IL RISCHIO TRASFUSIONALEIL RISCHIO TRASFUSIONALE

Donatella LajoloS.Luigi 15/12/2006

SICUREZZA non significa rischio zero

Un prodotto è sicuro quando:

• presenta rischi ragionevoli

• in funzione di– beneficio atteso– alternative disponibili

Risks of Adverse Events from Transfusion are Significant

• TTI such as HBV and HCV infection

• Sepsis

• Hemolytic transfusion reaction

edema po lm non card iogeno

allerg ich e

febbrili non emolitiche

em o litich e

IM M U N O LO G IC H E

danni da conservazione

emolisi fisica/chimica

sovraccarico circo lato rio

con tam in az. b atterica

N O N IM M UN O LO G IC H E

A C U T E

G V H D

immunomodulazione

porpora post-trasfusionale

alllo immunizz. leucociti/P LTS

em olitich e ritard ate

IM M UN O LO G IC H E

trasmissione malattie infettive(virali)

emosiderosi indo tta dalla trasfusione

N O N IM M UN O LO G IC H E

R IT A R D A T E

R E A Z IO N I T R A S F U S IO N A L I

REAZIONI EMOLITICHE REAZIONI EMOLITICHE Distruzione di emazie Distruzione di emazie incompatibiliincompatibili

anticorpi IgM, (es. incompatibilita’ AB0)

anticorpi fissanti il complemento inclusi IgG

Attivazione cascata del complemento C1-C9 EMOLISI INTRAVASCOLARE IgG no complemento (es. incompatibilità IgG +C solo C3 sistema Rh)

EMOLISI EXTRAVASCOLARE

REAZIONI REAZIONI TRASFUSIONALI TRASFUSIONALI

REAZIONI EMOLITICHE ACUTEREAZIONI EMOLITICHE ACUTE IIMMUNOMEDIATEMMUNOMEDIATE

infusione di emazie incompatibili(AB0 )infusione di emazie incompatibili(AB0 )

SINTOMI

REAZIONI REAZIONI TRASFUSIONALI TRASFUSIONALI

REAZIONI EMOLITICHE ACUTEREAZIONI EMOLITICHE ACUTE IIMMUNOMEDIATEMMUNOMEDIATE

infusione di emazie incompatibili(AB0 )infusione di emazie incompatibili(AB0 )

SINTOMI dolore e bruciore al sito della infusione

dolori lombari, toracici

brividi febbre arrossamento ipotensione e shock

dispnea emorragie

generalizzate emoglobinuria oliguria , anuria insufficienza renale

irreversibile CID

REAZIONI TRASFUSIONALI

REAZIONI EMOLITICHE ACUTECONSIDERAZIONI GENERALI

REAZIONI TRASFUSIONALI

REAZIONI EMOLITICHE ACUTECONSIDERAZIONI GENERALI

Danni correlati con il volume trasfuso

Reazioni immediate gia’ dopo l’infusione di piccole quantita’

Talvolta inizio di sintomatologia sfumata e ingannevole

REAZIONI REAZIONI TRASFUSIONALITRASFUSIONALI

REAZIONI EMOLITICHE ACUTEREAZIONI EMOLITICHE ACUTE

DIAGNOSI E TRATTAMENTODIAGNOSI E TRATTAMENTO EZIOLOGIA /MEDIATORIEZIOLOGIA /MEDIATORI anticorpi IgM, anticorpi fissanti il complemento

inclusi IgG emolisi intravascolare attivazione complemento Citochine, anafilotossine TERAPIATERAPIA SOSPENDERE L’INFUSIONESOSPENDERE L’INFUSIONE trattare l’insufficienza renale e la CIDtrattare l’insufficienza renale e la CID MORTALITA’MORTALITA’ 1:500.000/ 1:600.0001:500.000/ 1:600.000

REAZIONI REAZIONI TRASFUSIONALITRASFUSIONALI

FEBBRILI NON EMOLITICHE FEBBRILI NON EMOLITICHEDIAGNOSI E TRATTAMENTODIAGNOSI E TRATTAMENTOSINTOMI PRINCIPALISINTOMI PRINCIPALI

aumento della temperatura (+1C) con o senza brividi :aumento della temperatura (+1C) con o senza brividi : escludere altre cause di febbreescludere altre cause di febbre

