusa dos familiares (54%) Consentimento não solicitado (33%) Outros (12%)

12 RN foram excluídos da pesquisa: 11 não sobreviveram mais que 3 dias 1 foi transferido com 3 dias de vida

Consentimento informado foi obtido dos familiares antes na participação no estudo

Institucional Review Board at University of Texas Health Science Center

Materiais e métodosMateriais e métodos

Variáveis:Glicemia matinal entre o 3o e o 7o dia de vida.Eletrólitos e glicemia foram dosados

diariamente aproximadamente no mesmo horário (~4h)

Glicemia Normoglicemia (<120mg/dl) Hiperglicemia leve a moderada (120-179mg/dl) Hiperglicemia grave (≥180mg/dl)

Materiais e métodosMateriais e métodos

Variáveis: IG (Ballard), gênero, raça, Peso ao nascimento, corticóide pré-natal, Apgar no 1’ e 5’. Infecção sistêmica (hemocultura + entre o 3o e o 7o

dia de vida, tratada com mais de 3 dias c/ antibiótico) ECN (estágio II de Bell) Internação prolongada Óbito antes da alta

Materiais e métodosMateriais e métodos

Resultado primário: mortalidade ou infecção após 3 dias e 1 semana de

vida

Resultados secundários: incidência da hipoglicemia (<40mg/dl), ECN, tempo em VM dos sobreviventes, tempo de internação nos sobreviventes e não

transferidos

Resultados

CARACTERÍSTICAS DOS NEONATOS

ResultadosResultados

96% dos RN tiveram pelo menos 2 glicemias matinais nos primeiros 3 dias de vida

8 RN (4%) tiveram apenas 1 glicemia

Nos primeiros 3 dias, mediana de 105mg/dl e média de 114 ± 53mg/dl 65% com média < 120mg/dl 28% com hiperglicemia leve a moderada 7% com hiperglicemia grave

Na 1a semana, mediana de 113mg/dl 61% normoglicêmicos 35% hiperglicemia leve a moderada 4% hiperglicemia grave

ResultadosResultados

38% com pelo menos uma glicemia ≥180mg/dl

5% com pelo menos 1 episódio de hipoglicemia

Mediana nos 2 grupos Três dias:- Grupo controle – Fluido de rotina: 104mg/dl - Grupo recebendo água destilada: 106mg/dl- Diferença não foi significativa (p=0,24) Primeira semana:- Grupo controle – Fluido de rotina: 118mg/dl - Grupo recebendo água destilada: 108mg/dl- Diferença foi significativa (p=0,03)

Resultados primáriosResultados primários

50%: óbito ou infecção após 3 dias de vida

RN com hiperglicemia tiveram pior prognóstico quando comparados com normoglicêmicos (<120mg/dl)

Não houve significância estatística com hiperglicemia leve a moderada e a evolução, assim como c/ sexo masculino, corticóide, raça afro-americana e uso de água destilada

Resultados primáriosResultados primários

Resultados primáriosResultados primários

198 RN sobreviveram > 1 semana 48% morreram ou tiveram infecção subseqüente

Mortalidade geral: 20% (40/201)

Hiperglicemia grave nos 3 primeiros dias de vida foi associado a óbito Não houve a mesma relação com níveis leves a moderados

Idade e peso ao nascimento também se associaram a maior mortalidade

Resultados primáriosResultados primários

Resultados primáriosResultados primários

Dos 198 RN que sobreviveram >1 semana, 37 (19%) morreram posteriormente

76 RN: cultura positiva após 72h 74 RN: infecção após 7 dias

glicemias entre o 3o ou 7o dia não foram preditivos de infecção

Resultados primáriosResultados primários

Resultados secundáriosResultados secundários

18 RN que sobreviveram >1semana desenvolveram ECN (grau II e III) Associação significante com glicemia ≥ 180mg/dl (OR:7,40 e

IC95%:1,52 a 36,1)

Para RN que desenvolveram ECN, a hiperglicemia grave persistente na 1ª semana foi associada com uma maior mortalidade (OR:13,1 e IC95%:1,2 a 143)

Não houve correlação entre níveis de glicemia e números de dias em ventilação mecânica ou de internação (principais determinantes foram DBP, peso ao nascimento, sexo masculino)

Discussão Este estudo demonstrou a relação entre níveis de

glicemia ≥180mg/dl nos 3 primeiros dias de vida com pior prognóstico em RN MMBP.

Tanto a hiperglicemia precoce quanto a persistente na 1a semana de vida são associadas com aumento da mortalidade (embora o intervalo de confiança seja grande).

Estes resultados são consistentes com outros estudos em crianças e adultos.

DiscussãoDiscussão

Em adultos hospitalizados, a definição de hiperglicemia de stress tem sido contestada nos últimos anos: pelo menos um grande estudo que demonstrou o benefício em

manter glicemia <110mg/dl em Unidade de Cuidados Intensivos

Entretanto, existe uma pobreza de literatura a respeito do impacto de hiperglicemias leves e moderadas no prognóstico de pacientes pediátricos.

