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Research Collection

Doctoral Thesis

Zur Reaktivität und räumlichen Struktur von Enaminen

Author(s): Hobi, Reinhard

Publication Date: 1977

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Diss. ETH Nr. 6030

Zur Reaktivität und räumlichen Struktur

von Enaminen

ABHANDLUNG

zur Erlangung

des Titels eines Doktors der Naturwissenschaften

der

EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN HOCHSCHULE

ZÜRICH

vorgelegt von

REINHARD HOBI

Dipl. Natw. ETH

geboren am 7. August 1942

von Zürich und Mels (Kt. St. Gallen)

Angenommen auf Antrag von

Prof. Dr. A. Eschenmoser, Referent

Prof. Dr. J. D. Dunitz, Korreferent

aku-Fotodruck

Zürich

1977

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Meinem Lehrer,

Herrn Prof. Dr. A. Eschenmoser,

unter dessen Leitung ich die vorliegende Promotions¬

arbeit ausführen durfte, danke ich herzlich für die

vielen interessanten Diskussionen, die wertvollen Rat¬

schläge, sowie für seine umsichtige Führung.

Herrn Rene Grüter danke ich für gesclvicktes und ausdauerndes

Experimentieren während eines Teils dieser Arbeit.

- 5 -

INHALTSVERZEICHNIS

THEORETISCHER TEIL

1. Einleitung 7

2. Asymmetrische Synthesen mit Prolinderivaten 8

3. Externe, nukleophile Partizipation beim elektrophilen

Angriff an die Enamindoppelbindung 14

4. Interne, nukleophile Partizipation beim elektrophilen

Angriff an die Enamindoppelbindung 21

5. Modellversuche mit 4-Tosyloxy-cyclohexanon

5.1 Anforderungen an die Modellreaktion 23

5.2 Bestimmung von Chiralität und optischer Ausbeute 24

5.3 Mutmassliche Enantioselektivität der Modellreaktion 25

5.4 Versuche mit (S)-Prolin, Lösungsmittelreihe 26

5.5 Versuche in Sulfolan/Methylenchlorid 28

5.6 Versuche mit silylierten Aminosäuren 30

.5.7 Schlussbemerkung 35

6. Zur räumlichen Struktur des Enaminsystems

6.1 üebersieht 36

6.1.1 Nicht planare Deformation des Enaminsystems 36

6.1.2 Vinylamin 40

6.1.3 NMR-spektroskopische Untersuchungen 41

6.2 Kristalline Enamine 45

6.3 Ergebnisse der Röntgenstrukturanalysen 47

EXPERIMENTELLER TEIL

1. Allgemeine Bemerkungen 52

2. Modellversuche mit 4-Tosyloxy-cyclohexanon

2.1 Versuche in verschiedenen Lösungsmitteln 56

2.2 Versuche in Diroethylsulfoxid 59

2.3 Versuche in Acetonitril 60

2.4 Versuche in Sulfolan/Methylenchlorid 62

- 6 -

2.5 Versuche mit silylierten Aminosäuren 64

2.6 Zur Bestimmung der optischen Ausbeuten 67

2.7 Aminosäuresynthese: Stufen i - 1 (Seite 31) 72

3. Kristalline Enamine 78

ANHANG 94

1. a,a-Dichloracetaldehyd-N-cyclohexyl-nitron 95

1.1 Uebersicht 95

1.2 Experimente

1.2.1 a,a-Dichloracetaldehyd-N-cyclohexyl-nitron 98

1.2.2 Cycloaddition an Cyclohexen, Fragmentierung 101

1.2.3 Substitution an Methylcyclohexen 104

2. Zur Ag induzierten Halogenidabstraktion an a-Halo-

sulfoxiden 111

ZUSAMMENFASSUNG 114

LITERATURVERZEICHNIS 115

- 7 -

THEORETISCHER TEIL

1. EINLEITUNG

Durch Rühren einer Lösung des Triketons 1 mit einer katalytischen

Menge (0,03 Moläquivalente) (S)-(-)-Prolin 2_ in Dimethylformamid

bei Raumtemperatur (20 Stunden), konnte von Hajos und Parrish

das Ketol 3_ in 100 % chemischer und 93,4 % optischer Ausbeute

gewonnen werden.

O01

H

(S)-(-)-2

DMF / RT

00H

45OH

(S,S)-<+)-3

Dieses einzigartige Experiment erinnert in Enantioselektivität,

Ausbeute und im katalytischen Einsatz der chiralen Information

an enzymatische Reaktionen. Die Ausschliesslichkeit dieses Reak¬

tionsablaufes harrt immer noch einer mechanistischen Interpre¬

tation.

Mit zwei Arbeitshypothesen und einer Modellreaktion wird in der

vorliegenden Arbeit versucht, die für die Enantioselektivität

verantwortlichen Effekte zu orten, und so eine bessere Orientie¬

rung in der Landschaft der prinzipiell möglichen Reaktionsmecha¬

nismen zu erlauben.

- 8 -

2. ASYMMETRISCHE SYNTHESEN MIT PROLINDERIVATEN

Eine Zusammenstellung der Resultate weiterer intramolekularer

Aldolkondensationen mit dem gleichen Edukt wurde kürzlich von

2Cohen in einer üebersicht publiziert. Eine durch die Resultate

mit Homo-aminosäuren ergänzte Auswahl davon findet sich in Ta¬

belle 1.

Aus den bisher bekannten Ergebnissen kann für diese Reaktion

2 fi

folgendes verallgemeinert werden ':

1.) a-Aminosäuren der natürlichen Konfiguration (S) induzieren

(S)-Chiralität in Z. un(^ i.» Erwartungsgemäss induzieren die

(R)-Aminosäuren (R)-Chiralität in ^ und £.

2.) Die ß-Aminosäuren Homo-Prolin und Homo-Pipecolinsäure zeigen

das entgegengesetzte Verhalten, d.h. Homo-Aminosäuren mit

(R)-Chiralität induzieren in den Produkten (S)-Chiralität.

3.) Freie Aminosäuren führen zu grösseren optischen Ausbeuten

als Aminosäure-ester, -amide und einfache chirale Amine.

4.) Die Menge der eingesetzten freien Aminosäure ist nicht kri¬

tisch für die Grösse der optischen Induktion, d.h. es kann

mit katalytischen Mengen gearbeitet werden. Aminosäureester

und -amide müssen äquimolar eingesetzt werden.

5.) Für R, = H zeigt die sekundäre Aminosäure (S)-Prolin die

besten Resultate, während für R = Alkyl das System (S)-Phenyl¬

alanin/1 N HC10. dem (S)-Prolin überlegen ist und auch

(S)-Chiralität im Produkt induziert.

6.) Tertiäre Aminosäuren führen nicht zur Reaktion.

7.) Hohe optische Ausbeuten wurden für freie Aminosäuren in

polaren, aprotischen Lösungsmitteln erreicht, während Amino¬

säureester und -amide in Toluol die grössten optischen Aus¬

beuten zeigten.

8.) Erhöhte Temperatur lässt die optische Ausbeute bei freien

Aminosäuren erwartungsgemäss etwas absinken, scheint aber

für die optische Induktion nicht kritisch zu sein.

- 9 -

0 0

"2 "2

13 4

Tabelle 1; (Rj^ = CH3, R = H)

AminosäureMoläqui¬ valente Lösungs¬ mittel Temperatur Zeit

(Std)Produkt chemische Ausbeute

(%)

optische Ausbeute(%)

Literatur(S)-Prolin 0.03 DMF 20 20 (+)3_ 100 93 1

(S)-Prolin

1 N HC10.4

°'2? CH3CN 80 22 (+)4 87 84 3

(R)-Prolin1 N HC10,

4CH3CN 80 20 (-)4 75 67 3

\ H

H(S)

1 CHjCN 25 3 (+)4 78 12 4

1 Toluol 25 3 (+)4 80 17 4

N HHIS)

1 CHjCN 25 3 (+)4 79 19 4

1 Toluol 25 3 (+)i 79 24 4

1 Toluol 0 6 (+)£ 76 40 4

XN H

H(S)

DMF 20 300 (-M 99 57 7

(-)3 73 62 6

SN)<^COOHH|R)

(+)3 72 63 6

LNJ<Ü^COOHH(R)

{+)3_ 5 31 6

§1 0 Ri 0

dOH r,

- 10 -

Die hervorragende Enantioselektivität der Aldolkondensation mit

(S)-Prolin in Dimethylformamid, die Uebereinstimmung in der mit

verschiedenen (S)-Aminosäurederivaten induzierten (S)-Chiralität

des Produktes und die Chiralitätsumkehr bei der Verwendung von

Homo-Aminosäuren sind eine Herausvorderung für den Chemiker,

einen plausiblen Mechanismus zu suchen.

Das prochirale Edukt 1^ bietet als Triketon drei Möglichkeiten

für den Angriff einer Aminosäure: Die Carbonylgruppe der Seiten¬

kette oder je eine der enantiotopen Carbonylgruppen des Cyclo-

pentandions. Schon Hajos und Parrish schlugen auf Grund ihrer

Untersuchungen zwei mögliche Mechanismen vor.

Ein Vorschlag führt über ein protoniertes Enamin 5^ und Oxazolidon-

ringbildung 6^ zum Produkt, während der andere Mechanismus einen

Angriff der Aminosäure an eine der.Carbonylgruppen des Cyclopen-

tandions zum Carbinolamin 1_ postuliert, das durch Angriff der

enolisierten Seitenkette zum Produkt cyclisiert. Die Autoren

geben dem Vorschlag 1_ den Vorrang und erklären die hohe Stereo¬

selektivität mit der durch Wasserstoffbrückenbindungen fixierten,

relativ starren Konformation von ]_.

Ein zu T. analoger Mechanismus mit Angriff der Aminosäure von der

entgegengesetzten Seite der Carbonylgruppe am Cyclopentandion {&)

wurde von Jung vorgeschlagen. Dieser erlaubt, im Gegensatz zu

1_, den Ringschluss über einen "backside-attack" des Enols.

- 11 -

Diese mechanistischen Vorschläge sind experimentell schlecht oder

gar nicht untermauert. In den Reaktionen mit (S)-Prolin wurden

keine Zwischenprodukte beobachtet, die einen Hinweis auf den

4einen oder anderen Mechanismus erlaubten. Einzig Yaroada hat ge¬

zeigt, dass mit (S)-Prolinamiden und -estern die Cyclisierung

zum Dienamln JJ) (UV: 283 nm) über die Bildung des Enamins 9

(NMR: Singulett bei 4,5 - 5,5 ppm) verlaufen könnte.

1 (R1 = CH R2 = H)

4 (Rj^ = CH3, R2 = H)

10

Yaroada untersuchte auch die Alkylierung von (S)-Prolinester- und

(S)-Prolinamid-enaminen des Cyclohexanons 1^ mit Acrylnitril und

Acrylsäuremethylester . Dabei zeigten alle 2-substituierten

Cyclohexanone (S)-Chiralität in optischen Ausbeuten bis zu 59 %.

Die entsprechende Bromierung (Br_/CHC1,) ergab in optischen Aus¬

beuten bis zu 36 % (R) -2-Bromcyclohexanon 1JJ ).

+) Die Umkehr des zugeordneten Chiralitätssinnes in 13_ hat ihren

Ursprung in der höheren Präferenz von Brom bei der Anwendung

der Cahn-Ingold-Prelog Regeln. Mechanistisch sind die Angriffe

identisch.

12 -

/ V^COOR

1. <^\x

2. H20

Jl .-CH2CH2X

O11 X=CN. COOCH3 (S)-i2

Öi(R)-13

fir

Yamada schlägt für die Alkylierung einen axialen Angriff in der

Konformation 1^4 vor. Diese Konformation sei bevorzugt, da in 15

und ^£ die Estergruppe durch das Vinylproton der Enamindoppel-

bindung sterisch gehindert werde wenn das einsame Elektronenpaar

am Stickstoff in das 7r-System der Doppelbindung konjugiere. In

17 trete eine sterische Hinderung der Estergruppe durch das

quasi äquatoriale Wasserstoffatom (e) auf.

^f§£°c*Kx

14

ROOC"

15

BH*

"COOR

17 16

Die für die Aldolislerung {1 bis 2. °<äer i) postulierten Mecha¬

nismen (5_ bis HO zeigen nur, dass die Reaktion über ein Enamin

ablaufen kann, bei welcher die Carboxylgruppe der Aminosäure

entweder sterisch oder durch Ausbildung von Wasserstoffbrücken

einen selektiven Reaktionsablauf bewirkt. Die Ausschliesslich-

- 13 -

keit des Reaktionsablaufes unter den Bedingungen von Hajos und

Parrish (93,4 * optische Ausbeute bei quantitativem Umsatz)

lassen aber einen bedeutsamen Effekt vermuten, dessen Kenntnis

weit über die organische Synthese hinaus von Bedeutung wäre.

Im folgenden wird versucht für die Deutung des selektiven Reak¬

tionsverlaufes stereoelektronische Gründe zu suchen und die

daraus resultierenden Voraussagen an einem Modell zu überprüfen.

- 14 -

3. EXTERNE, NUKLEOPHILE PARTIZIPATION BEIM ELEKTROPHILEN ANGRIFF

AN DIE ENAMINDOPPELBINDUNG

Als Arbeitshypothese soll gelten, dass bei der Alkylierung eines

Enamins der Angriff des Elektrophils durch ein externes Nukleo¬

phil beschleunigt werden kann. In Analogie zum sterischen Ver¬

lauf der elektrophilen Addition von Halogenen an Olefine soll

das Nukleophil trans-antiperiplanar zum eintretenden Elektrophil

wirken (19).

E*

Jk

Nu"

21

Als Extremfall kann die Alkylierung eines Enamins unter Mithilfe

eines Nukleophils über eine trans-antiperiplanare Addition von

Elektrophil und Nukleophil an die Enamin-doppelbindung zu 20,

gefolgt von der Elimination des Nukleophils zu ZI formuliert

werden.

Diese hypothetische Katalyse einer Enamin-alkylierung wird "ex¬

terne, nukleophile Partizipation" genannt, im Gegensatz zur

"internen, nukleophilen Partizipation", die im nächsten Kapitel

vorgestellt wird.

12Bürgi, Dunitz und Shefter leiteten aus Kristallstrukturdaten

die bevorzugte Angriffsrichtung eines Nukleophils an eine Carbo-

nylgruppe ab. Sie fanden, dass sich das Nukleophil unter einem

Winkel von 107° zur C—O Bindung (senkrecht zur R.R.C^O Ebene)

dem elektrophilen Kohlenstoffatom nähert (^2, 2Z).

15

Nu

22 23

Wird dieses Resultat auf die Chemie in Lösungen übertragen und

auf die externe, nukleophile Partizipation bei der Alkylierung

eines Enamins angewendet, so resultiert eine optimale Assistenz

des Nukleophils bei einer Position im Winkel von 107° zur Enamin-

doppelbindungsebene, trans-antiperiplanar zum eintretenden Elek-

trophil (2±\

E*

Im Zusammenhang mit der externen, nukleophilen Partizipation sei

auf den interessanten Befund von Bruice hingewiesen, der die

Enolisierung von Oxalesslgsäure in Gegenwart von tertiären Aminen

kinetisch untersuchte. Er fand, dass die Enolisierung nicht kon¬

zertiert verläuft, sondern stufenweise über die Bildung eines

Carbinolamins 2_5, gefolgt von einer basenkatalysierten Elimi¬

nation des Amins, was einer nukleophilen Katalyse der Enolat-

bildung entspricht.

- 16 -

y ___r,

"ooq co# ~~<A cp#0

-o COO_>j

25

Durch die angenommene trans-antiperiplanare Anordnung von parti¬

zipierendem Nukleophil und eintretendem Elektrophil ist bei be¬

kannter Position des Nukleophils die Stereochemie am alkylierten

Zentrum vorbestimmt.

Im Falle der (S)-Prolinenamine kann der Carboxylatgruppe der

Aminosäure die Rolle des Partizipanden zugeschrieben werden. Das

Nukleophil ist damit Teil des Enaminmoleküls. Diese intramoleku¬

lare, externe nukleophile Partizipation erlaubt eine detail¬

liertere Analyse der zu erwartenden Stereochemie bei einer

Alkylierung als eine intermolekulare Partizipation.