EZIOLOGIE PIU’ FREQUENTIEZIOLOGIE PIU’ FREQUENTI anticorpi del ricevente contro i leucociti (HLA)anticorpi del ricevente contro i leucociti (HLA) danni da conservazione “citochine”danni da conservazione “citochine”

TERAPIATERAPIA SOSPENDERE LA TRASFUSIONESOSPENDERE LA TRASFUSIONE

antipiretici, cortisoneantipiretici, cortisone

PROFILASSIPROFILASSI leucoriduzione filtrazioneleucoriduzione filtrazione

REAZIONI REAZIONI TRASFUSIONALITRASFUSIONALI

REAZIONI ALLERGICHEREAZIONI ALLERGICHE((IPERSENSIBILITA’ CUTANEA)IPERSENSIBILITA’ CUTANEA)SINTOMI

eritema locale ,orticaria,prurito febbre EZIOLOGIA sostanze solubili (proteine) nel plasma

del donatore allergeni TERAPIA antiistaminici

REAZIONI REAZIONI TRASFUSIONALITRASFUSIONALI

REAZIONI ANAFILATTICHEREAZIONI ANAFILATTICHE SINTOMISINTOMI (insorgenza: pochi minuti - 45’) senso di angoscia, agitazione arrossamento diffuso, prurito, orticaria nausea , vomito, diarrea edema laringe, broncospasmo ipotensioneipotensione, shock. arresto cardiacoEZIOLOGIA anticorpi contro determinanti IgA (isotipici o allotipici) infusione allergeniTERAPIA INTERROMPERINTERROMPERE la trasfusione epinefrina supporto emodinamico/respiratorio

REAZIONI TRASFUSIONALIREAZIONI TRASFUSIONALI

REAZIONI ANAFILATTICHEREAZIONI ANAFILATTICHE

EMOCOMPONENTI COINVOLTI TUTTI QUELLI CONTENTI PLASMA colla di fibrina, IVIG, IMIG, RhIg

INCIDENZA REAZ. CUTANEE : 1%-3% REAZ. ANAFILATTICHE 1/20.000-

1/50.000

EDEMA POLMONARE NON CARDIOGENO Transfusion-Related Acute Lung Injury

(TRALI)• Grave sindrome respiratoria che interviene durante o

entro 6 ore dal termine della trasfusione con una frequenza variabile 1:5000 -1:190000 (le forme lievi frequentemente non vengono diagnosticate)

• E’ causata da:– Anticorpi nel plasma dell’unità trasfusa diretti contro

antigeni HLA o granulocitari del ricevente – Oppure dalla presenza di lipidi biologicamente attivi che si

liberano durante la conservazione di emocomponenti cellulati

L’evento finale è un danno endoteliale a livello dei capillari polmonari con aumento della permeabilità che instaura il quadro tipico di edema polmonare acuto

Complicanze Acute (TRALI)

• Radiografia del torace prima e dopo la trasfusione di un paziente con TRALI. Quadro tipico di diffusi infiltrati bilaterali con edema polmonare non cardiogeno

• Sintomatologia– Dispnea, ipossia,

tachicardia, ipotensione, febbre, tosse

• Normalmente il quadro si risolve in 48-96 ore

• Mortalità: 6 – 20%

REAZIONI REAZIONI TRASFUSIONALITRASFUSIONALI

SOVRACCARICO CIRCOLATORIOSOVRACCARICO CIRCOLATORIO

SINTOMI tachipnea, cefalea, tosse edemi periferici

ipertensioneipertensione, scompenso cardiocircolatorio

EZIOLOGIA infusione troppo rapida, volume eccessivo

PREVENZIONE infusione di emocomponenti idonei a

adeguata velocita’ (< 2-4-ml/kg/h) eventualmente dividere in aliquote

REAZIONI REAZIONI

TRASFUSIONALITRASFUSIONALI EMOLISI NON IMMUNOMEDIATA

UNITA’ CONTAMINATAUNITA’ CONTAMINATA Batteri Gram-negativi psicrofiliBatteri Gram-negativi psicrofili