DiscussãoDiscussão

Embora os resultados deste estudo não demonstram associação entre hiperglicemia precoce e persistente e infecção (comprovada com cultura), um controle rigoroso da glicemia tem sido postulado como fator “protetor” de infecções.

Hiperglicemia já foi previamente associada com alterações na resposta imune tanto com citocinas pró e antiinflamatórias falha na resposta dos neutrófilos depressão na imunidade celular.

DiscussãoDiscussão

Clinicamente, hiperglicemia tem sido associada com risco aumentado de complicações infecciosas, particularmente após cirurgia.

E o controle da glicemia com redução de infecção no sítio cirúrgico e na corrente sg

Neste estudo, não pareceu haver esta correlação após 3-7 dias de vida nos sobreviventes(amostra pequena)

DiscussãoDiscussão

Este estudo demonstrou associação entre hiperglicemia persistente e grave na 1a semana de vida e ECN (estágios II/III). 75% RN MMBP que desenvolveram ECN apresentaram

glicemia >144mg/dl dentro da 1a semana de vida Mediana do peso 713g e IG 26 semanas Hiperglicemia grave e persistente na 1a semana de vida foi

associada com aumento da mortalidade. estudos de coorte retrospectivos não podem estabelecer relações

causais possibilidade de RN mais graves terem uma maior probabilidade de

desenvolver ECN e hiperglicemia.

Em outro estudo retrospectivo, de prematuros com ECN, 69% tinham glicemia >144mg/dl em algum momento da internação.

Conclusão

Hiperglicemia grave é associada com pior prognóstico em RN MMBP

Estudos adicionais são necessários para elucidar a relação específica entre a hiperglicemia e o prognóstico (particularmente, na leve a moderada), e avaliar os efeitos do controle glicêmico nestes pacientes.

Abstract Objective:   The purpose of this study was to determine the association between hyperglycemia

and mortality and late-onset infections (>72 h) in extremely low birth weight (ELBW) infants.

Study design:   Retrospective analysis of a prospective cohort study of 201 ELBW infants who

survived greater than 3 days after birth. Mean morning glucose levels were categorized as normoglycemia (<120 mg/dl), mild-moderate hyperglycemia (120 to 179 mg/dl) and severe hyperglycemia ( 180 mg/dl). Hyperglycemia was further divided into early (first 3 days of age) and persistent (first week of age). Logistic regression was performed to assess whether hyperglycemia was associated with either mortality or late-onset culture-proven infection, measured after 3 and 7 days of age.

Results:   Adjusting for age, the odds ratio (OR) for either dying or developing a late infection

was 5.07 (95% confidence interval (CI): 1.06 to 24.3) for infants with early severe hyperglycemia and 6.26 (95% CI: 0.73 to 54.0) for infants with persistent severe hyperglycemia. Adjusting for age, both severe early and persistent hyperglycemia were associated with increased mortality. Among survivors, there was no significant association between hyperglycemia and length of mechanical ventilation or length of hospital stay. Persistent severe hyperglycemia was associated with the development of Stage II/III necrotizing enterocolitis, after adjusting for age and male gender (OR: 9.49, 95% CI: 1.52 to 59.3).

Referências do artigo em forma de links Ertl T, Gyarmati J, Gaal V, Szabo I. Relationship between hyperglycemia and

retinopathy of prematurity in very low birth weight infants. Biol Neonate 2005; 89(1): 56–59. | Article | PubMed |

Garg R, Agthe AG, Donohue PK, Lehmann CU. Hyperglycemia and retinopathy of prematurity in very low birth weight infants. J Perinatol 2003; 23(3): 186–194. | Article | PubMed |

Binder ND, Raschko PK, Benda GI, Reynolds JW. Insulin infusion with parenteral nutrition in extremely low birth weight infants with hyperglycemia. J Pediatr 1989; 114(2): 273–280. | Article | PubMed | ChemPort |

Mena P, Llanos A, Uauy R. Insulin homeostasis in the extremely low birth weight infant. Semin Perinatol 2001; 25(6): 436–446. | Article | PubMed | ChemPort |

Hall NJ, Peters M, Eaton S, Pierro A. Hyperglycemia is associated with increased morbidity and mortality rates in neonates with necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg 2004; 39(6): 898–901; discussion 898–901. | Article | PubMed | ChemPort |

van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345(19): 1359–1367. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |

Yendamuri S, Fulda GJ, Tinkoff GH. Admission hyperglycemia as a prognostic indicator in trauma. J Trauma 2003; 55(1): 33–38. | PubMed | ChemPort |

Furnary AP, Wu Y, Bookin SO. Effect of hyperglycemia and continuous intravenous insulin infusions on outcomes of cardiac surgical procedures: the Portland Diabetic Project. Endocr Pract 2004; 10(Suppl 2): 21–33. | PubMed |

Collins Jr JW, Hoppe M, Brown K, Edidin DV, Padbury J, Ogata ES. A controlled trial of insulin infusion and parenteral nutrition in extremely low birth weight infants with glucose intolerance. J Pediatr 1991; 118(6): 921–927. | Article | PubMed |

