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i

Acta PediatrMéx 2002;23(5):292-7 I

,

'Artículo de revisiónl

Identificación de ninos de alto riesgo parapresentar diabetes mellitus tipo 2 1

Or. Raúl Calzada León, * Ora. María de Ia Luz Ruiz Reyes,* Ora. Nelly Altamirano Bustamante* --,~ I" I

Resumen Abstract

En niiíos y adolescentes Ia:. tres condiciones con mayor riesgo There are three conditions that increase the risk of development 1de inducir Ia diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) son que Ia madre haya of DM-2 in children and young adults: gestational diabetes mellitus, :

presentado diabetes mellitus gestacional, retraso de crecimiento intrauterine growth retardation and obesity. Fetal hyperinsulinismintrauterino y obesidad. La diabetes mellitus gestacional, causa secondary to gestational diabetes mellitus is a determinant forhiperinsulinismo fetal, 10 cual es un factor determinante para que early (3-cell dysfunction and for insulin resistance, which arese manifiesten Ias alteraciones genéticas que causan disfunción increased if nutrition contains large amounts of lipids, andfor if

temprana de Ia célula (3 o resistencia a Ia insulina. Estos eventos overweight is present during infancy. Children with intrauterinese acentúan si Ia alimentación lIeva una cantidad elevada de gra- growth retardation show a relative risk seven times higher to

sas, si existe sobre peso en Ia infancia, o ambos hechos. Los develop glucose intolerance and DM-2; ifobesity is present duringniiíos con antecedente de retraso de crecimiento intrauterino pre- infancy, the risk is 18 times higher. This suggests an additivesentan alteraciones en Ia tolerancia a Ia glucosa y de diabetes effect of both features for the development of type 2 diabetes,mellitus tipo 2 con frecuencia siete veces mayor, que aumenta hypertriglyceridemia and hypertensiol1, determined as much byhasta 18 veces cuando hay obesidad. Esto sugiere que esta the environment as by the genotype of the patients. Obesity, butasociación tiene efectos aditivos para el desarrollo de DM- 2, mainly perivisceral distribution of fat, and obesity present at thehipertrigliceridemia e hipertensión arterial, determinados tanto por end of puberty, are associated with insulin resistance and DM-2.

el medio ambiente como por el genotipo. La obesidad, pero princi-palmente Ia distribución dei tejido adiposo alrededor de Ias vísce-ras ~bdominales y su inicio después de Ia pubertad son factoresasociados a Ia resistencia a Ia insulina y a Ia DM-2.

Palabras clave: Retraso de crecimiento intrauterino, diabetes Key words: Intrauterine growth retardation, gestational diabetes

mellitus gestacional, obesidad, diabetes mellitus tipo 2. mellitus, obesity, type 2 diabetes mellitus.

La DM-2 es cada vez más frecuente en Ia poblaciónjoven. insulina; su expresión en un momento dado y con una iri-

Aunque se han identificado marcadores genéticos determi- tensidad determinada se facilita por condiciones

nantes, es evidente que el medio ambiente en el que crece y nutricionales inadecuadas.

se desarrolla un individuo, contribuyen marcadamente a que Los estudios familiares muestran que los hijos de un

se sobrepase Ia capacidad funcional deI organismo y se padre diabético, tienen dos a cuatro veces más riesgo para

desarrolle Ia enferrnedad. desarroliar diabetes que los de familias sin este anteceden-

La diabetes mellitus tipo 2 y Ia obesidad sou enferrneda- te. El riesgo es mayor y el inicio de Ia enferrnedad ocurre a

des multifactoriales que frecuentemente coexisten en un in- menor edad si Ia madre es diabética 1.

dividuo; para ambas hay más de un componente genético, Algunos estudios indican que Ia alteración en Ia capaci-

común o diferente para cada una, que causan alteraciones dad secretora de Ias células beta confiere un riesgo relativo

en Ia respuesta secretora de Ia célula 13 o resistencia a Ia de 2:2, en base a Ia respuesta secretora aguda de insulina

ante el aporte intravenoso de glucosa, y que Ia resistencia a

.Servicio de Endocrinología. Ia insulina, analizada mediante clamps de glucosa causa un