Yersinia enterocolitica, Serratia liquefaciensYersinia enterocolitica, Serratia liquefaciens SACCASACCA: emolisi, coaguli, colorazione

alterata, formazione di gas

• EMOLISI MECCANICAEMOLISI MECCANICA infusione a pressione elevata, cateteri ecc. emolisi osmotica emolisi termica

REAZIONI TRASFUSIONALIREAZIONI TRASFUSIONALI ACUTE NON ACUTE NON

IMMUNOLOGICHEIMMUNOLOGICHE

CONTAMINAZIONE BATTERICACONTAMINAZIONE BATTERICA

SINTOMISINTOMI febbre alta, shock, CID

QUALSIASI REAZIONE OSSERVATA IN UN PAZIENTE IN CONCOMITANZA CON UNA TRASFUSIONE DI SANGUE DEVE ESSERE CONSIDERATA COME UNA SOSPETTA REAZIONE TRASFUSIONALE

REAZIONI TRASFUSIONALI

RITARDATERITARDATE

REAZIONI TRASFUSIONALI

RITARDATERITARDATE IMMUNOLOGICHE

emolitiche ritardateemolitiche ritardate alloimmunizzazione alloimmunizzazione

leucociti piastrineleucociti piastrine porpora post-porpora post-

trasfusionaletrasfusionale GVHDGVHD immunomodulazioneimmunomodulazione

NON IMMUNOLOGICHE

emosiderosi indotta emosiderosi indotta dalle trasfusionidalle trasfusioni

trasmissione trasmissione malattie infettive malattie infettive (virali)(virali)

REAZIONI REAZIONI TRASFUSIONALITRASFUSIONALI

REAZIONI EMOLITICHE REAZIONI EMOLITICHE RITARDATERITARDATE

SINTOMI SINTOMI (incid. (incid. febbre, ittero,ANEMIA inattesa (7-10gg dopo (7-10gg dopo

l’infusione) l’infusione) puo’ essere necessario puo’ essere necessario talvolta asintomatiche EZIOLOGIAEZIOLOGIA anticorpi IgG risposta anamnesticarisposta anamnestica Rh,Kell,Duffy, Kidd Kidd, MNS DAT posit; anticorpi siero - eluato TERAPIATERAPIA trasfondere trasfondere SANGUE COMPATIBILE!!!!!!!!!!!!!!!!!SANGUE COMPATIBILE!!!!!!!!!!!!!!!!!

REAZIONI REAZIONI TRASFUSIONALITRASFUSIONALI

ALLOIMMUNIZZAZIONE PIASTRINICAALLOIMMUNIZZAZIONE PIASTRINICA SINTOMISINTOMI febbre, brividifebbre, brividi ridotta sopravvivenza piastrinica, mancato incremento ridotta sopravvivenza piastrinica, mancato incremento

post-trasfusionale, post-trasfusionale, REFRATTARIETA’REFRATTARIETA’ EZIOLOGIAEZIOLOGIA

anticorpi anti HLA ,anticorpi contro antigeni piastrinicianticorpi anti HLA ,anticorpi contro antigeni piastrinici

soggetti politrasfusi soggetti politrasfusi PREVENZIONEPREVENZIONE

leucoriduzione emocomponenti, ridotta esposizioneleucoriduzione emocomponenti, ridotta esposizione IN CASO DI REFRATTARIETA’: IN CASO DI REFRATTARIETA’: trasfusione con

PLTS HLA compatibili

REAZIONI REAZIONI TRASFUSIONALITRASFUSIONALI

PORPORA POST-TRASFUSIONALEPORPORA POST-TRASFUSIONALE SINTOMI

piastrinopenia grave 8-15 gg dopo trasfusioni spesso di emazie

emorragie a volta gravi EZIOLOGIA

meccanismo non chiaro anticorpi IgG diretti contro antigeni specifici piastrinici TERAPIATERAPIA

NON INFONDERE PLTS!! IVIG o PEX INCIDENZA: 75 casi ben documentati riportati in letteratura