Betrachtet man die beiden möglichen Konformationen 2J5 und 27

eines (S)-Prolinenamins unter dem Aspekt der oben aufgestellten

Arbeitshypothese, so ist ersichtlich, dass in der Konformation

26 das nukleophil partizipierende Carboxylat eine im Sinne von

Bürgi-Dunitz-Shefter optimale Position zur Enamindoppelbindung

einnimmt und die trans-antiperiplanare Assistenz für den Eintritt

eines Elektrophils gewährleistet.

Demgegenüber sitzt die Carboxylatgruppe in der Konformation 27_

seitlich versetzt zur Enamindoppelbindung, erlaubt damit nur

eine trans-laterale Beteiligung am Reaktionsablauf und ist der

Konformation 26_ im Sinne der Arbeitshypothese unterlegen.

- 17 -

26

trans-antiperiplanar

H \ \+

11

trans-lateral

Im Experiment von Hajos und Parrish (^ - 3^, Seite 7) kann der

bevorzugte Angriff an eine der enantiotopen Carbonylgruppen des

Cyclopentandionringes in 3^ analog gedeutet werden, wie eine Ana¬

lyse der möglichen reaktiven Konformationen aus der Sicht der

intramolekularen, externen nukleophilen Partizipation unter Be¬

rücksichtigung der optimalen Angriffslinie an eine Carbonylgruppe

nach Bürgi-Dunitz-Shefter zeigt.

Unter den vier möglichen reaktiven Konformationen sind £8 und

29 jene, bei welchen im Prolinteil des Enamins das Carboxylat

trans zur anzugreifenden Carbonylgruppe steht. Diese beiden Kon¬

formationen sind denen mit cis-ständiger Carboxylatgruppe nach

der Hypothese der externen nukleophilen Partizipation überlegen.

Die beiden diastereomeren Konformationen ^8 und ^9 unterscheiden

sich dadurch, dass in 2$_ das Carboxylat des (S)-Prolins im En-

amin der Seitenkette lateral zur Angriffslinie nach Bürgi-Dunitz-

- ia -

Shefter steht, während in 2j$ die anzugreifende Carbonyldoppel-

bindung, die Enamindoppelbindung und die partizipierende Carbox¬

ylatgruppe trans-antiperiplanar angeordnet sind und somit einen

optimalen Reaktionsablauf gewährleisten. Der Weg über 2£ führt

auch tatsächlich zu dem von Hajos und Parrish ausschliesslich

gefundenen Enantiomeren 30.

21


V

11

trans-lateral

n

V

30

Das Postulat der externen, nukleophilen Partizipation kann auch

auf die Deprotonierung einer Immoniumspezies zum entsprechenden

Enamin angewendet werden. Im Falle des (S)-Prolin-Immoniumcarb-

oxylates 22^ kann damit die relative Bildungstendenz der beiden

diastereomeren Enamine 35^ und 2§ diskutiert werden. Die Depro¬

tonierung von H über die in 3J3 vorgegebene trans-antiperiplanare

Anordnung von Carboxylatgruppe und abgehendem Proton sollte der

- 19 -

Deprotonierung von H. In 3± (laterale Anordnung von Carboxylat-

gruppe und abgehendem Proton) überlegen sein. Das Enamin 3J>sollte bevorzugt gebildet werden.

32

33


3£

trans-lateral

V

ncI^

36

Wendet man das Postulat der externen, nukleophllen Partizipation

auf die von Yamada durchgeführten asymmetrischen Alkylierungen

von Cyclohexanon-enaminen der (S)-Prolinester und -amide an (siehe

Seite 11), so erwartet man den Eintritt des Elektrophils trans-

- 20 -

antiperiplanar zur assistierenden Carboxylatgruppe (37). Dies

würde zur bevorzugten Bildung des (R)-Enantiomeren ^£ führen,

im Gegensatz zu dem von Yamada gefundenen Alkylierungsprodukt

mit (S)-Chiralität.

Auch die bevorzugte Bildung des (R)-Enantiomeren bei der Ver¬

wendung von Homo-Aminosäuren für die Aldolisierung i - 3_ (siehe

Tabelle 1, Seite 9) ist mit externer nukleophiler Partizipation

nicht zu erklären.

- 21 -

4. INTERNE, NUKLEOPHILE PARTIZIPATION BEIM ELEKTROPHILEN ANGRIFF

AN DIE ENAMINDOPPELBINDUNG

Von interner, nukleophiler Partizipation soll bei einer Enamin-

reaktion gesprochen werden, wenn die durch den Angriff eines

Elektrophils formal entstehende Elektronenlücke durch das Elek¬

tronenpaar am Stickstoff aufgefüllt wird (39) . Dies im Gegensatz

zur externen, nukleophilen Partizpation (siehe Seite 14), bei

der ein externes Nukleophil die Lücke auffüllt.

39 40

Wie im Verlaufe dieser Arbeit gezeigt werden konnte, sind En-

amine am Stickstoff pyramidal konfiguriert und nicht planar, wie

oft angenommen wurde. Durch die Pyramidallsierung am Stickstoff

wird die in ^9_ dargestellte enantiofaciale Situation aufgehoben.

Ein angreifendes Elektrophil steht somit vor einer diastereo-

topen Situation, in der die beiden Angriffsseiten grundsätzlich

energetisch nicht mehr gleichwertig sind.

In der asymmetrischen Synthese kommt die interne, nukleophile

Partizipation dann zum Ausdruck, wenn ein mit einem chiralen,

optisch reinen Amin hergestelltes Enamin entweder aus einer

fixierten oder sterisch und/oder stereoelektronisch bevorzugten

Konformation reagiert. Dabei ist die Voraussage der bevorzugten

Angriffsseite des Elektrophils für die asymmetrische Synthese

von zentraler Bedeutung.

- 22 -

Es wurde rein intuitiv die Annahme getroffen, dass der Angriff

eines Elektrophils an die Enamindoppelbindung bevorzugt von der

dem Elektronenpaar am pyramidal konfigurierten Stickstoff ent¬

gegengesetzten Seite erfolgt, wie es in 4£ dargestellt ist, was

im übertragenen Sinne einer trans-Addition an die Enamindoppel¬

bindung entspricht. Diese wichtige Annahme muss noch experimentell

erhärtet werden und ist Gegenstand weiterer Untersuchungen.

- 23 -

5. MODELLVERSUCHE MIT 4-TOSYLOXY-CYCLOHEXANON

5.1 ANFORDERUNGEN AN DIE MODELLREAKTION

Eine Modellreaktion welche erlauben würde die oben aufgeführten

Arbeitshypothesen der externen und internen, nukleophilen Parti¬

zipation zu testen, sollte folgenden Anforderungen genügen:

1. Sie muss über eine Enaminbildung ablaufen.

2. Im Eduktmolekül muss ein prochirales Zentrum durch die Reak¬

tion über ein Enamin in ein chlrales übergeführt werden.

3. Das Produkt der Reaktion soll in optisch reiner Form bekannt

und die Chiralität eindeutig zugeordnet sein. Andernfalls

sollte es ohne grossen Aufwand mit einer Spezies bekannter

optischer Reinheit und Chiralität verknüpft werden können.

.14

Die Wahl fiel auf das 4-Tosyloxy-cyclohexanon 41.,das über

das Enamin 4_2 zum Immonium-tosylat 4_3 reagieren kann und nach

Hydrolyse zum chiralen Bicyclo[3.1.0]hexan-2-on 4J> führt.

OTs OTs "OTs

41 42 43 45

- 24 -

5.2 BESTIMMUNG VON CHIRALITAET UND OPTISCHER AUSBEUTE

Die Zuordnung der Chiralität sowie die Bestimmung der optischen

Ausbeute des bei asymmetrischer Reaktionsführung entstehenden

optisch aktiven Bicyclo f3.1.0) hexan-2-ons 4_5 ist möglich über

dessen Reduktion (Li/NH,) zum chiroptlsch gut dokumentierten

15 163-Methyl-cyclopentanon 4_6

'

. Diese Reduktion wurde im Falle

des (3S)-(-)-Bicyclo [4.1.0]heptan-2-ons ohne Racemisierung in

183-Position durchgeführt

U

l, -

45 46

Im Verlaufe dieser Arbeiten erschien eine Publikation von Lightner19

und Jackman über den Circulardichroismus von (2R)-(+)-Bicyclo-

[3.1.0]hexan-2-on ^5_, welche den direkten Zugang zu Chiralität

und optischer Ausbeute des Produktes der Modellreaktion öffnete.

£^=oH3C*

H

0

M

(2R)-(+)-45 (R)-(+)-46

CD:

4f298 = 1,83 (Isopentan)19

ORD:

[aj312 = + 4490 (]16

- 25 -

5.3 MUTMASSLICHE ENANTIOSELEKTIVITAET DER MODELLREAKTION

Wird 4-Tosyloxy-cyclohexanon mit (S)-Prolin zur Reaktion ge¬

bracht, so sollte unter der Annahme einer intramolekularen, ex¬

ternen nukleophilen Partizipation durch die Carboxylatgruppe

der Aminosäure das hypothetische Immonlum-carboxylat AT_ bevor¬

zugt zum Enamin 4j5 deprotoniert werden (siehe Seite 19) ,und

somit über das bicyclische Inraioniumcarboxylat 4_9_ nach Hydrolyse

zum (2R)-(+)-Enantiomeren £5 des Bicyclo [3.1.0]hexan-2-ons führen.

TsO

^=<

TsO

48

(2R)-(+)-45 49

5.4 VERSUCH MIT PYRROLIDIN

Wird das 4-Tosyloxycyclohexanon jll gelöst in Acetonitril mit

einem geringen Ueberschuss von Pyrrolidin bei Raumtemperatur

gerührt, so verschwindet das Edukt, laut Dünnschichtchromato-

gramm, innerhalb von fünf Minuten, und nach Entfernen des

Lösungsmittels und Hydrolyse mit gesättigter Bikarbonatlösung

kann das Bicyclo[3.1.0]hexan-2-on 45 in 73 % Ausbeute gewonnen

werden.

- 26 -

5.4 VERSUCHE MIT (S)-PROLIN IN VERSCHIEDENEN LOESUNGSMITTELN

Wird in der Modellreaktion das Pyrrolidin durch (S)-Prolin er¬

setzt, so tritt in Acetonitil bei Raumtemperatur keine Reaktion

ein. Erst nach Zusatz von Molekularsieben 3A begann sich das

Prolin langsam aufzulösen und es konnte nach 144 Stunden Reak¬

tionszeit in 34 % Ausbeute positiv drehendes Bicyclohexanon 4_5

in 2,6 % optischer Ausbeute gewonnen werden. Vierstündiges

Kochen am Wasserabscheider (Molekularsiebe 3A) ergab das Produkt

45 in 86 % chemischer Ausbeute, ohne signifikante Einbusse der

an sich geringen optischen Aktivität.

Die von A. M. Treasurywala bei Versuchen zur Darstellung von

Cyclohexanon-enaminen des (S)-Prolins beobachtete Decarboxylierung

in siedendem Toluol (111 C) ,liess vermuten, dass die ge¬

ringen optischen Ausbeuten in Acetonitril einem ähnlichen Ver¬

halten zuzuschreiben seien. Die gaschromatographische Analyse

eines Methylenchloridauszuges des mit Kaliumhydroxid basisch

gestellten Hydrolysates eines Acetonitrilansatzes (80 C) zeigte

jedoch keine Spur von Pyrrolidin. Ein Verlust an chiraler In¬

formation über die Decarboxylierung eines Zwischenproduktes

kann somit in Acetonitril selbst bei einer Reaktionstemperatur

von 80 C ausgeschlossen werden.

In den weiteren, in Tabelle 3 aufgeführten Lösungsmitteln rea¬

gierte (S)-Prolin ohne Zusatz von Molekularsieben mit dem Keto-

tosylat £1. In N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid (DMF) und

Dimethylsulfoxid (DMSO) stiegen die optischen Ausbeuten auf 10 %

an. Wie die Versuchsreihe in DMF zeigt, konnte durch Absenken

der Reaktionstemperatur um 40 von 20 °C auf -20 C die optische

Ausbeute nur von 9,5 auf 11,6 % angehoben werden. Bei allen Ver¬

suchen wurde das positiv drehende Enantiomere im Ueberschuss ge¬

bildet. Verwendung von (S)-Homoprolin anstelle von Prolin gab'

keine Umkehr bezüglich des bevorzugten Enantiomeren wie dies bei

der asymmetrischen Aldolkondensation des Triketons 1 (Seite 9)7 ß

durch A. Fürst und T. Wakabayashi beobachtet wurde.

- 27 -

Tabelle 2: Ketotosylat 41/(S)-Prolin in verschiedenen

Lösungsmitteln

Lösungsmittel Temperatur r I25H365 opt. Ausbeute )

CH3CN 80° + 13,0 2,2 %

CH3CN 20° + 15,1 2,6 %

Pyridin 20° + 18,5 3,2 %

N-Methyl-2-pyrrolidon

20° + 55,4 9,5 %

DMF 20° + 52,2 9,0 %

DMF 2° + 63,4 10,9 %

DMF -20° + 67,5 11,6 %

DMSO 20° + 62,3 10,7 %

Ketotosylat 41/(S)-Honoprolin )

DMSO 20° + 45,5 7,8 %

) Zur Bestimmung der optischen Ausbeute wurde vom Bicyclo [3.1.0]

hexan-2-on £5 aus dem Ansatz "Ketotosylat 41/(S)-Prolin in DMSO"

mit [aj25

365+ 62,3 (Tabelle 2) das CD-Spektrum aufgenommen. Das

Produkt zeigte einen Circulardichroismus von A«= + 0,195 (Iso-

19pentan). Mit dem von Lightner und Jackman ermittelten Circular¬

dichroismus für optisch reines (2R)-(+)-45 von A« = + 1,83 (Iso-

pentan) berechnet sich die optische Ausbeute für diese Reaktion

zu 10,7 %. Alle in dieser Arbeit aufgeführten optischen Ausbeuten

für Bicyclo [3.1.0]hexan-2-on 4_5_ wurden ausgehend von diesem Wert

( [<*]365 = 62,3° entsprechen 10,7 % optischer Ausbeute) über die

polarimetrisch bestimmten Drehungen bei 365 nm berechnet.

++) Dr. A. Fürst und Dr. J-M. Cassal (F. Hoffmann-La Roche & Co AG,

Basel) danke ich für die Ueberlassung präparativer Mengen von

21(S)-Homoprolin

- 28 -

5.5 VERSUCHE IN SULFOLAN/METHYLENCHLORID

Nachdem in DMSO bei Raumtemperatur relativ gute Resultate erzielt

wurden, wurde die Reaktion in Sulfolan/10 % Methylenchlorid

untersucht. Das Methylenchlorid wurde zugegeben um das Sulfolan

(Smp. 27 ) bei Raumtemperatur flüssig zu halten. Das Ketotosylat

41 und (S)-Prolin reagierten in diesem Lösungsmittelsystem bei

Raumtemperatur nicht. Erst der Zusatz einer externen Base brachte

die Reaktion zum laufen.

22 23Im Zusammenhang mit den Arbeiten von F. Heinzer und M. Soukup

waren im Laboratorium die beiden Amidinbasen j>0 und ^1 vorrätig

50 51

Diese Basen wurden dem Reaktionsgemisch im tieberschuss zugegeben

(zwei Moläquivalente bezüglich Ketotosylat £1). Ueberraschender-

weise wurde nach Hydrolyse eine negativ drehende Probe des bi-

cyclischen Ketons ^5 in mit den Versuchen in DMSO etwa vergleich¬

barer optischer Ausbeute (9 %) erhalten. Dieser Befund veran¬

lasste den Einfluss weiterer Basen auf die Reaktion zu testen.

Die in Tabelle 3 zusammengefassten Ergebnisse der Basenreihe

zeigen, dass je nach Base sowohl negativ als auch positiv dreh¬

endes 4_5 isoliert werden konnte. Die mit den Amidinbasen er¬

zielten optischen Ausbeuten von ca. 9 % wurden aber nicht über¬

troffen.