Instituto Nacional de Pediatria riesgo relativo de 5.0 para el desarrollo de diabetes. Sin em-

Correspondencia: Dr. Raúl Calzada León. Servicio de Endocrino- bargo, un problema metodológicoy de análisis frecuente en

logia. Instituto Nacional de Pediatria. Av. Insurgentes Sur 3700-C, este tipo de investigaciones, es que no considera que Iaplanta baja. Colonia Insurgentes Cuicuilco. Delegación Coyoacán. respuesta de Ia célula beta y Ia reducción en Ia sensibilidadMéxico, 04530 D.F. Correo electrónico: raulcalzada@yahoo.comRecibido: marzo, 2002. Aceptado: julio, 2002. a Ia insulina sou inversamente proporcionales, como 10 de-

292 Acta Pediátricade México Volumen 23, NÚ!n, 5,septiembre-octubre, 200~

IDENTIFICACIÓN DE NINaS DE ALTO RIESGO PARA PRESENTAR DIABETES MELLITUS TIPO 2

muestra el hecho de que Ia disminución en Ia sensibilidad a Estos estudios deben hacerse en finos y adolescentesIa insulina que ocurre en el embarazo normal, produce un con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes. Los tres

aumento compensador de Ia secreción de insulina. Por 10 principales son: madre que haya presentado diabetes mellitus

tanto se estima erróneamente el impacto que tiene un defec- gestacional, retraso de crecimiento intrauterino y obesidad.

to secretor de insulina sobre Ia posibilidad de vencer Iaresistencia a Ia insulina. Hijo de madre diabética

Cuando se utilizan simultáneamente clamp de glucosa La diabetes durante el embarazo tiene consecuenciaspar,a producir hiperglucemia y estudiar Ia secreción máxima metabólicas para el producto, desde Ia vida intrauterina has-

de insulina durante un estado agudo de hiperglucemia, yla ta Ia edad adulta. De hecho, los hijos de madre diabéticasensibilidad tisular a Ia insulina (velocidad de infusión de muestran elevada prevalencia de intolerancia a Ia glucosa yglucosa dividida entre Ia concentración plasmática de de diabetes mellitus tipo 2 a partir de Ia segunda mitad de Ia

insulina) en sujetos normales, en individuos con intoleran- pubertad; además presentan obesidad con ~s frecuenciacia aIos carbohidratos y en diabéticos tipo 2, el coeficiente o bien, mayor peso para Ia talla que los nmos cuya madre no

de correlación es similar en el estado basal, para Ia secre- haya presentado diabetes gestacional 5.6.ción de insulina (-0.48) y para Ia sensibilidad tisular a Ia Un medio intrauterino desfavorable, que produzca c.-'

horrnona (-0.31); 10 mismo ocurre con Ia glucemia a Ias 2 hiperinsulinismo fetal, es un factor importante para que sehoras (-0.70 Y -0.65, respectivamente), yel riesgo calculado manifiesten Ias alteraciones genéticas causantes de Ia

es similar para ambos 2. disfunción temprana de Ia célula ~ o de Ia resistencia a IaLos estudios prospectivos sobre diabetes deI Reino insulina; estos eventos se acentúan si Ia alimentación es