N. stmato /anno USA 1 : 8000-9000

ALTRE COMPLICAZIONI ALTRE COMPLICAZIONI TRASFUSIONALI “RITARDATE”TRASFUSIONALI “RITARDATE”

GVHDGVHD IMMUNOMODULAZIONEIMMUNOMODULAZIONE EMOSIDEROSIEMOSIDEROSI

talassemici, aplasticitalassemici, aplastici INFEZIONI VIRALIINFEZIONI VIRALI

GRAFT-VERSUS-HOST DESEASEGRAFT-VERSUS-HOST DESEASEGVHDGVHD

reazione conseguente all’infusione con gli emocomponenti di linfociti vitali in pazienti immunodepressi

manifestazione clinica 8-10 gg dopo la trasfusione, rapido decorso morte entro 1-3 settimane

PREVENZIONE : leucoriduzione emocomponenti IRRADIAZIONE

IMMUNOMODULAZIONE IMMUNOMODULAZIONE ASSOCIATA ALLA TRASFUSIONEASSOCIATA ALLA TRASFUSIONE

aumento rishio di infezioni post-operatorie

aumentato rischio di recidive e/o diminuita sopravvivenza in pazienti oncologici (?)

effetto positivo della trasfusione nei trapianti renali

eziologia non chiara strategie preventive : leucoriduzione?

REAZIONI REAZIONI TRASFUSIONALITRASFUSIONALI

CONTAMINAZIONE BATTERICACONTAMINAZIONE BATTERICA Incidenza: 1/2.000 -1/3.000 Incidenza: 1/2.000 -1/3.000 PLTSPLTS 1/30.0001/30.000 emazieemazie Sepsi da 1 a poche decine di casi /milioni di unità Sepsi da 1 a poche decine di casi /milioni di unità

trasfusetrasfuse

Cause Cause Batteriemia donatoreBatteriemia donatore Contaminazione durante il prelievo Contaminazione durante il prelievo Contaminazione successiva al prelievoContaminazione successiva al prelievo

• Batteri Gram pos (streptococchi, stafilococchi..) Gram neg ( enterobatteri, Yersinia enterocolitis, Serratia liquefaciensSerratia liquefaciens Klebsiella,) Klebsiella,)

2002: 17 morti per contam. batterica riportati 2002: 17 morti per contam. batterica riportati dall’FDAdall’FDA

Incidenza presunta di mortalità per una Incidenza presunta di mortalità per una trasfusione di una unità di piastrine inquinata:trasfusione di una unità di piastrine inquinata:

Paradosso della sicurezza trasfusionale

La più recente e grave complicazione della trasfusione di sangue (tramissione di virus, in particolare HIV) è stata virtualmente eliminata in poco tempo nonostante la (o forse a causa della) sua complessità

mentre

le più antiche e ben conosciute complicazioni della trasfusione di sangue

infettiva (contaminazione batterica)emolitica (incompatibilità ABO)

sono attualmente le più frequenti, le più serie, le più difficili da eliminare

Sources of Bacterial Contamination

• Skin Surface Contamination• Phlebotomy Core• Donor Bacteremia• Containers and Disposables• Environment

Bacterial Contamination of Blood Products

• Bacterial contamination occurs primarily in room-temperature stored products (platelets) but can occur in red blood cells and plasma also

• The blood banking community is taking steps to improve prevention and detection of bacterial contamination

• The American Association of Blood Banks, as well as the College of American Pathologists have established compliance criteria for transfusion services

Bacterial species in platelets implicated in clinical sepsis

S. epidermidis, 30.2%

S. aureus, 10.5%

E. coli, 9.3%

B. cerus, 9.3%

S. cholerae-suis, 8.1%

E. cloacae, 5.8%

B-hem. Strep, 5.8%

E. aerogenes, 2.3%

10 others, 1.3% each

n = 86n = 86

Compilation of data from Clin Micro Rev Compilation of data from Clin Micro Rev 1994; 7:290-302; Transfusion 2001;41:1493-1994; 7:290-302; Transfusion 2001;41:1493-99; www.shot.demon.co.uk/toc99; www.shot.demon.co.uk/toc