Versuche in DMSO unter Zusatz von zwei, für die Auswahl der im

tieberschuss gebildeten Enantiomere repräsentativen Basen 1,4-Di-

azabicyclo[2.2.2joctan und Amidinbase 5_0) ,führten mit geringeren

optischen Ausbeuten zu analogem Verhalten wie in Sulfolan/10 %

Methylenchlorid (Tabelle 4)

- 29 -

Tabelle 3: Ketotosylat 41/(S)-Prolin/Base

Sulfolan/10 % Methylenchlorid, Raumtemperatur

Base r i25H365 opt. Ausbeute

XX66

+ 22,7 3,9 %

in + 8,4 1,4 %

x+ 6,0 1,0 %

02N-^^-0-Na* - 5,3 0,9 %

>9< - 43,0 7,4 %

>Cy< - 51,3 8,8 %

>00< - 53,1 9,1 %

Tabelle 4; Ketotosylat 41/(S)-Prolln/Base

Dimethylsulfoxid, Raumtemperatur

Base ["J365 opt. Ausbeute

cö + 4,6

- 43,8

0,8 %

7,5 %

- 30 -

Bei der Reaktion von (S)-Prolin-methylester mit dem Ketotosylat

41 in DMSO (ohne Basenzusatz) wurde auch das positiv drehende

Enantiomere bevorzugt wie mit (S)-Prolin selbst. Wurde (S)-Prolin-

methylester im System Sulfolan/10 % Methylenchlorid/Amidinbase

50 mit dem Ketotosylat £1 umgesetzt, so trat keine Umkehr in der

Bevorzugung des Enantiomeren auf, wie dies mit (S)-Prolin be¬

obachtet wurde (siehe Tabellen 2 und 3), und es wurde wieder das

positiv drehende Enantiomere im Ueberschuss gebildet (Tabelle 5).

Tabelle 5: Ketotosylat 41/(S)-Prolin-methylester

Raumtemperatur

Lösungsmittel Base r i25OJ365 opt. Ausbeute

DMSO

Sulfolan/10 %

Methylenchlorid >Cy<

+ 61,7

+ 17,4

10,6 %

3,0 %

5.6 VERSUCHE MIT SILYLIERTEN AMINOSAEÜREN

Die oben dargestellten verwirrenden Ergebnisse mit nur geringer

optischer Induktion Hessen vermuten, dass die intramolekulare,

externe nukleophile Partizipation der Carboxylatgruppe des

(S)-Prolins wegen der konformationellen Flexibilität des Pyrro-

lidinfünfringes bei der Modellreaktion nicht zum Tragen komme.

Eine an einem starren Sechsring-amingerüst in axialer Position

fixierte Carboxylatgruppe könnte gezielter assistieren und damit

zu einer grösseren asymmetrischen Induktion führen. Unter den

käuflichen, optisch rein zugänglichen Aminosäuren entsprach keine

den Anforderungen. Daher wurden die optisch reinen Aminosäuren

52 und 5_3_ nach dem im Schema 1 aufgezeichneten Weg synthetisiert.

Diese Synthese wurde in Zusammenarbeit mit A. Kümin und L. Damm

durchgeführt.

- 31 -

Schema 1; Synthese der Aminosäuren 52 und 53

aCOOH ^-v^COOH

COOH* ^T>CO0H

CH20Ts ^->x^CH2OH

^TT ^-^CH2OTs ^^^CH2OH|M (+) (-)

a>/0H j- a>^ ocr:CN J>

ccrr0" coftr oa0C2H5H

H°

1°

H

OCH,

JpCOOH COOH

H l~ T^^TH

-NH-HClL^^~J- "NH

(+)-52 (+)-53

- 32 -

Reagenzien und Reaktionsbedingunqen zu Schema 1 )

a) 60 % Schwefelsäure/24 Std. Rückfluss, 87 %.

b) Racematspaltung: Fraktionierte Kristallisation des Chinin¬

salzes aus Aethanol, 30 %.

c) Lithiumaluminiumhydrid/Aether, 87 %.

d) p-Toluolsulfonsäurechlorid/Pyridin, 91 %.

e) 1. Kaliumcyanid/DMSO/ 1 Std 90 °C2. Natriumhydrid/DMSO/1 Std 90 °C3. 30 % Schwefelsäure/24 Std. Rückfluss, 1.-3.: 84 %.

f) Hydroxylamin-hydrochlorid/Natriumacetat/Wasser/4 Std Raum¬

temperatur, 97 % (roh) .

g) p-Toluolsulfonsäurechlorid/ 2 N wässerige Natronlauge/Aceton/lo Minuten -5 C.

h) Alox basisch, Säule mit Hexan aufgezogen, Tosylat in Benzol

in Säule geschlemmt, 45 Minuten stehengelassen, zuerst mit

Aether, dann mit Methylenchlorid/30 % Methanol eluiert.

g- h: 78 % (roh).

i) Triäthyloxonium-tetrafluoroborat/Methylenchlorid/5 Stunden

Raumtemperatur.

k) Cyanessigsäure-tert.-butylester/41 Std. 100 °C, i - k: 74 %.

1) 7 N methanolische Salzsäure/15 Std. Raumtemperatur, 92 %.

m) Platin auf Aktivkohle/0,25 N methanolische Salzsäure, 98 %.

n) Chlorameisensäure-benzylester/Triäthylamin/Methylenchlorid/3 Std. 0 C. Aufarbeitung: Phosphatpuffer pH = 7.

o) Kalium-t-butylat/t-Butanol/6 Std. 72 °C. 1 : 1,5 Gemisch

der axialen Methyl und t-Butylester

p) 6 N wässerige Salzsäure/5 Std. Rückfluss, n - p: 58 %.

q) 1. Natriumborhydrid/Tetrahydrofuran/Aethanol, mit Salzsäure

auf pH = 6 - 8 gehalten/ -40 °C, 2 Std.

2. Wässerige Kaliumcyanidlösung/1 Std Raumtemp., 1. - 2.: 70 %.

r) 5 N wässerige Salzsäure/13 Std. Rückfluss, 69 %.

) Die Stufen a bis e sind in der Literatur beschrieben .Die

Stufen i bis 1 finden sich im experimentellen Teil dieser Arbeit.

25Die restlichen erscheinen in den Dissertationen von A. Kümin

26(Stufen q und r) und L. Damm (Stufen f bis h und m bis p).

Albin Kümin und Lorenz Damm danke ich für die kollegiale Zu¬

sammenarbeit sowie für die Ueberlassung der experimentellen Daten.

- 33 -

Die beiden durch das trans-Dekalingerüst starren Aminosäuren 52

und 5_3 reagierten in DMSO wesentlich langsamer mit dem Keto-

tosylat £1 als (S)-Prolin. So zeigte die Aminosäure 5_3 in DMSO

bei Raumtemperatur nach 15 Tagen gaschromatographisch erst einen

Umsatz von 9 % ), während (S)-Prolin nach drei Stunden Raum¬

temperatur schon 62 % Umsatz zeigte. Hajos und Parrish fanden

einen analogen Reaktivitätsunterschied zwischen (S)-Prolin (Fünf-

ring) und Pipecolinsäure (2-Piperidin-carbonsäure, Sechsring)

bei der Aldolisierung des Triketons 1 zu 3 (Seite 9). Prolin

hatte in DMF bei Raumtemperatur nach 20 Stunden zu 100 % aus¬

reagiert, während Pipecolinsäure in Isopropylalkohol nach zwei

Tagen Raumtemperatur noch keinen Umsatz zeigte. Zudem wider¬

spiegelt sich dieser Reaktivitätsunterschied wahrscheinlich

auch in den chemischen Ausbeuten die bei derselben Aldolisierung

mit Homoprolin (72 % chemische Ausbeute) und Homopipecolinsäure

(5 % chemische Ausbeute) von Wakabayashi gefunden wurden.

Um die Reaktivität der starren Sechsring-aminosäuren zu erhöhen

wurde nach einer Aktivierungsmethode gesucht, die eine Enamin-

bildung bei Raumtemperatur erlauben würde. Es war bekannt, dass

zwei Moläquivalente N-(Trimethylsilyl)-dialkylamin 5_4 mit einem

Mol Carbonylverbindung in Benzol bei Raumtemperatur die ent-

27sprechenden Enamine bilden

\ I \/ \ // II \2 N-Si- lf »• W-\ * -Si-O-Si— NH

/ I 0 ' \ I I '

11

28Darauf zeigte A.M. Treasurywala ,

dass mit Bis-(trimethylsilyl)-29

(S)-Prolin 5_5 und Cyclohexanon in Benzol bei Raumtemperatur

das Oxazolidinon ^6 gebildet wird, welches mit der Amidinbase _5_2

) Gaschromatographisch untersucht wurde jeweils der Methylen¬chloridauszug einer mit wässerigem Bikarbonat hydrolysiertenProbe des Reaktionsgemisches.

- 34 -

Jk ,-coosi-+rS

_./c

AJ. n

i.

l>h i U—

0?' ~sr°-sru

0

zum Enamin 5_£ deprotoniert werden konnte, üeber diesen Weg wurden

neben (S)-Prolin und (S)-Homoprolin auch die beiden Aminosäuren

(S) -(+) -52 und (S)-(+)-5_3_ mit 4-Tosyloxycyclohexanon zur Reak¬

tion gebracht, mit Amidinbase 5_7 deprotoniert und nach Hydro¬

lyse mit wässeriger Bikarbonatlösung das gebildete Bicyclo[3.1.0]-

hexan-2-on 4j> isoliert. Die gemessenen Drehwerte und optischen

Ausbeuten sind in der Tabelle 6 zusammengefasst.

Die Resultate zeigen bei dieser Reaktionsfolge eine deutliche

Ueberlegenheit der neu synthetisierten, starren Aminosäuren 52

und 5_3 über (S)-Prolin und (S)-Homoprolin. Sie lieferten beide

mit ca. 18 - 19 % die bisher höchsten optischen Ausbeuten (bis¬

her maximal lo,7 % mit (S)-Prolin in DMSO). Der durchwegs ne¬

gative Drehsinn des Produktes kann, wie die Basenabhängigkeit

des Drehsinnes in Tabelle 4 zeigt, dem Einfluss der Amidinbase

57 zugeschrieben werden.

- 35 -

Tabelle 6; Ketotosylat 41/Bis-(trimethylsilyl)-aminosäure

Benzol

Aminosäure r i25W36S opt. Ausbeute

H(S)

H(S)

COOH

r-~7—j-HL—J. .NH

W

,-COOH

r~~7~~—7"HL—J,—.NH

w

- 1,1

- 5,9

- 106,8

- 109,6

0,2 %

1,0 %

18,4 %

18,8 %

5.7 SCHLUSSBEMERKUNG

Die Tatsache, dass mit (S)-Prolin in verschiedenen Lösungsmitteln

das durch die Hypothese der externen nukleophilen Partizipation

bevorzugte, positiv drehende Enantiomere von 4j> in bis zu 10,7 %

optischer Ausbeute im Ueberschuss gebildet wurde (Tabelle 2) und

der Anstieg der optischen Ausbeuten bei Verwendung der eigens

dazu synthetisierten, starren Aminosäuren ^2 und ^3 auf 19 %,

darf nicht davon ablenken, dass optische Ausbeuten in diesen

Grössenordnungen eine detaillierte Interpretation des Reaktions¬

mechanismus nicht zulassen. Dies umso mehr, als die Basenabhängig¬

keit der Resultate in Sulfolan/10 % Methylenchlorid (Tabelle 3)

und das unterschiedliche Verhalten von (S)-Prolinmethylester ge¬

genüber Prolin in der Modellreaktion bei Amidinbasenzusatz (Ta¬

bellen 3 und 5) zeigen, dass die Wahl auf ein zwar einfaches, in

der Praxis aber Verwirrung stiftendes Modell von erheblicher

mechanistischer Variabilität gefallen ist.

- 36 -

6. ZUR RAEUMLICHEN STRUKTUR DES ENAMINSYSTEMS

6.1 UEBERSICHT

Im Verlaufe dieser Arbeit wurde die Frage nach der Pyramidalität

der Liganden am Stickstoff eines Enamins im Zusammenhang mit der

Hypothese der internen, nukleophilen Partizipation immer ge¬

wichtiger. Unter organischen Chemikern herrscht die Meinung vor,

Enamine seien durch die maximale Konjugation des Elektronen¬

paares am Stickstoff mit der Doppelbindung der En-Komponente

ganz oder doch beinahe planar (Aza-allylanion).

Im folgenden wird zuerst auf die prinzipiellen Möglichkeiten der

nicht planaren Deformation eines Enaminsystems und deren Be¬

schreibung durch geeignete Parameter eingegangen.

6.1.1 Nicht planare Deformation eines Enaminsystems

Ein Enaminsystem 59_ nat drei Möglichkeiten der nicht planaren

Deformation: Pyramidalisierung am C2 (bending), Pyramidali-

sierung am N (bending) und Verdrillung der Ebenen C1,C2,C3 und

C4,N,C5 um die C2-N Bindung (twisting). Die drei Deformations¬

arten können kombiniert auftreten.

Zur Beschreibung der nichtplanaren Deformation eines Enaminsy¬

stems genügen die von Dunitz und Winkler verwendeten bending-

Deformationsparameter X und X, sowie der Twistwinkel t. Diese

Parameter lassen sich aus den für dieses System relevanten Tor¬

sionswinkeln w1 bis oj. wie folgt berechnen.

- 37 -

Definitionen der Deformationsparameter :

a) Torsionswinkel u>

Der Torsionswinkel «(AXYB) in ££ entspricht dem kleineren Winkel

zwischen den beiden Bindungen AX und YB in der Projektion senk¬

recht zur Bindung XY (Newmanprojektion) . oj(AXYB) ist positiv

(negativ) definiert, wenn AX in der Newmanprojektion im Ohr¬

zeigersinn (Gegenuhrzeigersinn) nach YB geführt werden kann

[u>= 0°, synplanar; u>= + 60°, synclinal; w = + 120, anticlinal;

oi = 180°, antiplanar) .

8^Für das Enaminsystem jj£ gilt:

T-B w(C3-C2-N-C4) =

t»x

fr co (C1-C2-N-C5) =

u>2

w(Cl-C2-N-C4) = w

£0 (AXYB) = -30° w(C3-C2-N-C5) =

o>i

Die vier Torsionswinkel sind durch folgende Gleichung miteinander

verknüpft:

((*>. + u>~) — (o>^ + io.) = 0 (mod 2 7t)

b) bendinq-Deformationsparameter X„ und X-

Die bending-Deformationsparameter entsprechen den Winkeln

zwischen den Ebenen N,C2,C3 und N,C2,C1 für X sowie C2,N,C4 und

C2,N,C5 für X„. Sie sind definiert als:N

XC=

"l"

"3+ * = —

lOj + io. + n

j (mod 2n)

*N "

"2"

"3+ " = — o>. + w + n

1 4

c) Twistwinkel t

Der Twistwinkel t beschreibt die Verdrillung der Ebenen C1,C2,C3

und C4,N,C5 um die Bindung C2-N. Er ist definiert als arith¬

metische Mittel der Torsionswinkel u>. und o>2.

- 38 -

^ (o>1 + üoJ) (mod 2 7t)

wobei |ü>. -

<"2|«c n gelten muss.

Interessiert nur die räumliche Struktur am Stickstoff, so kann

neben XK auch der Abknickwinkel <p und die Pyramidenhöhe z be¬

trachtet werden, sowie die Summe der Bindungswinkel L .

d) Abknickwinkel <p

Der Abknickwinkel <p entspricht dem Winkel zwischen der Ver¬

längerung der Bindung C2-N und der Winkelhalbierenden des

Winkels 6(C4,N,C5).

cos &(C2,N,C4) + cos ft(C2,N,C5)

cos f = -

6(C4,N,C5)2 cos

e) Pyramidenhöhe z

Die Pyramidenhöhe z entspricht dem Abstand des Stickstoffatoms

von der Ebene C2,C4,C5. Sie wurde direkt dem Computeroutput der

der Röntgenstrukturanalyse entnommen.

In Tabelle 7 sind fünf Beispiele aufgeführt, welche die Verände¬

rung dieser Parameter illustrieren beim Uebergang von einem pla-2 2 2 2

naren Enamin (Csp -Nsp ) zu einem verdrillten Enamin (Csp -Nsp

verdrillt), einem am Stickstoff tetrahedral pyramidalen Enamin

2 3(Csp -Nsp ) und zweier Enamine, die am Stickstoff tetrahedral

2 3pyramidalisiert und verdrillt sind (Csp -Nsp verdrillt) .