Unido y de Belfast demostraron que el diabético reciente- rica en grasas, si existe sobrepeso en Ia infancia, o ambos

mente diagnosticado tiene un 50% de reducción en Ia capa- hechos 7-9.cidad secretora de Ia célula beta, en tanto que Ia sensibili- Existe una relación proporcional entre Ia prevalencia de

dad tisular a Ia insulina se conserva intacta, y que durante diabetes tipo 2 y Ia macrosomia en Ia etapa neonata15.,o; de

los primeros tnOS de progresión de Ia enferrnedad se obser- ahí Ia importancia de buscar intencionalmente diabetes en

va una disminución progresiva de Ia secreción de insulina 3. poblaciones de alto riesgo.Estos hallazgos hacen necesario identificar aIos indivi- La macrosomia neonatal desaparece después deI primer

duos con características de riesgo elevado para desarrollar ano de vida, pero más de Ia mitad de estos finos muestranDM-2. El diagnóstico de un estado prediabético se baga en peso superior a lacentila 90 poblacional, índice de masa

que existe una alteración en Ia tolerancia a Ia glucosa: una corporal mayor a Ia centila 95 y mayor acumulación de grasa

curva oral de tolerancia a Ia glucosa con concentraciones en vísceras abdominales que subcutánea aIos 6-8 anos,basales mayores de 110, pero menores de 125 mg/dL o que con una relación directamente proporcional entre Ia obesi-

muestre glucemias mayores de 140 pero menores de 200 mg/ dad y los niveles de insulina presentes en el líquidodL en otras deterrninaciones 4. Sin embargo, en Ia mayoría amniótico entre Ias semanas 32 a 34 de gestación. Esta mis-de los casos antes que se alteren los valores de glucemia, se ma relación existe para el desarrollo de intolerancia a Ia glu-

produce un estado de hiperinsulinemia; por esQ se ha reco- cosa y de diabetes tipo 2 en Ia ninez y en Ia pubertad, 10 quemendado analizar Ia relación de glucosa e insulina en ayuno senala Ia importancia deI medio ambiente intrauterino en el

y a Ias dos horas de alimentación con 50 a 75 g de glucosa y .desarrollo de alteraciones en Ia vida postnata16.7.11-17.calcular Ia sensibilidad a Ia insulina por el índice de Belfio: Sin embargo, no se descartan los factores genéticos en

el desarrollo de obesidad y de Ia DM-2 en edades tempra-.2/[(glucosa deI paciente/glucosa de Ia población) x nas de Ia vida. Una mujer que desarrolla obesidad, diabetes

(insulina deI paciente/insulina de Ia población)+ I} o ambas cuando es joven, p!obablemente tiene una cargagenética que transmite a sus productos, a Ia que se agrega

Si el resultado de este cálculo es maYo.r de 0.9, Ia sensibi- Ia deI padre, 10 que constituye un riesgo 'elevado para desa-

lidad es normal; si es inferior a 0.9 pero superior a 0.5, existe rrollar una o ambas enferrnedades.insensibilidad a Ia insulina; cuando es menor de 0.5 existe En famílias diabéticas existe una falla temprana en Ia se-

un estado funcionalsirnilar aI de pacientes con diabetes. creción de insulina por defectos en Ia regulación deI gen

-""-",-""",-.", ,-~.;.;;;,;,.;...;.-,,,~-~Acta Pediátrjcade México Volumen 23,cNúm. 5, septiembre.octubre, 2:002 293

,CAlZADA LEÓN R Y COLS.

que Ia codifica, así como modificaciones en Ia capacidad de EI estado nutricional deficiente durante Ia etapa fetal yel

síntesis y remoción de proteínas de tipo amiloide enla célu- primer ano de Ia vida parecen jugar un papel importanteIa 13; esto ocasiona una menor respuesta secretora de Ia para el desarrollo de diabetes, debido a que el feto y el

célula 13 a glucosa y otros secretagogos desde Ia etapa lactante mal nutridos deben desarrollar una serie de estrate-

neonatal, pero suficiente en los primeros anos de Ia vida y gias metabólicas, cura característica común es Ia hiperinsu-sin que haya obesidad para regular el metabolismo de linemia y Ia resistencia a Ia acción de Ia insulina en los teji-carbohidratos y lípidos 18-24. dos periféricos, a fin de aumentar sus oportunidades de