S. epidermidis 9.6%

S. aureus 17.3%

E. coli 5.7%

Bacillus 5.7%

Salmonella 7.7%

Enterobacter 5.7%

Streptococcus 7.7%

Klebsiella 17.3%

Serratia 15.4%

P. mirabilis 2.2%

n = 52

Bacterial species in platelets Bacterial species in platelets implicated in septic fatalities implicated in septic fatalities

reported to the FDA (1976-1998)reported to the FDA (1976-1998)

Differences between the species implicated in septic morbidity and mortality in platelet components

• S. epidermidis is less commonly observed in septic fatalities and more commonly observed in septic reactions

• Klebsiella is commonly observed in septic fatalities

• Gram negative organisms are implicated in more fatalities (60%) than gram positive organisms (40%); gram positives cause a majority of septic reactions (56%)

Bacterial Contamination of PlateletsPrevention and Detection Options

– Donor screening – not feasible except for arm screening. Can’t detect asymptomatic bacteremic donors

– Arm Preparation-Limited effectiveness of arm scrub– Pathogen reduction – not yet available. May not

inactivate spore forming organisms– Better phlebotomy methods and initial blood diversion– Bacterial detection offers best confirmatory option

Bacterial Detection Options in Platelet Products

• Visual examination for discoloration, clumping or abnormal morphology

• Microscopy– Gram stain – Acridine orange

• Measuring Biochemical changes– Lowered pH– Reduced Glucose

• Bacterial culture– Detection through oxygen consumption– Detection through CO2 production

Bacterial Detection Options in Platelet Products

Visual Examination

• Inspect product prior to transfusion for discoloration or abnormal clumping

• Perform “swirl” procedure to detect morphologic changes in platelets– Normal shaped platelets will align with fluid

flow and “shimmer” when swirled– Contaminated platelets, among others, lose

discoid shape and do not “shimmer” when swirled– Not a specific marker for contamination

SwirlingSwirling

Low pHLow pHMetabolic disturbanceMetabolic disturbance

No alignment with flowNo alignment with flow

Alignment with flowAlignment with flow

SENSITIVITY: 75%SPECIFICITY: 95%

Leach MF Leach MF et al. Vox Sanget al. Vox Sang 1998;74(suppl 1):1180. 1998;74(suppl 1):1180.

Bacterial Detection Options in Platelet ProductsMicroscopic Methods

• Gram Stain or Acridine Orange preferred methods

• Limitations:– Must be performed by the Transfusion Service

prior to product issue for transfusion– Lack sensitivity with low bacterial load

Bacterial Detection Options in Platelet Products

Measuring Biochemical Changes

• Measure changes in glucose consumption against a control. Variances of >2 S.D. may indicate bacterial contamination

• “Dipstick” testing• Limitations:

– Both this method and staining methods are subjective, require high levels of contamination, and must be performed prior to issue by the Transfusion Service

Comparison of Residual RisksComparison of Residual Risks

HIVHIV

HBVHBV

HCVHCV

19961996199419941992199219901990198819881986198619841984

1:1001:100

1:10001:1000

1:10 0001:10 000

1:100 0001:100 000

1:1 000 0001:1 000 000

19981998 20002000

Transmission risk, Transmission risk, per unitper unit

Updated from: Goodnough LT Updated from: Goodnough LT e t al. NEJMe t al. NEJM 1999;341:126- 1999;341:126-77

20022002

BacterialBacterialContaminationContamination

(platelets)(platelets)

SepticSepticFatalitiesFatalities(platelets)(platelets)

ClinicalSepsis

(platelets)

INFEZIONI TRASMESSIBILI COL INFEZIONI TRASMESSIBILI COL SANGUESANGUE

HCV, HBV, HAV HIV, HTLV I,II WEST NILUS VIRUS Cytomegalovirus Epstein-Barr virus, parvovirus

CJD (encefalopatia spongiforme)

MALARIA Chagas’ disease…….

(SIFILIDE)

Residual risk of TTIs (3)

In most industrialized countries, the In most industrialized countries, the rates of TTIs is so low to render rates of TTIs is so low to render impossible the measurement trhough impossible the measurement trhough specific studies.specific studies.