A1,450

von

Bindungslänge

C-N

eine

für

berechnet

z,

)

-8,32

-8,22

-8,09

-7,65

-7,47

(HOMO)(eV)

eVinylamin

0,483

54,7

+600

-30

0,483

54,7

+600

+30

0,483

54,7

+6000

0000

-30

00000

(A)+)

Z

(°)

9

(°)

X

'(

*C2

(°\

X

)(

T

180

+1200

-60

-120

180

+600

-150

+150

+30

-30

+150

+150

-30

-30

180

18000

<°>

"4

)(

w3

'(

m2

,o.

)(

"1

,o,

EA

U^fh

DC

B

u/SN

—3Projektion

Newman-

7:

Tabelle

- 40 -

6.1.2 Vinylamin

Das einfachste Enamin, Vinylamin £1, wurde von Lovas und Clark

mikrowellenspektroskopisch untersucht. Das Ergebnis deutet auf

eine pyramidale Konfiguration am Stickstoff mit einem Abknick¬

winkel f von 34,doch konnte eine planare Konfiguration nicht

mit Sicherheit ausgeschlossen werden.

\ rC1=C2/ \

H N—HA

l4

61

38Dieses Resultat wurde von Meyer theoretisch weiter analysiert

39 40und von Müller durch Rechnungen in der PRDDO-Approximation

ergänzt. Berechnet wurde «(HOMO) für Vinylamin j>l u.a. für die

in Tabelle 7 unter A bis E vorgegebenen Konformationen ).

Das planare Vinylaminsystem A ergab das energetisch höchstlie-

2

gende HOMO (siehe Tabelle 7). Verdrillen der beiden sp -Ebenen

um t= -30 (B) Hess die Energie des HOMO's absinken, doch

2brachte die Rehybridisierung der Liganden am Stickstoff von sp

zu sp (C) einen grösseren Energiegewinn als die Verdrillung.

Wurde zusätzlich zur Rehybridisierung am Stickstoff noch um

t = -30° verdrillt (D), so sank das HOMO noch weiter ab. Die

tiefste Energie für das HOMO von Vinylamin resultierte für die

Konformation E, in welcher der tetrahedral pyramidalisierte

Stickstoff um t = -30 aus der Ebene C1,C2,H3 verdrillt ist, so

) Ich danke Herrn Dr. Klaus Müller für die Ueberlassung dieser

noch unveröffentlichten Resultate.

- 41 -

dass eine N-H Bindung synperlplanar zur Vinylamin-doppelbindung

steht. Diese Berechnungen unterstützen die Version des am Stick¬

stoff pyramidalen Vinylamins und signalisieren zusätzlich eine

bevorzugte Konformation (siehe auch Seite 51).

6.1.3 NMR-Spektroskopische Untersuchungen

Gurowitz und Joseph untersuchten mit NMR-Spektroskopie die An¬

teile der Doppelbindungsisomeren 6_2 und 6_3 in Enaminen von 2-

Methyl-cyclohexanon. Sie postulierten, dass je grösser die Ueber¬

lappung des Elektronenpaares am Stickstoff mit der En-Komponente

des Enamins sei, desto grösser sei der Anteil des weniger sub¬

stituierten Doppelbindungsisomeren. Dies, weil bei coplanarer

Anordnung von Stickstoffsubstituent und Enamindoppelbindung das

höher substituierte Doppelbindungsisomere durch sterische Wechsel

Wirkung mit der Methylgruppe benachteiligt ist. Als Mass für die

Ueberlappung könne die Lage des Vlnylprotons im H-NMR-Spektrum

von j52_ dienen: Je besser die Ueberlappung, desto grösser sei die

Elektronendichte am Cl der Enamindoppelbindung und bei umso

höherem Feld trete das Vinylproton auf.

Tabelle 8:

H^OycHa Aj-CH362 §1

£(ppm) ä(ppm)

CC1.4

rein rein £1 : 63_

QH

4,13 4,17 4,18 90 : 10

0H

4,53 4,62 46 : 54

- 42 -

Da je nach Ueberlappungsgrad des Elektronenpaares am Stickstoff

mit der Doppelbindung des Enamins auch die Konfiguration am Stick¬

stoff ändern sollte, könnte diese Interpretation der NMR-Ver-

schiebungen des Vinylprotons als Hinweis dafür gelten, dass das

Pyrrolidinenamin von Cyclohexanon (Vinylproton bei 4,13 ppm in

CC1.) eine räumlich Struktur aufweist, die eine bessere Ueber-

lappung erlaubt als im Piperidinenamin (Vinylproton bei 4,53 ppm).

Wie die geringere Ueberlappung des Elektronenpaares am Stick¬

stoff im Piperidinenamin zustande kommt (grössere Verdrillung

bezüglich der Doppelbindungsebene, pyramidalisierung der Kon¬

figuration am Stickstoff oder Kombination von beidem) bleibt

dahingestellt. Zudem ist die Abschirmungssituation beim Uebergang

vom Pyrrolidinenamin zum Piperidinenamin nur schlecht zu Ueber-

blicken, so dass die Interpretation von Gurowitz und Joseph ohne

zusätzliche Daten mit Vorsicht betrachtet werden muss.

In einer N-NMR-Studie ermittelten Schwotzer und von Philips-42 15

born die chemische Verschiebung von N in Enaminen. Um Sub-

stituenteneffekte zu eliminieren wurde von den Autoren als nütz¬

liches Mass für die n-7tWechselwirkung in Enaminen die Differenz

der chemischen Verschiebungen AS(N), definiert als S (Amin) -

5M(Enamin), vorgeschlagen. Anhand dieser Interpretation wurde

für das Pyrrolidinenamin von Cyclohexanon eine kleinere n-»-

Wechselwirkung gefunden als für das entsprechende Piperidinen¬

amin, im Gegensatz zur oben erwähnten Interpretation der

1 41chemischen Verschiebungen von H durch Gurowitz und Joseph

Die Struktur der Liganden um ein Zentralatom kann aus dem NMR-

Spektrum durch Interpretation der Kopplungskonstanten zweier

43Kerne (Ligand/Zentralatom) abgeleitet werden. Papke ermit¬

telte aus den N,H-Kopplungskonstanten von primären und sekun¬

dären N- Enaminen die Hybridisierungsdaten des Stickstoffatoms

unter Annahme einer symmetrischen Pyramidalisierung. Er fand u.a.,

dass das Enamin j>£ mit einem Abknickwinkel von 30 - 35 am Stick¬

stoff eindeutig pyramidal sei (Tabelle 9). Die Pyramidalität von

64 liegt damit in der Grössenordnung derjenigen von Anilin.

- 43 -

Tabelle 9: Abknickwinkel f von Enaminen und Anilin

Abknick¬

winkel yMethode Literatur

<Q>-NH2 38° MW+) 44

NH2

j>l =/i

34° MW+) 37

QNH2

£1 ^=(30°35°

J(15N,H)(DMSO-d )

(CDC13?43

\\ /) ^

^~\ ^-CH365 \=! 24° (DMSO-d,) 43

\j)

H3C N-CH3

-M28° (CDC13) 43

u> ~

u6Z ^=<

NC NH215°++) (DMSO-dg) 43

H3CLXH3

O^Anh213°++) (CDC13) 43

H3c HNhP)69 'H^—

H3C CH37° (DMSO-d,) 43

) MW: Mikrowellenspektroskopisch

) Abknickwinkel zwischen 0 bis 20 sind nach Papke mit einem

zu grossen Fehler behaftet um eine Pyramidalitätsabstufungzu diskutieren. Fehlergrenzen: £4 - 6j>:

+ 3, 6j9: t 1

.

- 44 -

Nach den Messungen von Papke sind die Vinyl-, Phenyl- und trans-

Stilbylgruppen in ihrer Wirkung auf die Hybridisierung des Stick¬

stoffatoms etwa vergleichbar (Tabelle 9: Anilin, £1 und 64). Zu¬

sätzliche N-Alkylsubstitution führt zu einer Verflachung der

Pyramide (65, 66) und N-Phenylsubstitution eines Enamins führt

praktisch zur Einebnung des Systems (69) .

Leider hat Papke in seinem umfangreichen Datenmaterial nur phenyl-

substituierte oder mit einer Keto-, Ester- oder Cyanogruppe in

Konjugation stehende Enamine berücksichtigt. Ein alkylsubstitu-

iertes Enamin das Rückschlüsse auf die für den Synthetiker

wichtigen Pyrrolidin-, Morpholin- und Piperidinenamine gestatten

würde, wurde nicht untersucht. Das primäre Enamin J54 und die

N-Methyl-substituierten Enamine 6_5 und 6£ zeigen aber trotz guter

Delokalisationsmöglichkeiten des Elektronenpaares am Stickstoff

in das ausgedehnte «-System eine erhebliche Pyramidalität, die in

derselben Grössenordnung auch bei aliphatisch substituierten En-

aminen auftreten könnte.

- 45 -

6.2 KRISTALLINE ENAMINE

Um eine präzise Antwort auf die Frage nach der räumlichen Struktur

von alkylsubstituierten Enaminen zu erhalten, wurde die Struktur¬

aufklärung eines kristallinen Enamins eines Cyclohexanonderlvates

mittels Röntgenbeugung geplant. Die Pyrrolidin- und Piperidinen-

amine von Cyclohexanon sind bei Raumtemperatur flüssig. Um zu

einem kristallinen Enamin zu gelangen, wurde ein Cyclohexanon-

derivat mit hohem Schmelzpunkt gesucht, das symmetrisch aufgebaut

ist und im Bereich der Enaminfunktion keine sterisch störende

Substiuenten aufweist.

Die Wahl fiel auf das Aethylenglykol-monoketal von 1,4-Cyclohexan-o 45

dion mit einem Schmelzpunkt von 72-73 C,doch konnte das

entsprechende Pyrrolidinenamin nicht zur Kristallisation gebracht

werden ). Hingegen kristallisierten das Pyrrolidin- und das

Piperidinenamin 7JL und 12^ des Brenzkatechin-monoketals von 1,4-

Cyclohexandion 7_0 (Smp: 183 C) beim Einengen spontan und

konnten aus siedendem Hexan in der für die Röntgenstrukturanalyse

gewünschten Grösse kristallisiert werden.

0Cx>°20

oooo oooo71 72

) Versuch ausgeführt von L. Damm. Eine präparative Menge des

Monoketals wurde uns freundlicherweise von Herrn R. Etter

Ueberlassen. Darstellungsmethoden siehe unter Lit. 45 und 14.

- 46 -

Ueberraschend verhielt sich, das 4-Benzoyloxy-cyclohexanon 73

o 47(Smp: 133 -135 C) bei der Enaminbildung. Versetzte man 1 mMol

73, gelöst in 1 ml trockenem Acetonitril, mit 1,2 mMol Pyrrolidin

bei Raumtemperatur, so kristallisierten nach ca. drei Minuten

spontan farblose Nadelbündel, die nach kurzer Zeit einen kom¬

pakten Nadelfilz bildeten. Nach dem Abfiltrieren und Waschen

mit wenig Acetonitril wurde in 80 % Ausbeute analysenreines En-

amin JA erhalten.

0^0°.

OrloOO22 21

Die Enamine 71» 22. un^ 21 waren in Lösung höchst hydrolyseemp¬

findlich. Darum wurden alle Operationen mit den Enaminen in einer

mit Stickstoff gefüllten Drybox ausgeführt.

Die Kristalle der Enamine J72 und Jl waren dagegen resistent gegen

Hydrolyse. Kristallproben dieser Enamine, die drei Stunden der

Laboratoriumsatmosphäre ausgesetzt waren, zeigten nach dem Präpa¬

rieren einer IR-Lösung in der Drybox im IR-Spektrum keine Hydro¬

lyseprodukte ) .

) Für das Enamin 2i wurde der entsprechende Versuch nicht durch¬

geführt.

- 47 -

6.3 ERGEBNISSE DER ROENTGENSTRUKTURANALYSEN +)

Die für die Enaminfunktion relevanten röntgenspektroskopisch er¬

mittelten Strukturdaten des Pyrrolidinenamins J_l und des Piperidin-

enamins T2_ sind im experimentellen Teil auf den Seiten 84 und 89

zusammengefasst. Die Parameter der nicht planaren Deformation

dieser Enamine, sowie die aus den Torsionswinkeln erstellten

Newman-Projektionen entlang der C2-N Bindung finden sich in Ta¬

belle 10.

Für das Pyrrolidinenamin 7_1 zeigen schon die Summen der Bindungs¬

winkel der Liganden am Kohlenstoffatom C2 (Z__ = 360,0 ) und am

Stickstoffatom (ZM = 359,2), dass die sechs Zentren der Enamin¬

funktion nahezu in einer Ebene liegen. Das StickstoffZentrum ist

nur leicht pyramidalisiert (X = -10,9°) und die Ebene C4,N,C5

ist kaum aus der durch die Doppelbindung Cl=:c2 bestimmten Ebene

C1,C2,C3 herausgedreht (t= +0,4°). Ein Vergleich der Werte der

bending-Parameter X,sowie des Abknickwinkels y> und der Pyra¬

midenhöhe z mit den Werten des in die Tabelle 10 aufgenommenen

Amids 2$. zeigt aber, dass das Pyrrolidinenamin 2i am Stickstoff

eindeutig pyramidalisiert ist. Kristallographische Argumente )

lassen aber vermuten, dass dieses Resultat ein Artefakt sei, und

die ermittelte, nur leichte Pyramidalität des Stickstoffs in 21

ein Mittelwert verschiedener, stark, aber entgegengesetzt pyra¬

midaler Moleküle darstellt (disorder). Diese Vermutung sollte

durch eine Röntgenstrukturanalyse des im Vergleich zu TL weniger

symmetrischen Pyrrolidinenamins 21 überprüft werden.

) Die Röntgenstrukturanalysen wurden im Laboratorium von Prof.

Dr. J.D. Dunitz von Dr. Ch. Kratky (Enamin 2i' un^ von Dr.

K.L. Brown (Enamine 2?_ unc* 1A) ausgeführt. Ich danke den

Herren für die Durchführung der Analysen, sowie für die Ueber-

lassung des Datenmaterials.

) Auftreten von Restelektronendichten in der Gegend der Atome

Cl und N, jeweils ca. 0,7 A ober- und unterhalb der Ebene

N,C1,C2.

- 48 -

Die Röntgenstrukturanalyse von 7_4 (Raumgruppe PI, a = 8,982 A,

b = 9,818 A, c = 9,878 A, a= 74,70°, /J = 114,92°, K= 110,80°,Z = 2) ergab, dass die Struktur in Bezug auf die Bindungen C1-C2

74

und C2-C3 ungeordnet ist (C1-C2 = 1,428(7), C2-C3 = 1,434(8) A).

Die Verfeinerung wurde bei R = 0,127 beendet.

Diese beiden Röntgenstrukturanalysen von Pyrrolidinenaminen geben

keine befriedigende Antwort auf die Frage nach der Pyramidalität

des Stickstoffs in Enaminen. Doch zeigte die kürzlich durchge¬

führte Röntgenstrukturanalyse an einem von L. Damm ) herge¬

stellten Prolinamid-enamin von Cyclohexanon, dass die Liganden

am Stickstoff eindeutig pyramidal konfiguriert sind. Das Enamin

weist einen Abknickwinkel von 19,9 auf.

Beim Piperidinenamin 22 Hess schon die Summe der Bindungswinkel

um das StickstoffZentrum I = 345,0 auf eine stark pyramidale

Geometrie schliessen. Die aus den ermittelten Torsionswinkeln

konstruierte Newman-projektion (Tabelle 10) und das vom Computer

gezeichnete Stereobild zeigen eindrücklich die pyramidale Struk¬

tur des Stickstoffs im Enamin. Anhand des Abknickwinkels (/> von

36,4° kann das Enamin J72. den in Tabelle 9 (Seite 43) aufgeführten

Werten anderer Enamine gegenübergestellt werden. Es lässt sich

gut in die Reihe Amino-trans-stilben ^4 (p = 30-35 ), Vinylamin

(pyramidale Version: <p= 34 ) und Anilin (?= 38 ) aufnehmen.

) L. Damm, Diss ETH, in Vorbereitung. Ich danke Lorenz Damm für

die üeberlassung dieses Resultates.

93.

bis

91

Seiten

den

auf

T7

bis

7jj

Strukturen

publizierten

Autoren

anderen

von

die

für

89,

d84

Seiten

^en

au^

21

un<*

21

Enamine

die

für

sich

finden

Strukturdaten

der

Auszüge

)

ist.

ungeordnet

Struktur

diese

dass

vermutet,

wird

Es

)

0,003

0,402

0,375

0,318

+)0,072

(A)

Z

1,0

43,6

40,7

36,4

+)8,6

;(

?