Meetze W, Bowsher R, Compton J, Moorehead H. Hyperglycemia in extremely-low-birth-weight infants. Biol Neonate 1998; 74(3): 214–221. | Article | PubMed | ChemPort |

Ng SM, May JE, Emmerson AJ. Continuous insulin infusion in hyperglycaemic extremely-low-birth-weight neonates. Biol Neonate 2005; 87(4): 269–272. | Article | PubMed | ChemPort |

Dweck HS, Cassady G. Glucose intolerance in infants of very low birth weight. I. Incidence of hyperglycemia in infants of birth weights 1100 grams or less. Pediatrics 1974; 53(2): 189–195. | PubMed | ChemPort |

Louik C, Mitchell AA, Epstein MF, Shapiro S. Risk factors for neonatal hyperglycemia associated with 10% dextrose infusion. Am J Dis Child 1985; 139(8): 783–786. | PubMed | ChemPort |

Vaucher YE, Walson PD, Morrow III G. Continuous insulin infusion in hyperglycemic, very low birth weight infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1982; 1(2): 211–217. | PubMed | ChemPort |

Hodgman JE, Barton L, Pavlova Z, Fassett MJ. Infection as a cause of death in the extremely-low-birth-weight infant. J Matern Fetal Neonatal Med 2003; 14(5): 313–317. | PubMed | ChemPort |

Faustino EV, Apkon M. Persistent hyperglycemia in critically ill children. J Pediatr 2005; 146(1): 30–34. | Article | PubMed |

Srinivasan V, Spinella PC, Drott HR, Roth CL, Helfaer MA, Nadkarni V. Association of timing, duration, and intensity of hyperglycemia with intensive care unit mortality in critically ill children. Pediatr Crit Care Med 2004; 5(4): 329–336. | Article | PubMed |

Gore DC, Chinkes D, Heggers J, Herndon DN, Wolf SE, Desai M. Association of hyperglycemia with increased mortality after severe burn injury. J Trauma 2001; 51(3): 540–544. | PubMed | ChemPort |

Krinsley JS. Association between hyperglycemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients. Mayo Clin Proc 2003; 78(12): 1471–1478. | PubMed |

Stranders I, Diamant M, van Gelder RE, Spruijt HJ, Twisk JW, Heine RJ et al. Admission blood glucose level as risk indicator of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes mellitus. Arch Intern Med 2004; 164(9): 982–988. | Article | PubMed |

Weekers F, Giulietti AP, Michalaki M, Coopmans W, Van Herck E, Mathieu C et al. Metabolic, endocrine, and immune effects of stress hyperglycemia in a rabbit model of prolonged critical illness. Endocrinology 2003; 144(12): 5329–5338. | Article | PubMed | ChemPort |

Esposito K, Nappo F, Marfella R, Giugliano G, Giugliano F, Ciotola M et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress. Circulation 2002; 106(16): 2067–2072. | Article | PubMed | ChemPort |

Krogh-Madsen R, Moller K, Dela F, Kronborg G, Jauffred S, Pedersen BK. Effect of hyperglycemia and hyperinsulinemia on the response of IL-6, TNF-alpha, and FFAs to low-dose endotoxemia in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 286(5): E766–E772. | Article | PubMed | ChemPort |

Losser MR, Bernard C, Beaudeux JL, Pison C, Payen D. Glucose modulates hemodynamic, metabolic, and inflammatory responses to lipopolysaccharide in rabbits. J Appl Physiol 1997; 83(5): 1566–1574. | PubMed | ChemPort |

Yu WK, Li WQ, Li N, Li JS. Influence of acute hyperglycemia in human sepsis on inflammatory cytokine and counterregulatory hormone concentrations. World J Gastroenterol 2003; 9(8): 1824–1827. | PubMed | ChemPort |

Rassias AJ, Givan AL, Marrin CA, Whalen K, Pahl J, Yeager MP. Insulin increases neutrophil count and phagocytic capacity after cardiac surgery. Anesth Analg 2002; 94(5): 1113–1119 table of contents. | Article | PubMed | ChemPort |

Speert DP, Silva Jr J. Abnormalities of in vitro lymphocyte response to mitogens in diabetic children during acute ketoacidosis. Am J Dis Child 1978; 132(10): 1014–1017. | PubMed | ChemPort |

Golden SH, Peart-Vigilance C, Kao WH, Brancati FL. Perioperative glycemic control and the risk of infectious complications in a cohort of adults with diabetes. Diabetes Care 1999; 22(9): 1408–1414. | PubMed | ChemPort |

Consultem também:

Hiperglicemia e morbimortalidade nos recém-nascidos prematuros extremos

(incluindo Editorial)Autor(es): Kao LS et al; LM Soghier e LP Brion (Editorial). Apresentação: Alexandra Barreto, Ruiter Arantes, Gustavo Gomes e Paulo R. Margotto

Urgências MetabólicasAutor(es): Paulo R. Margotto

Obrigada!!Obrigada!!

Dra. Roberta Calheiros