Mathematical models have been Mathematical models have been developeddeveloped. .

Estimated residual risk of transmitting HBV, Estimated residual risk of transmitting HBV, HCV, HIV by transfusion of screened HCV, HIV by transfusion of screened

blood in Italy (1996-2000) blood in Italy (1996-2000) Velati et al, Transfusion 2002Velati et al, Transfusion 2002

RResidual risk esidual risk Estimated Estimated donations +vedonations +ve (95% CI) (95% CI) during the window during the window phasephase x 10x 1066 donations donations (95%CI)(95%CI)

HCVHCV 1 : 126.528 7.9

(100.000-175.438) (5.7 – 10.0)

HBVHBV 1 : 90.000 11.0

(66.666-128.205) (7.8 – 14.9)

HIV HIV 1 : 434.782 2.3

(33.333-588.235) (1.7 – 3.0)

Estimated reduction of the residual risk of Estimated reduction of the residual risk of transfusion-transmitted HBV, HCV and HIV transfusion-transmitted HBV, HCV and HIV

by implementation of NAT by implementation of NAT

Estimated window Reduction Estimated Residual phase (days) % risk x 106 donations (95% CI) EIA NAT

HBVHBV 56 41 27 8.3 (5.7 – 10.9)

HCVHCV 70 12 83 1.3 (0.9 – 1.6)

HIV HIV 22 11 50 1.1 (0.8 – 1.5)

(Lee, 1998)

Comparable Risk Probabilities

• 10(-6) – 10(-7)

• Cancer from eating a charbroiled steak once a week for one year.

• Killed by lightening in Canada.

• Food additive risk considered to be too small to be of regulatory concern.

• Fatal accidental electrocution

BLOOD TRANSFUSION SAFETY:BLOOD TRANSFUSION SAFETY:

PREVENTION STRATEGIESPREVENTION STRATEGIES

• Selection of periodic, volunteer,

unremunerated donors

• Evaluation of medical and personal history

• Confidential unit exclusion

• Implementation of donors screening

• Viral inactivation

• Proper use of blood, blood components

and derivates

INFEZIONI EMERGENTI

West Nile Virus (WNV) Flavivirus RNApatogeno nuovo ed emergente in Nordamerica

(nel 2002 4156 casi con 284 morti) rischio trasfusionale 3 x 100.000da luglio 2003 in USA nat WNVin pool

Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Coronavirus RNAal maggio 2003 7053 casi con 506 morti

in USA sospensione per due settimane per viaggiatori e 4 sett se malati

Ebola and Marburg Virus febbri emorragiche

HHV-8 (o KSHV)individuato in donazioni e trasmissibile con trapianto d’organo

Hantavirus

INFEZIONI EMERGENTI

Erlichia chaffeensis

Anaplasma phagocytofilum

Borrelia burgdorferi Plasmodium spp.

Babesia spp.

Trypanosoma cruziEncefalopatie spongiformi trasmissibili

What is a Prion?

• Proteinaceous infectious particle resistant

to most procedures that modify nucleic

acids in blood

Human CJD

Type Cause

• Sporadic Idiopathic

• Genetic Inherited, PrP mutation

• Iatrogenic medical accident

• Variant BSR via diet

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

Number of Cases of BSE Reported in the United Kingdom

22*

28

1518

1010

3

0

5

10

15

20

25

30

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Year

UK

vCJD cases in the UKSource: Department of Health (UK)

* To 31st August, 2001

What next? Inadvertent Population Exposure

Bovine BSE

Human vCJD

Human vCJD by iatrogenic spread

Can CJD be transmitted through blood?

• Epidemiological

- case-control studies

- lookback

- surveillance e.g. haemophiliacs

vCJD and blood transfusion

• Is there a risk?

– no documented evidence of transfusion transmission in humans

– putative infective agent found in lymphoid tissue

– BSE transmissible by blood from sheep to sheep

CJD Blood Donor Exclusions

• 5 year Residence in UK 1980-1996

• dementia

• chronic neurological disorder

• personal or family hx of CJD

• recipients of human pituitary hormones

• corneal transplant recipients

• brain surgery pre 1992