,o.

360,0

338,5

341,3

346,3

+)359,2

<°>

*N

-0,4

+53,0

+50,3

+43,4

+)+10,9

<°>

X*

360,0

359,9

359,9

360,0

+)360,0

<°>

xc2

-2,2

-1,7

-4,6

-3,5

+)-1,9

(O,

XC2

+6,7

35,7

-

-34,5

-23,7

+)+0,4

)(

T/O,

MH

^^

«&t

K§H

Projektion

Newman-

773*

H3CS

^S'*

^-Ny^

76

CH3

S02R

7548

S02CH2CN

ii

71

oQgHd

)10:

Tabelle

- 50 -

Computergezeichnetes Stereobild von Enamin ^72

coo-o21

Der Piperidinring in Jl liegt in Sessel-Konformation vor und ist

um t= -23,7 aus der Ebene C1,C2,C3 ausgedreht, so dass der

Stickstoffsubstituent C5 und die Enamindoppelbindung C1=C2 eine

synperiplanare Konformation einnimmt (Torsionswinkel C1,C2,N,C5

= -0,2 ). Dieser Befund steht im Einklang mit der experimentellen

Tatsache, dass im jeweils energieärmsten Rotameren von Aldehyden,

Ketonen, Carbonsäuren, Carbonsäureestern und -halogeniden, Amiden

und Olefinen ein Ca-Substituent synperiplanar zur C=0 respektive49 50

C=C Doppelbindung steht (.78) .

49Die Präferenz der synperiplanaren Konformation kann nach Dunitz

rationalisiert werden, wenn für die Beschreibung der Doppel¬

bindung statt der a- und 7t-Molekülorbitale die Darstellung mit

zwei gebogenen Bindungen verwendet wird, die von der Vorstellung33

zweier kantenverknüpfter Tetraeder ausgeht. Laut L. Pauling

werden Bindungswinkel und Rotationsbarrieren mit dem "bent-bond"-

Modell besser wiedergegeben als mit der a- n -Beschreibung der

- 51 -

Doppelbindung. Wird das Doppelbindungsmodell der kantenverknüpften

Tetraeder auf das am Stickstoff pyramidale Enamin T2_ angewendet,

so wird in der Newman-Projektion 22. ^er Enaminfunktion ersicht¬

lich, dass die röntgenspektroskopisch gefundene, synperiplanare

Anordnung einer gestaffelten Konformation entspricht. Diese syn¬

periplanare Anordnung resultierte auch als bevorzugte Konformation

in den PRDDO-Berechnungen von K. Müller für Vinylamin (siehe

Seite 39 und 40).

78 79

48Die im Verlaufe dieser Arbeit durch Sammes et al und Forchiassin

34et al publizierten Röntgenstrukturanalysen der am C3 substitu¬

ierten Morpholin-enamine 25, und 16. (siehe Tabelle 10, Seite 48)

sind am Stickstoff noch stärker pyramidalisiert als das Piperidin-

enamin 12. )• s*e weisen Abknickwinkel f von 40,7 und 43,6 auf.

Die Ebene der Stickstoffsubstituenten C5,N,C4 des Morpholinringes

ist, wahrscheinlich unter dem sterischen Einfluss des Substitu¬

enten am C3 mit einem Twistwinkel t= -34,5 und -35,7 viel

stärker aus der Enamindoppelbindungsebene C1,C2,C3 ausgelenkt

als im Enamin 7_2 (t= -23,7°). Die Synperiplanarität von Cl und C5

ist in diesen beiden Enaminen nicht mehr so exakt gewährleistet

wie im Enamin 72.

) Die für das Enaminsystem relevanten röntgenspektroskopischenDaten von 25 und 21 sind im experimentellen Teil (Seiten 91

und 92) zusammengefasst.

- 52 -

EXPERIMENTELLER TEIL

Für die Bestimmung der physikalischen Daten danke ich Herrn

W. Manser (Elementaranalysen), den Herren R. Dohner und H. Hediger

(IR- und UV-Spektren), Frl. B. Brandenberg ( H-NMR-Spektren),

Herrn K. Hiltbrunner ( C-NMR-Spektren), Herrn Prof. Dr. J. Seibl

und Frau L. Golgowski (MS) und Frau B. Straub (ORD, CD).

1. ALLGEMEINE BEMERKUNGEN

IR-Spektren

Aufgenommen auf den Perkin-Elmer Gitterspektrographen PE 125 und

PE 257. Die Bandenlagen sind in cm angegeben. Die Bandeninten¬

sitäten sind geschätzt und wie folgt bezeichnet: s (stark), m

(mittel) und w (schwach).

UV/VIS-Spektren

Aufgenommen auf dem Cary-Spektrophotometer Modell 14. Die Wellen¬

längen sind in nm angegeben, in Klammer der entsprechende f-Wert.

1H-NMR-Spektren

Aufgenommen auf dem Varian Spektrometer HA-100 (100 MHz). Rou¬

tinespektren auf Varian T-60 (60 MHz). Die chemischen Verschie¬

bungen sind angegeben in ppm bezogen auf Tetramethylsllan als

internen Standard. In Klammern ist jeweils angegeben: Signal¬

form und Anzahl H. Dabei bedeutet s: Singulett, d: Dublett,

t: Triplett, q: Quartett, m: Multiplet, bs, breites Singulett,

tm: triplettoides Multiplett usw.

13C-NMR-Spektren

Aufgenommen auf dem Varian Spektrometer XL 100. Chemische Ver¬

schiebungen in ppm bezogen auf Tetramethylsilan als internen

Standard. Für jedes Signal ist in Klammern angegeben: Multipli-

zität im "off-resonance" Spektrum (Bedeutung der Abkürzungen

siehe H-NMR) und die relative Intensität des Signals.

- 53 -

Massenspektren

Aufgenommen auf den Massenspektrographen Hitachi RMU-6D und

RMU-6M. Ionisationsenergie 70 eV. Die ungefähre Zuführungstem¬

peratur ist jeweils angegeben (Di = direkte Zuführung). Angege¬

ben sind das Molekülion und alle Fragmente mit einer relativen

Intensität (in Klammern) von mehr als 5 %.

Opt. Drehungen

Gemessen mit dem Polarimeter Perkin-Elmer 141 im 10 cm Rohr bei

25 C. Qualität der verwendeten Lösungsmittel : siehe unter ORD-

und CD-Spektren. Die Konzentration ist in g/100 ml angegeben.

ORD- und CD-Spektren

Gemessen auf dem Cary-Spektropolarimeter Modell 60, ausgerüstet

mit einem Cary-Circulardichroismus-Zusatz Modell 6002 bei 27 C.

Qualität der verwendeten Lösungsmittel: Aethanol (Fluka, puriss.

p.a., PH. Helv. VI), Methanol (Fluka, puriss. p.a., absolut und

acetonfrei), Chloroform (Merck, zur Analyse), Isopentan (Fluka,

purum, Instrumentenqualität). Konzentrationen c in g/100 ml.

Schmelzpunkte

Bestimmt in einer Apparatur nach Dr. Tottoli; wenn nichts anderes

vermerkt, im offenen Röhrchen. Die Werte sind nicht korrigiert.

Chromatographie

Es wurden folgende Adsorptionsmittel verwendet (im Text jeweils

abgekürzt mit Alox oder Kieselgel):

Aluminiumoxid basisch (Woelm), die Aktivtätsstufe ist jeweils

angegeben (I - V).

Kieselgel 60 für die Säulenchromatographie 0,05-0,2 mm (Merck).

Sünnschichtch^omatggraghie

Kieselgelplatten PF--. Merck, DC-Fertigplatten 0,25 mm.

- 54 -

Qualität verwendeter Lösungsmittel und Reagenzien

Die im Text ohne weitere Erläuterung erwähnten Lösungsmittel

sind technische Produkte und wurden durch einfache Destillation

über Calziumchlorid oder Sikkon (Fluka) gereinigt.

Die im Text mit* bezeichneten Reagenzien und Lösungsmittel haben

folgende Herkunft und Qualität:

Aceton Merck, zur Analyse

Acetonitril Fluka puriss., nachgereinigt

Aether Fluka puriss., über K-Na-Legierung, vor

Gebrauch durch Alox I filtriert.

Aethanol Fluka puriss. absolut, Ph. Helv. VI.

N-Aethyl-diisopropyl- Fluka purum, dest. über Kalium

arain

Benzol Merck, zur Analyse, vor Gebrauch durch

Alox I filtriert

Celit in Bunsenflamme ausgeglüht und unter Stick¬

stoff abgekühlt

Chloroform Merck, zur Analyse, vor Gebrauch durch

Alox I filtriert

Chromtrioxid Merck, zur Analyse

Cyanessigsäure-tert.- Fluka, purum

butylester

Cyclohexen Fluka purum, dreimal über Na destilliert

N-Cyclohexylhydroxyl- Fluka purum, krist. aus Aethanol, Smp. 140°amin

N,N-Diäthyltrimethyl- Fluka pract., destilliert

silylamin

Diazabicycloundecen Fluka purum, destilliert über Kalium

1,2-Dichloräthan Fluka purum, vor Gebrauch über Alox I

filtriert

N,N-Dimethylformamid Fluka puriss. p.a., über CaHj aufbewahrt,vor Gebrauch destilliert (ohne CaH,)

Dimethylsulfoxid Fluka puriss. p.a., bei 13 Torr über CaH_

destilliert

Fluorsulfonsäure- Fluka pract.methylester

Hexan Fluka puriss. p.a., vor Gebrauch über

Alox I filtriert

Isopentan Fluka purum, Instrumentenqualität

- 55 -

Kaliumcyanid Merck, zur Analyse

Methanol Fluka puriss p.a. absolut und acetonfrei

1-Methyl-l-cyclohexen Fluka pract., destilliert über Natrium

3-Methylcyclopentanon Fluka purum, im Kugelrohr destilliert.

(R)-(+)-3-Methylcyclo-Aldrlch, [er] = 148° (c = 4,5, Methanol)

pentanon

Methylenchlorid dest., vor Gebrauch über Alox I filtiert.

N-Methyl-2-pyrrolidon Fluka purum

Pentan Fluka puriss. p.a., vor Gebrauch über Alox

filtriert.

Piperidin Siegfried, reinst

L-Prolin Fluka puriss. CHR

L-Prolinmethylester- Fluka puriss. CHR

hydrochlorid

Pyridin Fluka puriss. p.a.

Pyrrolidin Fluka puriss. p.a., über Molekularsieb 4A

getrocknet

Schwefeldioxid Fluka puriss., durch konz. Schwefelsäure

und P20_-Trockenmittel (Fluka) geleitet

Schwefelsäure konz. Merck, zur Analyse52

Silbertetrafluoro- Fluka purum, über Aetherkomplex gereinigtborat

Sulfolan Fluka purum, dreimal durch Vakuummantel-

vigreuxkolonne destilliert Smp. ca. 28-29 C

Tetrachlorkohlenstoff Merck, zur Analyse

Toluol-4-sulfonsäure Fluka puriss. p.a.

Monohydrat

- 56 -

2. MODELLVERSUCHE MIT 4-TOSYL0XY-CYCL0HEXAN0N

2.1. VERSUCHE IN VERSCHIEDENEN LOESUNGSMITTELN

I V^COOH

H(S)

45

14 +

4-Tosyloxycyclohexanon ^1 ) wurde unter Stickstoff im ent¬

sprechenden Lösungsmittel gelöst (5 ml Lösungsmittel pro mMol

Ketotosylat für die Versuche bei Raumtemperatur, 15 ml pro mMol

für jene bei tieferen Temperaturen), mit (S)-(-)- Prolin 2_ ver¬

setzt und gerührt (Mengenverhältnisse, Reaktionsdauer und Reak¬

tionstemperatur siehe Tabelle 11). Anschliessend wurde die Lösung

bei der Reaktionstemperatur in die gleiche Menge eiskalte, ge¬

sättigte Kaliumbicarbonatlösung gegossen, gut geschüttelt und

fünfmal mit Pentan extrahiert. Die Pentanphasen wurden je nach

dem für die Reaktion verwendeten Lösungsmittel wie folgt weiter

verarbeitet:

A: Die vereinigten Pentanphasen wurden dreimal mit 20 ml 2 N

Schwefelsäure, einmal mit gesättigter Kaliumbikarbonatlösung

gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer bei Raumtempe¬

ratur/60 Torr vorsichtig vom Lösungsmittel befreit ). Das so

gewonnene Bicyclo [3.1.0]hexan-2-on £5 wurde bei 30 °C/0,1 Torr

in eine Kühlfalle (Trockeneis/Isopropnol) destilliert.

) Die spektroskopischen Daten von £1 und 4J5 finden sich auf

Seite 71.

++) Bicyclo[3.1.0]hexan-2-on: Sdp. = 58 °C/13 Torr.

- 57 -

Bt Die vereinigten Pentanphasen wurden mit gesättigter Kochsalz¬

lösung gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer bei

Raumtemperatur/60 Torr vorsichtig vom Pentan befreit und zur Ab¬

trennung von Restlösungsmittel mit Aether/Pentan = 1/1 an Kiesel

gel chromatographiert. Die Fraktionen mit dem Bicyclo Q3 .1.0]

hexan-2-on £5 wurden zusammengegeben ), vorsichtig am Rotations¬

verdampfer bei Raumtemperatur/60 Torr vom Lösungsmittel befreit

und das Produkt 45 bei 30 °C/0,1 Torr in eine Kühlfalle (Trocken-

eis/Isopropanol) destilliert.

C: Die vereinigten Pentanphasen wurden mit gesättigter Kochsalz¬

lösung gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer vor¬

sichtig bei Raumtemperatur/60 Torr vom Lösungsmittel befreit und

das Produkt 4_5 bei 30 °C/0,1 Torr in eine Kühlfalle (Trockeneis/

Isopropanol destilliert.

Reaktionsführung, Aufarbeitungstyp sowie Ausbeute, opt. Drehung

und opt. Ausbeute an ^5_ sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

) Die Chromatographie wurde mit DUnnschicht-chromatographie ver¬

folgt (Kieselgel: Aether/Pentan = 1/1).

Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon Rf = 0,05

4-Tosyloxycyclohexanon Rf = 0,18

Bicyclo[3.1.0]hexan-2-on Rf = 0,50

Letzteres ist sowohl im UV wie auch nach Jodentwicklung nur

schwach sichtbar.

- 58 -

Tabelle 11

^^

•*j»

0 Ä <*>

i-H

.H 0 u P ,-* Ol

0) :* 0 •rl ü> CO P

4-1 u dl ci 3

4J >i c b N 3 <*> <D

H X H 3 Ul 4-> ß

g o rH 4J c >H 0) U)

Ol ^ c o 10 o 0) +> 3

Cr >iO i-l u tH J3 3 <C (0 C CM <U +J U dl

3 0 «J 1 a .* nf J3 •

in EH X ^-^ E 18 HJ Ul +•

:0 1 <D w (UEh

Ol 3 3<

L J 365(c, EtOH)

o

CH CN 1 : 1 X) 4 h 86 +13,0 1,997 2,2

CHjCN 1 : 1 2) 144 2) 34 +15,1 3,208 2,6(Chlf.)

1^1M

1 : 1 20 11 A 23 +18,5 1,247 3,2

Si^o 1 : 2 20 72 B 14 +55,4 0,253 9,5

CH3

DMF 1 : 2 20 25 B 10 +52,2 0.297 9,0

DMP 1 : 2 2 73 B 11 +63,4 0,330 10,9

DMF 1 : 2 -20 193 B 1 +67,5 0,055 11,6

DMSO 1 : 2 20 17 C 32 +62,3 0,263 10,7

) Kochen am Wasserabscheider gefüllt mit Molekularsieb A3.

Aufarbeitung nach Methode B.

o) In Anwesenheit von Molekularsieb A3 bei 20 C gerührt.

Aufarbeitung nach Methode B.

) Die Ausbeuten sind nicht optimiert. Sie werden stark erhöht,wenn statt nur mit Pentan ausgeschüttelt mit einem Kutscher-

Steudelextraktor über Nacht extrahiert wird.

) Zur Bestimmung der optischen Ausbeute siehe Fussnote zu Ta¬

belle 2, Seite 27 und Kapitel 2.6, Seite 67.