, La importancia de Ias alteraciones genéticas en Ia sobrevivir. En Ia vida intrauterina ocurre Ia primera modifi-etiopatogenia de Ia resistencia a Ia insulina en ausencia de cación funcional, que permite Ia distribución selectiva de

obesidad, ysu papel en el desarrollo de diabetes mellitus nutrientes, mediante flujos preferenciales, bacia órganos

tipo 2, continúa siendo tema de debate. Sin embargo, en los vitales como el cerebro, a expensas de un menor aportepacientes que Ia desarrollan existen alteraciones génicas bacia hígado, páncreas y músculo. A partir deI nacimientoque se manifiestan más fácilmente durante Ia sobrenutrición hay un segundo cambio, el desarrollo de un fenotipo «fru-

crónica y cuando hay mayor aporte de calorías a partir de gab), que requiere menor densidad de nutrientes y cantidadgrasas y depósito de grasa alrededor de Ias vísceras abdo- de calorías y que muestra niveles plasmáticos elevados de

minales; pero también sin que se presenten estas condicio- insulina, cortisol y catecolaminas, 10 que le permite asegu-nes: cuando hay alteraciones en el receptor de insulinayen rar Ia sobrevida si Ia nutrición postnatal no fuera adecuada.

el receptor para elsustrato-l de insulina; en defectos de Ia Sin embargo, cuando estos ninos se someten a un progra-regulación de Ias proteínas cinasas activadas por AMP que ma de sobrenutrición crónica y aumentan de peso, estasmodifican el consumo celular de energía en el músculo; en modificaciones tienen un efecto deletéreo para Ia salud 33-38.defectos de Ia translocación deI transportador GLUT -4 de No ha sido posible determinar Ia influencia que tienen el

glucosa por modificaciones en Ia actividad de Ia genotipo y el medio ambiente por separado, como determi-

fosfatidilinositol-3 cinasa y alteraciones en Ia vía de Ias Dantes primarios de Ia resistencia a Ia insulina, o el grado yhexosaminas por sobreexpresión de Ia glutamina:fructosa- modo de interacción entre ambos, pero es evidente suco-6-fosfato aminotransferasa en hígado, células 13 y tejido existencia, como 10 demuestran los siguientes estudios: .

adiposo 25-3°. Ratas a Ias que se causa retraso deI crecimiento intraute-fino restringiendo Ia ingesta de proteínas de sus madres

Retraso de crecimiento Intrauterino gestantes en 8 a 20%, pero alimentadas postnatalmente conDesde Ia década de 1980, se ha reunido evidencia de que los leche de ratas normales, muestran un rápido crecimiento denrnos con retraso de crecimiento intrauterino presentan re- recuperación pero mayor frecuencia de hipertensión, into-

sistencia a Ia insulina y una predisposición biológica para lerancia a Ia glucosa, resistencia a Ia acción antilipolítica de

desarrollar el síndrome metabólico y Ia diabetes mellitus tipo Ia insulina y a Ia incorporación de glucosa en los adipocitos2 (DM-2). No se sabe cuál es Ia relación fisiopatológica en intraabdominales; disminución de Ia activación de Ia enzima

esta asociación. fosfatidilinositol-3 cinasa en los adipocitos y menor longe-En 1991 Baker demostró que los individuos con antece- vidad, comparadas con ratas alimentadas con leche de ma-

dente de retraso de crecimiento intrauterino (peso bajo, dres con deprivación proteica 39-44.talla haja o ambos aI momento deI nacimiento) sin recupe- Cuando se induce peso bajo aI nacimiento por restric-ración espontánea durante el primer ano de Ia vida, pre- ción proteica en ratas hembra, sus descendientes (genera-sentan alteraciones en Ia tolerancia a Ia glucosa y con una ción 1) muestran concentraciones elevadas de insulina du-

frecuencia siete veces mayor DM-2, que aumenta hasta 18 rante pruebas de tolerancia a Ia glucosa, que persiste du-veces cuando existe obesidad en Ia vida adulta. Esto su- rante toda su vida; aun cuando aI alcanzar Ia vida adulta su

