Immunoconjugués et diagnostic

Applications et perspectives

Mourad Ferhat, Ph.D

Product Manager, Cell Analysis and Proteomics

Session 1 : Nouvelles applications pour le diagnostic et les tests compagnons

Immunoconjugués pour la médecine personnalisée

Nantes, 8 février 2017

Promega France

Localisé à Charbonnières (Lyon)

Laboratoire d’applications et de formation (PETAL)

Partenaire de l’industrie pharmaceutique

Nouveau membre du réseau Mabdesign

Bioassays

Cell Health In vivo imaging

Cell signaling

Ab characterization

Ab purification

ADMECell metabolism

Target engagement

Les Immunoconjugués

Anticorps

Fixation de l’antigène cible

Linker

Liaison anticorps ligand

Ligand

Fonctionnalisation du conjugué. Thérapie

. Imagerie

imagerie

Diversités des immunoconjugués

The development of immunoconjugates for targeted cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol, 11, 637-648 (2014)

Diversité des ligands

Immunoconjugués : Antibody Drug Conjugate (ADC)

Antibody-radionuclide conjugates for cancer therapy : historical considerations and new trends. Clin Cancer Res; 17(20) October 15,2011

Anticorps

Fixation de l’antigène cible . Haute spécificité

. Internalisation

. Non immunogène

. Longue demi-vie plasmatique

Linker

Liaison à l’agent cytotoxique. Clivage au niveau de la cible

. Sans impact sur les propriétés de

l’anticorps

Agent cytotoxique

Mort de la cellule cible. Forte efficacité

. Non immunogène

. Libération au niveau de la cible

Radioactif Toxine Pharmacologique

Mécanisme d’action des ADCs

Injection de l’ADC/Circulation

Liaison de l’ADC à l’antigène

Internalisation de l’ADC

Dégradation et action cytotoxique

Mort de la cellule cible

1

2

3

4

5

Mécanisme d’action : Trastuzumab Emtansine (T-DM1)

Mécanismes anticorps-dépendants préservé :

ADCC

Inhibition sur la voie de signalisation HER2

Evolution des immunoconjugués

Antibody-drug conjugates for cancer therapy. Lancet Oncol 2016; 17:e254-62

Evolution des anticorps :

Moins immunogènes

Evolution des linkers :

Plus stables

Liaisons site-spécifique

Evolution des ligands :

Meilleure toxicité

Immunoconjugués et imagerie

Anticorps ou dérivé

Liaison à l’antigène

Linker

Liaison au marqueur

Conjugué pour l’imagerie

Marquage de la cellule cible

Radioactif Fluorescents

(QD)

Nanoparticules (Or)

Intérêt diagnostic

Détecter, Quantifier et localiser un biomarqueur

imagerie

Radio-immunoconjugués : intérêt en imagerie

Isotopes utilisables en thérapie et imagerie

(beta + gamma) :

Iode 131, Rhenium 186, Cuivre 67

Isotopes utilisables en thérapie (rayons Beta) :

Yttrium-90

Rayons Gamma > Imagerie

Rayons Beta > Thérapie (effet toxique)

Exemple : Anticorps L19 marqué à l’Iode

L19 : spécifique de la protéine EB-D (extracellular domain-B) biomarqueur de l’angiogénèse.

Radioimmunothérapie L19 (131I)

lymphome de Hodgkin

Imagerie TEP L19 (124I)

implantation d’une tumeur (xénogreffe)

Antibody-radionuclide conjugates for cancer therapy : historical considerations and new trends. Clin Cancer Res; 17(20) October 15,2011124I-L19-SIP for immuno-PET imaging of tumour vasculature and guidance of 131I-L19-SIP radioimmunotherapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009 Aug; 36(8): 1235–1244.

Fibronectin as target for tumor therapy. International Journal of cancer. Volume 118, Issue 6, 15 March 2006. Pages 1331–1339 .

RADRETUMAB (L19-131I)

Applications des radio-immunoconjugués

Diagnostic avant intervention chirugicale

Indium-111-CYT-103 : Cancer colorectal

technetium-99m-IMMU-4 Fab‘ : Cancer du sein

Suivi post-traitement

. Indium-111-CYT-103 : Cancer colorectal

. Indium-111-CYT-103 : Cancer de l’ovaire

Chirurgie Radio-immunoguidée (RIG)

. Anticorps marqués à l’iode-125

. Suivi à long-terme (4 ans) de 86 patients (cancer

colorectal), la technique RIGS améliore la survie.

Diagnostic Use of Radiolabeled Antibodies for Cancer : Review Article | July 01, 1995 | Oncology Journal, Ovarian Cancer

Nouveaux conjugués : nanoparticules

Tissus reconstitués

SiHa cells (cancer du col de l’utérus)

Tissus ex vivo

Excitation 488 nm

Real-Time Vital Optical Imaging of Precancer Using Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Antibodies Conjugated to Gold Nanoparticles. May 2003 Volume 63, Issue 9

Emerging use of nanoparticles in diagnosis and treatment of breast cancer. Lancet Oncol. 2006. 7 : 657-67

Quantum dots : Nano cristaux semi-

conducteurs émettant de la fluorescence

proche de l’infrarouge (NIR)

Anti PSMA

(Prostate)

QD : Quatum dots

Imagerie multimodale : Bi-conjugués (TEP/NIRF)

Site-specifically labeled CA19.9-targeted immunoconjugates for the PET, NIRF and multimodal PET/NIRF imaging of pancreatic cancer. PNAS. 2015, vol 112, n°52.

Anti CA19.9 (cancer du pancréas)

89Zr

(DFO chélateur)

PET imaging

Flurophore

NIRF

PET/CTPET Scan NIRF

T : Tumour M : Metastasis L : Lymph Nodes

Immunoconjugués : vers le théranostique ?

Co-development of diagnostic vectors to support targeted therapies and theranostics : essential tools in personalized cancer therapy. Frontiers in oncology. 2014.

Outil thérapeutique et diagnostic

Précision en imagerie diagnostique amenée par la reconnaissance de l’antigène.

Possibilités d’utilisation :

Théranostique : Combiner la thérapie et le diagnostic

Merci pour votre attention