- 59 -

2.2 VERSUCHE IN DIMETHYLSULFOXID BEI RAUMTEMPERATUR

Die Reaktionen wurden wie in 2.1 beschrieben durchgeführt und

aufgearbeitet. Bei den beiden Versuchen mit Basenzusatz wurde dem

Reaktionsgemisch 1 mMol der entsprechenden Base zugegeben. Reak¬

tionsführung, Aufarbeitungstyp sowie Ausbeute, opt. Drehung und

opt. Ausbeute an 4J5 sind in Tabelle 12 zusammengefasst.

Tabelle 12

Aminosäure¬ derivat 4-Tosyloxycyclo- hexanonmMol

Aminosäure¬ derivatmMol

Base

Reaktionszeith

Aufarbeitung Ausbeute%

)

M365(C'EtOH) opt.

Ausbeute%

/""AyCOOH

H(S)

H(S)

H(S)"

/ \^COOCH3^N H

H(S)

2 1

1 1

1 2

1 1

1 1

0

17

15

3,5

5

4,5

C

A

A

C

A

32

42

13

23

29

+62,3 0,263

+4,6 1,388

-43,7 1,105

+45,5 0,880

+61,7 1,786

10,7

0,8

7,5

7,8

10,6

) Die Ausbeuten sind nicht optimiert. Sie werden stark erhöht,wenn statt nur mit Pentan ausgeschüttelt mit einem Kutscher-

Steudelextraktor über Nacht extrahiert wird.

- 60 -

2.3 VERSUCHE IN ACETONITRIL

0

f^\ Pyrrolidinund

\~S +Prolin-

I derivate

OTs

ü

Methode A

Zu einer gerührten Lösung von 4-Tosyloxycyclohexanon £l" in

Acetonitril* wurde unter Stickstoff die Aminkoroponente zugegeben

und die angegebene Zeit bei Raumtemperatur gerührt (Aminkompo-

nente, Mengen und Reaktionszeiten siehe Tabelle 13. Das Bis-tri-

methylsilylprolin wurde in der Drybox gehandhabt). Anschliessend

wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer zur Trockene

eingedampft und am Hochvakuum bei 0,01 Torr getrocknet. Der so

entstandene weisse Schaum wurde mit 20 ml gesättigter Kaliumbi¬

karbonatlösung hydrolysiert und sechsmal mit 10 ml Methylen¬

chlorid extrahiert. Die wässerige Phase wurde zusätzlich über

Nacht im Kutscher-Steudelextraktor mit Aether extrahiert. Die

über Magnesiumsulfat getrockneten vereinigten organischen Phasen

wurden bei Normaldruck vom Lösungsmittel befreit und das Bicyclo

[3.1.0]hexan-2-on im Kugelrohr bei einer Badtemperstur von 80 C

bei 15 Torr destilliert.

Methode B

Da Prolin in Acetonitril bei Raumtemperatur auch über drei Tage

nicht mit dem 4-Tosyloxycyclohexanon reagierte, wurde es am

Wasserabscheider, gefüllt mit Molekularsieb 3A, am Rückfluss ge¬

kocht (Mengen und Reaktionszeiten siehe Tabelle 13). Anschlies¬

send wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer zur

Trockene eingedampft, am Hochvakuum bei 0,01 Torr getrocknet und

wie unter Methode A beschrieben hydrolisiert und aufgearbeitet.

Die gefundene opt. Drehungen, chemischen und optischen Ausbeuten

an 45 finden sich in Tabelle 13.

45

- 61 -

Tabelle 13

i J3 <*>

oD rH rH 1 u

•P O 0 rH 0 P Ol

C >iä OJ rH H •p

0> O E P E 0> * 3

C >i P n N Ol

0 X H 3 to .Q

0, 0 E P C <u tn

e rH G Ol in <fl o +i 3

o :» o ts t7> rl •H 3 <

X U) c 0 c a 0> P dl

c r4 0 (0 JZ 3 Cn a .SC .fl •

H 0 E-i X P in c 6 <fl in

r l25W365

P

1 1 <D

S J E fr0) 3

< o

Q 5,5 5,0 A 20 20 V4 73

H

f~\yCOOTMS^N^-H 3

14,6 2,3 A 10 20 4 80 +36,7"1) 6,3

TMS 1

H(S)

22,0 2,0 B 10 81 4 86 +13,0^) 2,2

OS00"K H 5,0 5,0 B 20 81 2 80

(t)

TMS: Trimethylsilyl-

1) c = 2,275, Aethanol

2) c = 1,997, Aethanol

) Bis-(trimethylsilyl)-(S)-Prolin, dargestellt nach Lit. 29

- 62 -

2.4 VERSUCHE IN SULFOLAN/METHYLENCHLORID (BASENABHAENGIGKEIT)

U

O^C0°H + Base*

.Xj

H(S)

45

141,073 g (4 mMol) 4-Tosyloxycyclohexanon 4J. und 8 mMol der ent¬

sprechenden Base wurden jeweils in 20 ml Sulfolan*/Methylen-

chlorid* = 9 : 1 +) gelöst, o,921 g (8 mMol) (S)-Prolin* (resp.

(S)-Prolinmethylester*) zugegeben und bei Raumtemperatur unter

Stickstoff gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch

auf 0 °C abgekühlt und im Schütteltrichter eine Minute mit 20 ml

eiskalter gesättigter Kaliumbikarbonatlösung kräftig geschüttelt

und dann dreimal mit 20 ml Pentan extrahiert. Die vereinigten

Pentanphasen wurden mit 10 ml 2 N Schwefelsäure und 10 ml ge¬

sättigter Kaliumbikarbonatlösung gewaschen, getrocknet und am

Rotationsverdampfer vorsichtig vom Pentan befreit. Das zurück¬

bleibende Bicyclo[3.1.0]hexan-2-on £5 wurde bei 30 °C/ 0,01 Torr

in eine Kühlfalle destilliert (Isopropanol/Trockeneis). Die

Ausbeute an destilliertem ib_ betrug jeweils ca 50 mg )

Die Reaktionszeiten sowie die opt. Drehungen und opt. Ausbeuten

an 45 finden sich in Tabelle 14.

) Methylenchlorid wurde als Co-solvens zugegeben um das Sulfolan

(Smp. 27 C) bei Raumtemperatur flüssig zu halten.

) Die Ausbeuten sind nicht optimiert. Sie können stark ver¬

bessert werden, wenn bei der Aufarbeitung statt nur mit

Pentan ausgeschüttelt, mit einem Kutscher-Steudel-Extraktor

über Nacht extrahiert wird.

- 63 -

Tabelle 14:

Base Reaktions¬

zeit hr i250^365

c (EtOH) optischeAusbeute

Reaktionen mit (S)-Prolin

XXCo

20 +22,7 1,581 3,9 %

0 +> 11 +18,4 1,247 3,2 %

0 43 +8,4 0,263 1,4 %

n^

6 15 +6,0 1,107 1,0 %

°2N_\3_CrNa* 17 -5,3 0,299 0,9 %

>9< 98 -43,0 0,221 7,4 %

^Xjk ++> 15 -51,3 1,075 8,8 %

>00< ++> 16 -53,1 1,563 9,1 %

Reaktion mit (S)-ProlinmetlnDiester

1,698 3,0 %>09< ++> 16 +17,4

) Pyridin wurde als Lösungsmittel verwendet.

) Präparative Mengen dieser Amidinbasen verdanke ich Franz

Heinzer22 und Milan Soukup23.

- 64 -

2.5 VERSUCHE MIT SILYLIERTEN AMINOSAEUREN

I Lcooh

H

I L»COOSi —

^N-^r) |—Si —

TsO-/~A=0

41 TsOo£

Bei den folgenden Versuchen wurde aus den in Tabelle 15 aufge-29

führten Aminosäuren das Disilylderivat hergestellt ,als Roh¬

produkt in Benzol aufgenommen und mit dem Ketotosylat versetzt.

Die verwendete Silylierapparatur bestand aus einem 10 ml Zwei¬

halskolben mit Serumstopfen, der über einen mit auf 70 C thermo-

statiertem Wasser beschickten Kühler mit einem Hickmann-Destil-

lieraufsatz verbunden war (Figur 1, Seite 66).

In die heiss zusammengesetzte und unter Argon abgekühlte

Apparatur wurden zu 1 mMol der entsprechenden Aminosäure mit

einer Spritze 4 mMol (750 pl) N,N-Diäthyl-trimethylsilylamin*

gegeben und unter Rühren im schwachen Argonstrom (Spritzennadel

mit Argonballon) auf 80 °C Badtemperatur erhitzt. Nach ca. 15

Minuten hatte sich die Aminosäure vollständig gelöst und über

den auf 70 C thermostatisierten Kühler destillierte Diäthyl-

amin ab. Ueber drei Stunden wurden ca 350 ul Destillat aufge¬

fangen, zuerst Diäthylamin (berechnete Menge: 110 pl), später

überschüssiges Reagens.

Nach Entfernen der Destillationsvorlage im Argon-Gegenstrom,

wurde am Wasserstrahlvakuum (Turm mit Phosphorpentoxid-Trocken-

- 65 -

mittel, Fluka) restliches überschüssiges Reagens abgesogen und

kurz (Homoprolin und Prolin zwei Minuten, die anderen Amino¬

säuren zehn Minuten) bei Raumtemperatur/0,5 Torr getrocknet.

Das gelbe Oel wurde in 0,5 ml frisch über Alox basisch (Akt. I)

filtriertem Benzol* gelöst und aus einer Spritze mit 268 mg14

(1 mMol) 4-Tosyloxycyclohexanon £1 in 1 ml Benzol* versetzt.

Die homogene gelbe Lösung wurde bei 40 C gerührt (Dauer siehe

Tabelle 15). Dabei schied sich jeweils ein braunes Oel ab. Nach

Zugabe von 455 pl (2 mMol) Amidinbase 5J7 ) und 15 Minuten

Rühren bei Raumtemperatur, löste sich das Oel wieder vollständig.

Zum Aufarbeiten wurde zehn Minuten mit 2 ml gesättigter Kalium¬

bikarbonatlösung kräftig geschüttelt und anschliessend mit 4 N

Schwefelsäure vorsichtig angesäuert und über Nacht im Kutscher-

Steudel-Extraktor mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wurde

mit Magnesiumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer vorsichtig

vom Lösungsmittel befreit und das zurückgebliebene Bicyclo[3.1.0]

hexan-2-on bei 40 °C/0,3 Torr in eine Kühlfalle (Isopropanol-

Trockeneis) destilliert.

Die Reaktionszeiten sowie die opt. Drehungen und Ausbeuten von

45 können der Tabelle 15 entnommen werden.

) Die Amidinbase 5J7 verdanke ich Franz Heinzer.

Darstellung: siehe Lit. 22

66 -

Tabelle 15:

Aminosäure Reaktions¬ Produkt opt.zeit bis

Basenzugabe mg (%)365

c(EtOH) Aus¬

beute

(%)

H(SI

3 Std. 39 (40) -1,1 1,367 0,2

H|S)2 Std 38 (40) -5,9 1,034 1,0

COOH

w

3 Std. 26 (27) -106,8 1,209 18,4

j-COOHL—-* NH

()

18 Std. 46 (48) -109,6 1,265 18,8

Oelbad 80 C

Magnetruhrer I -i>

Destillat

Figur 1

- 67 -

2.6 ZUR BESTIMMUNG DER OPTISCHEN AUSBEUTEN

0 OH 0

£5 ü

Reduktion von Bicyclo [3.1.0] hexan-2-on £5

Zu der tief blauen Lösung von 150 mg (21,6 mMol) Lithium in 70 ml

über Natrium destilliertem Ammoniak wurden bei - 40 C 194 mg

(2,02 mMol) Bicyclo [3.1.0]hexan-2-on £5 ) gelöst in 7 ml abso¬

lutem Aether* über 15 Minuten unter Rühren zugetropft. Nach

weiteren 30 Minuten Rühren bei - 40 C wurde vorsichtig portionen¬

weise festes Ammoniumchlorid zugegeben, bis sich die Ammoniak¬

lösung entfärbte. Dann wurde bei Raumtemperatur das Ammoniak ab¬

geblasen, 30 ml Wasser zugegeben und fünfmal mit 30 ml Aether

extrahiert. Die vereinigten Aetherphasen wurden über Magnesium¬

sulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und am

Wasserstrahlvakuum getrocknet. Es resultierten 173 mg (86 %)

rohes 3-Methylcyclopentanol als farbloses Oel.

Oxidation zum 3-Methylcyclopentanon 4j>

166 mg (ca. 1,6 mMol) 3-Methylcyclopentanol (Rohprodukt aus Re¬

duktion) wurden in 25 ml Aceton* im Gisbad auf 0 C abgekühlt und

im Argonstrom unter starkem Rühren über fünf Minuten mit 450 ul

einer Chromtrioxid-Lösung (2,672 g Chromtrioxid* in 2,3 ml Kon¬

zentrierter Schwefelsäure* gelöst und mit Wasser auf 10 ml auf¬

gefüllt) versetzt. Nach weiteren fünf Minuten Rühren wurden 2 ml

+) Material aus dem Ansatz in DMF/20 °C (Tabelle 11, Seite 58)

[a]~f (c = 0,297, Aethanol*) 589 nm: +3,4, 578 nm: +4,0,

546 nm: +5,0, 436 nm: +14,8, 365 nm: +52,2°.

- 68 -

Methanol* zugegeben um überschüssiges Oxidationsmittel zu ver¬

nichten. Die überstehende Lösung wurde von den Chromsalzen ab¬

pipettiert und der Rückstand zweimal mit 15 ml Aceton* gewaschen.

Das Aceton wurde vorsichtig bei 35 C/60 Torr abdestilliert, der

Rückstand in 10 ml Methylenchlorid* aufgenommen und zweimal gegen

10 ml gesättigte Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die wässerigen

Phasen wurden noch viermal mit Methylenchlorid extrahiert und die

vereinigten Methylenchloridphasen über Watte filtriert und bei

35 C/60 Torr eingeengt. Die zurückbleibende Flüssigkeit wurde

bei 35 °C/0,1 Torr in eine Kühlfalle destilliert. Es resultierten

70 mg (43 %) farblose Flüssigkeit, die gaschromatographisch )

eine Zusammensetzung von 90 % 3-Methylcyclopentanon £6, 7 % Bi-

cyclo [3.1.0] hexan-2-on 4J5 und 3 % Lösungsmittel zeigte. Aus

diesem Gemisch konnte durch präparative Gaschromatographie 19 mg

reines 3-Methylcyclopentanon 4jj gewonnen werden.

Der spektroskopische Vergleich (IR, H-NMR, MS) mit käuflichem

racemischem 3-Methylcyclopentanon* zeigte, dass das Produkt iden¬

tisch ist, bis auf zwei zusätzliche, relativ scharfe Signale bei

1,26 ppm und 1,77 ppm (je ca.0,1 H) im H-NMR und einem zusätz¬

lichen Signal bei m/e =32 (12 %) im MS

Analytische Daten von 4J5 aus der Reduktion von 45

Molekulargewicht; 98,15

Siedepunkt; 144 °C/760 Torr

IR: (CHC13)3010 w, 2960 m, 2930 w, 2905 w, 2875 w, 2450 w, 1737 s, 1458 w,

1403 m, 1380 w, 1350 w, 1312 w, 1286 w, 1272 w, 1158 m, 1072 w,

1022 w, 932 w, 922 w, 877 w, 660 w.

+) SE 30, 10 % auf Kieselgur, Kolonnentemperatur: 130 °C, 55 ml

Stickstoff/Min. Retentionszeiten: £6: 7 Min, 4_5: 11 Min.

0

- 69 -

UV: (Aethanol)

A = 274 nm ( e = 21)max

MS; (200 °C)

99 (3), 98 (M+, 43), 83 (8), 70 (14), 69 (100), 56 (53), 55 (80),

53 (7), 43 (18), 42 (94), 41 (65), 40 (10), 39 (36), 38 (5),

32 (12), 29 (17), 28 (52), 27 (34), 26 (7),

[<*]" (c = 0,102, Aethanol)

589 nm: +11,7, 578 nm: + 12,7, 546 nm: + 13,7, 436 nm: + 30,3,

365 nm: +69,5°.

ORD: (c = 0,102, Aethanol)

Positiver Cottoneffekt

M312 nm, max

= +348°' ^272 nm, min= "345°

Nulldurchgang bei 296 nm.