giere que Ia asociación de retraso de crecimiento intraute- embarazo haya cursado con un aporte normal de proteínas,fino y obesidad postnatal tiene efectos aditivos para el sus descendientes (generación 2) presentan hiperinsuline-desarrollo de DM-2, hipertrigliceridemia e hipertensión mia. Esto sugiere que Ia insensibilidad a Ia insulina puedearterial, determinados tanto por el medio ambiente como repercutir en Ia segunda generación debido a que Ia altera-por el genotipo 31.32. ción en el ambiente intrauterino en madres con resistencia a

-,-"C "--.," ---

294 Acta Pediátrica de México Volumen 23, Núm. 5, septiembre-octubre, 2002

IDENTIFICACIÓN DE NrNOS DE ALTO RIESGO PARA PRESENTAR DIABETES MELLITUS TIPO 2

Ia insulina, favorece un aumento de Ia metilación deI DNA Obesldad y DM-2

por 10 menos a nível hepático, así como un aumento cons- En Ia década pasada se aceptó Ia existencia de un sindrome

tante deI apetito a pesar de que haya concentraciones ele- de resistencia a Ia insulina, frecuentemente asociado con

vadas de leptina. Estos eventos modifican Ia respuesta fi- obesidad central que precede ypuede contribuir aI desarro-

siológica a Ias concentraciones plasmáticas de glucosa 45-47. 110 de diversas enfermedades, como hipertensión arterial,

Estudios de gemelos monocigóticos y dicigóticos con dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico, DM-2 y muerte

antecedentes familiares de diabetes, muestran que el geme- prematura por enfermedad coronaria 55.56.

10 con menor peso aI nacimiento tiene intolerancia a Ia glu- La obesidad es un problema de salud creciente en socie-

cosa, DM-2, niveles más elevados de colesterol total, dades industrializadas y es un factor de riesgo importante

triglicéridos, insulina y péptido C más frecuentemente, aun para el desarrollo de enfermedad arterial coronaria.

cuando el medio ambiente postnatal permanezca semejante. Aunque Ia resistencia a Ia insulina se asocia frecuente-

Esto apoya el concepto de que el medio ambiente y no Ias mente a Ia obesidad, los sujetos delgados pueden desarro-

características genéticas es el responsable de Ia predisposi- llarla si aumentan Ia acumulación de grasa visceral.

ción a DM-2 48.49. El desarrollo de obesidad en Ia infancia, por consumo

En Sudáfrica y Finlandia se demostró que los ninos de nutricional excesivo crónico se ha considerado como factor

peso bajo aI nacimiento tuvieron un crecimiento de recupe- universal de riesgo para desarrollar resistencia a Ia insulina

ración postnatal rápido y que en los que tenían sobrepeso a y DM-2, pues el aumento deI índice de masa corporal mayor

los siete anos, los valores de insulina eran más elevados y a 25 kg/m2 en ninos, y mayor a 30 kg/m2 en adultos precede

los porcentajes de insulina madura más bajos; los de aI aumento de Ia diabetes, particularmente en sujetos de

proinsulina aumentaban con Ia prueba de tolerancia oral a Ia vida sedentaria y mujeres postrnenopáusicas 57-59.

glucosa, 10 que mediante el modelo de homeostasis ROMA La obesidad es responsable de algunas características

podía interpretarse como compatible con intolerancia a Ia deI síndrome de resistencia a Ia insulina y sus trastomos

glucosa y resistencia a Ia insulina. Los que aios siete anos metabólicos secundarios; pero no todos los obesos desa-

continuaban.j:eniendo un peso bajo mostraron menor res- rrollan diabetes ni enfermedad cardiovascular, por 10 que el

puesta secretora de Ias células f3 50-52. estudio de indivíduos obesos pero metabólicamente nor-