Nach Eisenbraun und McElvain ist dem positiv drehenden Enantio-

meren von 4jS die (R)-Chiralität zuzuschreiben. Aus der Reduktion

von (+)-45 zu (+)-46 folgt somit, dass auch dem zur Reduktion ein¬

gesetzten, positiv drehenden Bicyclo [3.1.0]hexan-2-on (R)-Chi-

ralität zuzuordnen ist.

Oeber das ORD-Spektrum von käuflichem (R)-(+)-3-Methylcyclo-

pentanon* ( [<*),,- m x

= +4420°' c = °»141» Aethanol*) +)

berechnet sich die optische Ausbeute für das aus der Reaktion in

) In der Literatur sind nur ORD-Werte in Methanol zugänglich.

Djerassi und Krakower16 fanden für (R)-(+)-£6 mit [a] = +153°im ORD ein M312 max

= 4490° (c = 0,062, Methanol).

Zum Vergleich wurden von käuflichem (R)-(+)-46 (ALDRICH,

[a]D = +148°, c = 4,5, Methanol) die ORD-Maxima in Methanol

und Aethanol gemessen:

[<*],,, = +4480° <c = 0,011, Methanol)

[aU.~ = +4420 (c = 0,141, Aethanol)j j.z

fin3.x

[a] = +148,9°(c = 0,141, Aethanol)

- 70 -

DMF/20 C (Tabelle 11, Seite 58) gewonnene (+)-£5 zu 7,9 %.

Dieser Wert ist um 1,1 % kleiner als die in der Tabelle 11 aufge¬

führte optische Ausbeute, welche direkt über den Circulardichro-

ismus von Bicyclo [3.1.0] hexan-2-on 4jj bestimmt wurde (siehe unten).

Bestimmung der optischen Ausbeute über den Circulardichroismus

von Bicyclo[3.1.0]hexan-2-on 45

Während dieser Arbeit erschien eine Publikation von Lightner und

Jackman über den Circulardichroismus von (2R)-(+) -Bicyclo [3.1.0]

hexan-2-on 4jS. Zur Bestimmung der optischen Ausbeute wurde vom

Produkt £5 aus dem Ansatz Ketotosylat 4JL/(S) -Prolin in DMSO, 20 °C25 o

mit einer Drehung von.[a] ,= +62,3 (Tabelle 11, Seite 58) das

CD-Spektrum in Isopentan aufgenommen (Figur 2). Aus dem ermittelten

Circulardichroismus von ^.„-^ = + 0,195 (Isopentan*, c = 0,217)

und dem publizierten Wert für optisch reines Material, l;,.. =

+ 1,83 (Isopentan, c unbekannt) resultiert eine optische Aus¬

beute von 10,7 %.

Alle in den Tabellen aufgeführten optischen Ausbeuten für Bicyclo2 5

[3.1.o]hexan-2-on 4_5 wurden ausgehend von diesem Wert ([»],„ =

62,3° entsprechen 10,7 % optischer Ausbeute) über die polari-

metrisch bestimmten Drehungen bei 365 nm berechnet.

o.o

250 300

Fig. 2: CD-Spektrum von £5

- 71 -

Spektroskopische Daten von 41 0

Schmelzpunkt: 96 - 97 °C (Lit: 97,2 - 97,8 °C)

IR; (CHC13) OTs

3020 m, 2960 w, 2930 w, 2870 w, 1715 s, 1600 w, 1495 w, 1470 w,

1452 w, 1438 w, 1403 w, 1366 s, 1353 s, 1308 m, 1290 w, 1253 w,

1188 s, 1175 s, 1148 w, 1128 w, 1098 m, 1080 w, 1060 w, 1020 w,

995 w, 948 m, 938 m, 915 s, 858 m, 815 m, 705 w, 688 m, 660 m,

1H-NMR; (HA-100, CDClj)1,75 - 2,82 (m, 8H), 4,80 - 5,05 (m mit Zentrum bei 4,93, 1H) ,

7,44 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H).

MS: (200 °C)

268 (M+, 4), 157 (6), 156 (5), 155 (42), 139 (5), 97 (12), 96 (100)

92 (9), 91 (80), 85 (13), 81 (5), 69 (9), 68 (43), 67 (26), 65 (21)

63 (6), 55 (20), 54 (74), 53 (23), 51 (7), 50 (5), 42 (9), 41 (27),

40 (11), 39 (50), 38 (5), 29 (13), 28 (10), 27 (18).

Spektroskopische Daten von 45

Siedepunkt: 58 °C/13 Torr

£5IR: (CHC13)3080 w, 3050 w, 3030 w, 3010 m, 2950 m, 2920 w, 2890 w, 2880 w,

1722 s, 1465 w, 1453 w, 1449 w, 1418 w, 1315 m, 1302 m, 1257 w,

1118 m, 1170 w, 1148 w, 1085 w, 1075 w, 1035 w, 1013 w, 992 m,

947 w, 928 m, 890 w, 830 m, 822 m.

^-H-NMR: (HA-100, CDC13)0,75 - 1,04 (m, 1H), 1,04 - 1,44 (m, 1H), 1,55 - 2,40 (m, 6H).

MS: (200 °C)

97 (5), 96 (M+, 65), 81 (5), 69 (5) 68 (100), 67 (31), 66 (5),

65 (5), 55 (87), 54 (41), 53 (31), 51 (8), 50 (5), 42 (12) 41 (19)

40 (24), 39 (50), 38 (10), 37 (5), 28 (9), 27 (35), 26 (6), 18 (8)

A

- 72 -

2.7 AMINOSAEURESYNTHESE: STUFEN i BIS 1 (Seite 31)

CN

O-t-Bu

ocr:-ca0C2H5-cxii(-)

H

80 81 82

Darstellung des Iminoesters 81

3,921 g (25,6 mMol) Lactam j!0, gelöst in 20 ml Methylenchlorid*

wurden in einem 50 ml Zweihalskolben mit Serumstopfen und Stick¬

stoffballon in einem Eisbad auf 0 C abgekühlt. Mit einer Spritze

wurden 6,530 g (34,4 mMol) Triäthyloxonium-tetrafluoroborat ) in

10 ml Methylenchlorid* unter Rühren über 5 Minuten zugetropft und

anschliessend fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt ). Die

auf 0 C abgekühlte, homogene farblose Reaktionslösung wurde in

8 ml eiskalte gesättigte Kaliumkarbonatlösung gegossen und kräftig

geschüttelt. Es entstand ein dicker, weisser Brei von ausge¬

fallenem Kaiiumtetrafluoroborat, der über Celit* filtriert wurde.

Der gallertige Rückstand wurde dreimal mit kaltem Methylenchlorid

gewaschen. Das zwelphasige Filtrat wurde bei 0 C dreimal mit

Methylenchlorid extrahiert und mit gesättigter Kochsalzlösung

gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Watte

filtriert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Wasserstrahl¬

vakuum bei 40 C vom Methylenchlorid befreit.

) Dargestellt nach Lit. 36. Das unter Aether bei -20 C aufbe¬

wahrte Meerweinsalz wurde in einen Zweihalskolben mit Serum-

stopfen gegeben und am Wasserstrahlvakuum (Phosphorpentoxid-turm) vom Aether befreit und 30 Minuten bei 20 C/0,1 Torr

getrocknet, mit Stickstoff gespült, gewogen und in Methylen¬chlorid* gelöst.

) Die Reaktion kann dünnschichtchromatographisch verfolgtwerden, wenn das Plättchen nach dem Auftragen des Reaktions¬

gemisches 5 Minuten Ammoniakdämpfen ausgesetzt und dann in

Methylenchlorid entwickelt wird. Rf-Werte: j3£: 0,40, 3±: 0,88.

- 73 -

Kondensation mit Cyanessigsäure-tert.-butylester zu 82

Der rohe Iminoester J51. wurde in einem 50 ml Birnenkolben mit 11 ml

(75 mMol) Cyanessigsäure-tert.-butylester* versetzt und unter

Stickstoff 41 Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raum¬

temperatur resultierte ein erstarrter Kristallbrei (weisse Kri¬

stalle in brauner Mutterlauge) der mit dem Spatel zerstossen und

auf einer Nutsche vom überschüssigen Cyanessigester abfiltriert

wurde. Nach dreimaligem Waschen mit wenig Aether blieben 5,251 g

(74 % bezogen auf Lactam j[0) farblose Kristalle zurück, die bei

214 C unter Zersetzung schmolzen. Zur Analyse gelangte eine aus

Methylenchlorid/Hexan umkristallisierte Probe vom selben Schmelz¬

punkt .

Analytische Daten von 82


Schmelzpunkt: 214 C, Zersetzung

C16H24N2°2 ber' C 69'53 H 8'75 N 10,14

gef. C 69,53 H 8,74 N 10,11

IR; (CHC13) (Fig. 3)

3250 w, 3160 w, 3010 m, 2985 w, 2930 m, 2860 w, 2205 m, 1650 s,

1608 s, 1480 m, 1455 w, 1449 w, 1413 w, 1393 w, 1373 m, 1368 m,

1350 w, 1340 w, 1328 m, 1319 s, 1300 s, 1289 s, 1277 m, 1155 s,

1130 w, 1115 m, 1052 m, 1035 w, 983 w, 960 w, 949 w, 919 w, 845 w.

UV; (Aethanol*)

X = 285 nm ( e = 21200)max

"Si-NMR: (HA-100, CDC13) (Fig. 4)

°/7 - 2,4 (Signalhaufen, 20 H, überlagert von einem Singulett

bei 1,49 ppm), 2,70 - 3,15 (m, 2H), 3,41 (dxdxd, J = 14Hz/4Hz/

4Hz, 1H), 10,07 (bs, 1H).

kJ-^NH 0

74 -

13C-NMR: (XL 100, CDC13)

169,07 (s,38), 168,66 (s,21), 119,03 (s, 12), 80,50 (s, 42), 70,33

(s, 18), 47,92 (t, 85), 37,11 (d, 107), 35,12 (t, 97), 34,88 (d,

89), 32,40 (t, 92), 29,67 (t, 69), 28,63 (q, 205), 25,58 (t, 73),

25,30 (t, 94).

MS: (Di, 80 C)

277 (3), 276 (M+, 12), 221 (15), 220 (100), 219 (9), 203 (16),

201 (4), 177 (6), 176 (30), 175 (9), 133 (4), 119 (4), 95 (4),

79 (4), 67 (6), 57 (13), 55 (8), 43 (5), 41 (18), 39 (5), 30 (6),

29 (7) ,18 (10).

, 25

[<*]": (Aethanol, c = 0,368)

589: -71,1, 578: -74,2, 546: -84,6, 436: -150,8, 365: -257,2

PC: Kieselgel, Methylenchlorid: Rf = 0,49

25 X 3 35 4 7 8 9 15 tf 20 25

r*—''

|*-"" ^ '' '"V"1'4'' Ml. 1 1 1,1 ,

i i,.. i i jjjj.

•

Y *r A/i Af"VHr P\i\r....

V h,ir1 l|KW

1 nrf1

'l

3030 20OO IMx> io00 em N» 400

Fig. 3: IR-Spektrum von (-)-82 (CHC13)

- 75 -

I i I : l i : ':' I

.I

.-I-

1 0 ppm

Fig. 4: H-NMR-Spektrum von (-)-82 (CDC13)

25 X 3 35 4 5 e 7 8 9 0 15 «20 25

|

|["

1**\ ~^-^ Mü^/W

\ -"-(- , "1 r V1 f _

0 -

f- |\ I 1 J er -*J / I 1t

. .

,l SJ 37

,- 1 I LI -

^ I v a r üI

'„ 1 u ft _

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t-i n"IT

1. M....

fl< ^ ii T..

i'|l

. L, 1

I

,0 -

_-£4000 V 30!30 3000 15 » K

Fig. 5: IR-Spektrum von (+)-_83 (CHC1,)

I ::l::i '

I :' ' ':' I' i '

l ' ' I

1.

r

Fig. 6: H-NMR-Spektrum von (+)-83 (CDC13)

- 76 -

CN

OCH3

K^K^m o k^k^NH o

(-) w

82 83

4,981 g (18 mMol) Cyanesteraddukt J52 wurden bei 0 °C zu 100 ml

mit HCl-Gas gesättigtem Methanol* (ca. 7 N) gegeben und 15 Std.

bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Edukt ging nach

kurzer Zeit vollständig in Lösung. Gegen Ende der Reaktionszeit

fiel wenig weisser Niederschlag aus. Die farblose Reaktionslösung

wurde auf 200 ml Eis gegossen, mit festem Kaliumkarbonat neutrali¬

siert und mit 70 ml Methylenchlorid und Wasser versetzt, bis sich

die anorganischen Salze vollständig gelöst hatten. Dann wurde vier¬

mal mit 70 ml Methylenchlorid extrahiert, die gesammelten Extrakte

zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Watte fil¬

triert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Trocknen bei

Raumtemperatur/0,01 Torr resultierten 3,728 g (92 %) schwach gelb¬

liche Kristalle vom Smp. 103 - 104 C. Kristalle und Mutterlaugen

waren dünnschichtchromatographisch einheitlich, so dass sich für

präparaive Zwecke eine Kristallisation erübrigte. Zur Analyse ge¬

langten weisse, starke Kristallbündel einer nochmals aus Hexan

umkristallisierten Probe vom Schmelzpunkt 104 C.


Molekulargewicht: 209,29

Schmelzpunkt: 104 °C

C12HlgN02 ber. C 68,86 H 9,15 N 6,69

gef. C 68,93 H 9,13 N 6,70

IR: (CHC13) (Fig. 5)

3290 w, 3010 s, 2930 m, 2860 m, 1643 s, 1510 m, 1465 w, 1449 m,

1435 m, 1423 w, 1380 w, 1360 m, 1353 m, 1326 m, 1319 m, 1285 m,

- 77 -

1260 m, 1240 s, 1188 m, 1172 sr 1130 m, 1120 m, 1063 m, 1042 m,

975 w, 940 w, 910 w, 867 w, 838 w, 825 w, 700 w.

UV: (Aethanol*)

X = 289 ran ( e = 21800)max

1H-NMR (CDC13, HA-100) (Fig. 6)

0,7 - 2,0 (Signalhaufen, 10 H), 2,0 - 2,5 (m, 2H), 2,87 (tm, J =

10 Hz, 1H), 3,22 (dxdxd, J = 12Hz/4Hz/4Hz, 1H), 3,59 (s, 3H),

4,35 (s, 1H), 8,68 (bs, 1H).

13C-NMR: (CDC13, XL-100)

170,66 (s, 63), 162,23 (s, 87), 79,66 (d, 136), 49,61 (q, 159),

47,86 (t, 135), 38,45 (d, 206), 36,62 (t, 147), 36, 11 (d, 167),

32,76 (t, 142), 30,03 (t, 153), 25,80 (t, 160), 25,55 (t, 187).

MS: (Di, 80 °C)

210 (16), 209 (M+, 100), 208 (13), 179 (12), 178 (96), 177 (57),

176 (34), 167 (6), 166 (7), 152 (9), 151 (37), 150 (16), 149 (12),

148 (7), 136 (8), 135 (6), 134 (16), 127 (5), 109 (6), 108 (5),

96 (6), 95 (16), 94 (8), 93 (6), 91 (6), 82 (5), 81 (9), 70 (5),

69 (5), 68 (10), 67 (21)., 55 (10), 54 (8), 41 (20), 39 (12),

30 (5), 28 (6), 27 (5), 18 (6).

["]" (Aethanol, c = 0,741)

589: +28,2, 578: +31,1, 546: +38,1, 436: +94,5, 365: +236,6

PC: Kieselgel, Aether/Hexan = 1/1, Rf = 0,54

- 78 -

3. KRISTALLINE ENAMINE

21 21

218 mg (1 mMol) 4-Benzoyloxy-cyclohexanon 21 ) wurden in der

Drybox in 1 ml Acetonitril* gelöst und mit 100 pl (ca. 1,2 mMol)

Pyrrolidin* versetzt. Nach drei Minuten begannen sich spontan

weisse Nadelbündel auszuscheiden, die nach sechs Minuten einen

kompakten Nadelfilz bildeten. Die Kristalle wurden von der Mutter¬

lauge abfiltriert, dreimal mit wenig Acetonitril* gewaschen und

bei Raumtemperatur/0,01 Torr zwei Stunden getrocknet. Es resul¬

tierten 217 mg (80 %) Enamin 21 als weisse Nadeln von Schmelz¬

punkt 133 - 135 °C.