Un estudio de ninos prematuros mostró que entre nueve males se ha propuesto como modelo para determinar cuál o

y 12 anos de edad, existía una relación inversa entre Ia cuáles eventos son los de alto riesgo para Ia falIa metabólica

glucemia tonJada 30 minutos después de una carga de glu- y cuáles se asocian para mantener una sensibilidad normal

cosa y el peso aI nacimiento; que Ia concentración basal de a Ia insulina 60.

proinsulina era mayor en quienes habían aumentado más de La distribución deI tejido adiposo alrededor de Ias vísce-

peso entre el nacimiento y el momento deI estudio 53. Tas abdominales y eI inicio de obesidad después de Ia pu-

Existe Ia posibilidad de que Ias modificaciones en Ia re- bertad son factores relacionados con Ia resistencia a Ia

gulación de Ia expresión de algunos genes, o polimorfismos insulina, en tanto que Ia edad, el peso corporal, el índice de

de uno o varios genes sean los responsables de Ia resisten- masa corporal, Ia cantidad de grasa subcutánea (grosor de

cia a Ia insulina, que ocurre tanto en ninos de peso bajo aI pliegues subcutáneos), Ia cantidad de grasa en extremida-

nacimiento como en individuos que presentan DM-2. Se des, Ia masa grasa total, el porcentaje de grasa corporal, el

piensa que los responsables son los genes que codifican Ia área muscular de extremidades, el porcentaje de tejido ma-

síntesis deI receptor para el substrato 1 de insulina, y los gro, el contenido mineral óseo, y el gasto energético no

factores nucleares hepáticos Ia, 4a y 6. difieren entre obesos con alteraciones metabólicas y los

Por último, ya diferencia de 10 informado por Ia mayoría funcionalmente sanos. Tampoco hay diferencias entre los

de los autores, en el estudio de gemelos de Birmingham, niveles de colesterol total, colesterol LDL, presión arterial

realizado sin considerar los antecedentes familiares de dia- sistólica ni diastólica, pelo los niveles plasmáticos de

betes, no se vio relación entre el peso y Ia longitud aI nacer triglicéridos son menores y Ias de colesterol RDL mayores

ni deI índice de masa corporal con los niveles de tensión en sujetos sanos. La acumulación de tejido adiposo visceral

arterial o con los resultados de una curva oral de tolerancia permite predecir Ia concentración plasmática de triglicéridos

a Ia glucosa en Ia vida adulta 54. en ayuno, en tanto que el consumo máximo de oxígeno du-

Acta Pediátrica de México Volumen 23, Núm. 5, septiembre-octubre, 2002 295

CALZADA LEÓN R Y COLS.

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..., ..obesity. A study of dlscordant slbshlpS. Diabetescasos, existe una asoclaclon entre Ias condlclones deI me- 2000;49:2208-11.

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, d . d 1 ,. d t tr t os 2001 ;86:4047-58., mas estu tOS para em~strar a genesls.. ,e es .os .as om. 9. Jéquier E. Is fat intake a risk factor for fat gain in children? J

Por ello se debe realIzar una prevencIon pnmana en toda Clin Endocrinol Metab 2001 ;86:980-3.Ia población, cuando estas enferrnedades se presentan en 10. White P. Childhood diabetes: its course, and influence on the

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estas entidades, el mejor manejo es Ia prevención desde Ia 13. Pettit DJ, Baird HR, Aleck KA, Bennet PH, Knowler WC.etapa pediátrica, que sólo se logrará si se ensefia y capacita Excessive obesity ~n offspring of Pima Indian women with

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con Ias características que les confierenun nesgo elevado in offspring of diabetic Pima Indian women despite normal

para desarrollar obesidad y diabetes, así como para que birth weight. Diabetes Care 1987;10:76-80. .sean capaces de implementar o modificar sus hábitos ali- 15. Silverman BL, Rizzo T, Green OC, et ai. Long-term pro~pectlve

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Acta Pediátrica de México Vo\umen 23, Núm. 5, septiembre-octubre, 2002 297