133 - 135 C (im zugeschmolzenen Röhrchen

bestimmt)

ber. C 75,24 H 7,80 N 5,16

gef. C 75,16 H 7,81 N 5,09

IR: (CHC1 ,frisch über basisches Alox, Akt. I, filtriert. In der

Drybox abgefüllt) (Fig. 7)

2470 m, 2380 w, 2345 m, 1710 s, 1640 m, 1605 w, 1586 w, 1490 w,

1465 w, 1453 m, 1438 w, 1398 m, 1377 m, 1357 m, 1337 w, 1318 m,

+) Spektroskopische Daten von 2!: siehe Seite 80

Schmelzpunkt:

C17H21N02

- 79 -

1280 s, 1177 m, 1123 s, 1103 w, 1077 m, 1050 w, 1032 m, 1012 w,

1006 w, 950 w, 862 w.

H-NMR: (HA-100, CDC1,, frisch über basisches Alox, Akt. I fil¬

triert. In der Drybox abgefüllt) (Fig. 8)

1,6 - 3,2 (bm, mit Zentren bei 1,86, 2,42 und 3,04 ppm, 14H),

4,15 (bm, 1H), 5,24 (m, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 3H), 7,8 - 8,15 (m, 2H),

MS: (Di, 85 °C)

272 (1), 271 (M+, 5), 150 (18), 149 (100), 148 (17), 134 (11),

122 (7), 121 (10), 105 (10), 95 (6), 80 (5), 77 (13), 70 (10),

55 (6), 54 (6), 41 (11).

ROENTGENSTRUKTURANALYSEyse +) r^V^ -f~^ß- ^Raumgruppe PI, a = 8,982, b = 9,818, f |J ~\ /jT~ \^Jc = 9,878 A. a= 74,70, ß= 114,92,

^^^7_4

Y= 110,80 . Z = 2. Die Struktur ist in Bezug auf die Bindungen

C1-C2 (1,428(7) A) und C2-C3 (1,434(8) A) ungeordnet. Die Ver¬

feinerung wurde bei R = 0,127 abgebrochen.

Fig. 7: IR-Spektrum von 21 (CHC1 )

) Die Röntgenstrukturanalyse wurde im Laboratorium von Prof. Dr.

J.D. Dunitz von Dr. K.L. Brown ausgeführt. Ich danke den Herren

für die Durchführung der Analyse, sowie für die Ueberlassung

des Datenmaterials.

- 80 -

Fig. 8: 1H-NMR-Spektrum von 21 (CDClj)



Schmelzpunkt:

73

62 - 63 °C (Lit47: 62 - 63 °C)

IR; (CHC13)3090 w, 3060 w, 3025 w, 3005 w, 2960 w, 2870 w, 1715 s, 1602 w,

1585 w, 1491 w, 1465 w, 1451 m, 1440 w, 1420 w, 1365 w, 1355 w,

1325 w, 1315 m, 1308 m, 1273 s, 1247 s, 1175 m, 1148 w, 1113 s,

1097 m, 1085 m, 1070 m, 1025 m, 1018 w, 1000 w, 957 w, 940 w,

913 w, 890 w, 873 w, 830 w, 710 s, 687 w, 662 w.

H-NMR: (HA-100, CDCl-j)1,7 - 2,0 (m, 8H), 5,48 (p, J = 4 Hz, 1H), 7,35 - 7,80 (m, 3H),

7,90 - 8,28 (m, 2H).

MS: (Di, 90 C)

218 (M+, 0,2), 123 (6), 106 (8), 105 (100), 96 (60), 77 (34),

68 (21), 54 (13), 51 (9), 41 (8), 39 (4), 29 (5).

- 81 -

OcX> - OQo-®70 71

46 +204 mg (1 mMol) Ketoketal 2P_ ) wurden in 10 ml Benzol* (ent¬

gast mit Argon) gelöst und mit 830 ul (ca. 10 mMol) Pyrrolidin*

sechs Stunden am Wasserabscheider, gefüllt mit Molekularsieb 4A,

gekocht. Die schwach gelbliche Lösung wurde am Wasserstrahlvakuum

(Phosphorpentoxid-Turm) zur Trockene eingedampft und bei Raumtem¬

peratur/0,01 Torr getrocknet. Das schwach gelbe Oel (263 mg) kri¬

stallisierte spontan durch. Das durchkristallisierte Oel wurde in

der Drybox in 10 ml siedendem Hexan* gelöst. Da nach Abkühlen auf

Raumtemperatur keine Kristallisation eintrat, wurde in der Dry¬

box im trockenen Stickstoffström eingeengt, nochmals zum Sieden

erhitzt und langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Enamin TL

kristallisierte als feine, weisse Nadeln, die sich über Nacht zu

grossen, transparenten Balken umbildeten, welche zur Röntgenana-

lyse verwendet werden konnten.



103 - 104 C (im zugeschmolzenen Röhrchen

bestimmt)

ber. C 74,68 H 7,44 N 5,44

gef. C 74,63 H 7,50 N 5,39

IR: (CHC1,, frisch über basisches Alox, Akt. I, filtriert. In der


3055 w, 2965 m, 2930 m, 2875 m, 2840 (1718 wenig Eduktketon, ent¬

standen durch Hydrolyse des Enamins), 1635 m, 1600 m, 1485 s,

) Spektroskopische Daten von 2£' siehe Seite 83.

Schmelzpunkt:

C16H19N02

- 82 -

1460 w, 1450 w, 1430 w, 1400 m, 1373 w, 1360 m, 1348 m, 1310 m,

1268 m, 1182 m, 1140 w, 1105 m, 1070 w, 1025 m, 1009 m, 998 w,

962 m, 913 w, 875 w, 861 m.

H-NMR: (HA-100, CDC1,, frisch über basisches Alox, Akt. I, fil¬

triert. In der Drybox abgefüllt) (Fig. 10)

1,60 - 2,00 (m, mit Zentrum bei 1,88 ppm, 4H), 1,13 (btm, J =

ca. 6 Hz, 2H), 2,40 - 2,80 (m, 4H), 2,95 - 3,25 (m, mit Zentrum

bei 3,10 ppm, 4H), 4,12 (btm, J = ca. 4 Hz, 1H), 6,74 (s, 4H).

MS; (Di, 85 C)

271 (M+, 5^, 150 (18), 149 (100), 148 (17), 134 (11), 122 (7),

121 (10), 105 (10), 95 (6), 80 (5), 77 (13), 70 (10), 55 (6),

54 (6), 41 (11).

Fiq 9: IR-Spektrum von Tl (CHC13)

83

Flg. 10: H-NMR-Spektrum von 71. (CDClj)



46

COO*0'

70

Schmelzpunkt; 183 - 184 °C (Lit46: 183 °C)

IR: (CHC13)3070 w, 3030 w, 3010 w, 2970 w, 2940 w, 2910 w, 2860 w, 1720 s,

1630 w, 1605 w, 1487 s, 1462 w, 1440 w, 1418 w, 1358 m, 1320 w,

1313 w, 1272 m, 1238 s, 1178 w, 1140 w, 1117 m, 1100 m, 1054 m,

1005 w, 970 w, 960 w, 910 w, 898 w, 872 w, 835 w, 811 w.

H-NMR: (HA-100, CDC1 )

2,33 (tm, J = ca. 7 Hz, 4H), 2,65 (tm, J

6,85 (s, 4H).

ca. 7 Hz, 4H)

HS: (Di, 100 C)

205 (10), 204 (M+, 77), 162 (5), 149 (6), 148 (36), 147 (100),

134 (9), 121 (7), 110 (25), 107 (5), 67 (8), 65 (5), 64 (6),

63 (9), 55 (11), 53 (6), 52 (6), 41 (6), 39 (7), 27 (6).

84 -

ff

Röntgenstrukturanalyse von 71 )

Raumgruppe Pccn, a = 18,514,

b = 17,937, c = 7,998 A, Z = 8.

Die Struktur wurde mit den bei 2i

-174 °C ermittelten Diffrakto-

meterdaten durch direkte Methoden gelöst und durch Vollmatrix¬

verfeinerung (kleinste Fehlerquadrate) auf R = 0,057 verfeinert )

Bindungslängen (A):

C1-C2: 1,366

C2-C3: 1,480

N-C2: 1,380

N-C4: 1,451

N-C5: 1,457

Bindungswinkel ( )

C1-C2-C3 121,9 1C1-C2-N 121,6 1 zr? = 360,0

C3-C2-N 116,5

C2-N-C5 121,4 )C2-N-C4 126,0 K = 359,2

C5-N-C4 111,8 )

Torsionswinkel ( ):

C3-C2-N-C4: - 6,0

C1-C2-N-C5: + 6,8

C1-C2-N-C4: +175,9

C3-C2-N-C5: -175,1

bending-Parameter:

XC2= -1,9 *N = +10,9

Twistwinkel: t = + 0,4

Abknickwinkel: 9 = 8,6

Abstand von N zur Ebene C2,C4,C5:

z = 0,072 A

Newman-Projektion entlang N-C2


J.D. Dunitz von Dr. Ch. Kratky ausgeführt. Ich danke den

Herren für die Durchführung der Analyse, sowie für die Ueber-


h+) Es wird vermutet, dass diese Struktur ungeordnet ist.

Kommentar siehe Seite 47.

21

Enamins

des

Darstellung

Stereoskopische

Co.

I

- 86 -

70 72

102 mg (0,5 mMol) Ketoketal 2£ ) wurden in 5 ml Benzol (ent¬

gast mit Argon) gelöst und mit 475 ul (ca. 5 mMol) Piperidin* und

einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure* 14 Stunden am

Wasserabscheider, gefüllt mit Molekularsieb 4A, unter Argon ge¬

kocht. Die klare, farblose Lösung wurde am Wasserstrahlvakuum

(Phophorpentoxid-Turm) zur Trockene eingedampft und bei Raum¬

temperatur/0,01 Torr getrocknet. Von dem farblosen Oel (130 mg),

das langsam durchkristallisierte, wurde in der Drybox mit frisch

über Alox basisch, Akt I, filtriertem Chloroform eine IR-Lösung

präpariert und in der Drybox in eine gut dichtende, über Nacht

vorgetrocknete IR-Zelle eingefüllt. Das IR-Spektrum zeigte bei

1718 cm nur mehr eine Andeutung einer Ketobande, dafür aber

eine für Enamlne charakteristische Bande bei 1642 cm ).

Das durchkristallisierte Oel wurde in der Drybox in lo ml

siedendem Hexan* (frisch über Alox basisch, Akt. I, filtriert)

gelöst und auf ca. 2 ml eingeengt. Nach Anreiben mit einem Glas¬

stab kristallisierten weisse Nadeln. Die Kristalle wurden in der

Drybox unter der Mutterlauge vor Licht geschützt bei Raumtempe¬

ratur aufbewahrt, bis die Röntgenstrukturanalyse durchgeführt

wurde. In dieser Zeit (ca. 6 Monate) bildete sich aus den Nadeln

ein grosser, transparenter Kristall. Zur Analyse gelangte ein

von der Mutterlauge befreiter und bei Raumtemperatur/0,01 Torr

getrockneter Teil dieses Kristalles vom Schmelzpunkt 72-74 C.

) Spektroskopische Daten von W: siehe Seite 83.

) Zur Hydrolyseempfindlichkeit der Enaminlösungen siehe

Seite 46.

- 87 -



72-74 C (im zugeschmolzenen Röhrchen

bestimmt)

ber. C 75,24 H 7,80 N 5,16

gef. C 75,07 H 7,77 N 4,99

IR: (CHC1,, frisch über basisches Alox, Akt. I, filtriert. In der


3060 w, 2940 m, 2955 w, 2810 w, 2745 w, 1642 w, 1488 s, 1469 w,

1455 w, 1445 w, 1438 w, 1430 w, 1392 w, 1372 w, 1361 w, 1345 w,

1315 w, 1270 m, 1155 w, 1130 w, 1118 w, 1102 m, 1072 w, 1062 w,

1027 m, 1005 w, 990 w, 957 w, 910 w, 890 w, 870 w, 860 w, 840 w.

1H-NMR: (HA-100, CDC13, frisch über basisches Alox, Akt. I,

filtriert. In der Drybox abgefüllt) (Fig 12)

1,3 - 1,8 (Signalhaufen, 6H), 2,12 (btm, J = ca. 6 Hz, 2H), 2,26 -

2,56 (m, 2H), 2,56 - 2,76 (m, 2H), 2,76 - 2,96 (m, 4H), 4,55 (btm,

J = ca. 4 Hz, 1H), 6,74 (s, 4H).

Entkopplungsexperiment: Durch Einstrahlen einer Sekundärfrequenz

bei 4,55 ppm veränderte sich das Signal bei 2,56 - 2,76 ppm zu

einem Singulett. Durch Einstrahlung bei 2,68 ppm veränderte sich

das Signal bei 4,55 ppm zu einem Singulett.

MS: (200 °C)

272 (11), 271 (M+, 53), 163 (9), 147 (6), 138 (10), 137 (100),

136 (67), 135 (4), 134 (7), 122 (40), 109 (6), 108 (14), 96 (6),

95 (32), 94 (12), 84 (5), 81 (5), 77 (5), 67 (5), 55 (6), 54 (7),

53 (5), 41 (12), 39 (6).

Schmelzpunkt:

C17H21N02

- 88 -

Flg. 11; IR-Spektrum von 7_2 (CHC13>

Flg. 12; H-NMR-Spektrum von 72. (CDClj)

- 89 -

®xk&Röntgenstrukturanalyse von 72 )

Raumgruppe PI, a = 10,348,

b = 10,617, c = 14,603 A, a= 101,14

(5= 106,40, y= 94,69°, Z = 4.

Die Struktur wurde mit den bei

Raumtemperatur ermittelten Diffraktometerdaten durch direkte

Methoden gelöst und durch Vollmatrixverfeinerung (kleinste Fehler¬

quadrate) auf R = 0,038 verfeinert.

72

Bindungslängen (A) )

C1-C2 1,340

C2-C3 1,507

N-C2 1,411

N-C4 1,453

N-C5 1,456

Bindungswinkel ( )

C1-C2-C3 120,5 1

C1-C2-N 124,3 > Zr? = 360,0

C3-C2-N 115,2 )C2-N-C5 117,0 )

C2-N-C4 117,1 > £N = 346,3

C5-N-C4 111,6 )

Torsionswinkel ( ) )

C3-C2-N-C4

C1-C2-N-C5

C1-C2-N-C4

C3-C2-N-C5

- 47,1

- 0,2

+136,4

+176,3

*N = +43,4

t = -23,7C

bending-Parameter:

XC2 = -3,5

Twistwinkel:

Abknickwinkel: <p = 36,4"

Abstand von N zur Ebene C2,C4,C5:

z = 0,318 A

Newman-Projektion entlang-N-C2


J.D. Dunitz von Dr. K.L. Brown ausgeführt. Ich danke den

Herren für die Durchführung der Analyse, sowie für die Ueber-


) Gemittelte Werte aus den zwei kristallographisch unabhängigenMolekeln in der asymmetrischen Einheit des Kristalles.

- 90 -

öw

tu

m-O

cs

mpCO

M(8

Q

0)X!o01

tI

o.o

Ol

Od)n

cu**Vi

N-C2entlangNewman-Projektion

A0,375=z

C2,C4,C5:EbenezurNvonAbstand

40,7=fAbknickwinkel:

-34,5C=

+50,3=

N

Twistwinkel:

-4,6=Xc2

bending-Parameter:

+168,4C3-C2-N-C5:

+122,7C1-C2-N-C4:

.7,0-C1-C2-N-C5:

61,9-C3-C2-N-C4:

):(Torsionswinkel

109,3C5-N-C4

341,3=*N!116,4C2-N-C4

115,6C2-N-C5

114,9C3-C2-N

359,9=ZC21

124,8C1-C2-N

120,2C1-C2-C3

)(Bindungswinkel

1,461N-C5

1,476N-C4

1,420N-C2

1,510C2-C3

1,330C1-C2

(A)Bindungslängen

°C-35beiDiffraktometerdaten4.=Z93,16°,ß=A,12,053=c

ermittelt.

12,053=c

9,305=b11,854,=aP2.c,Raumgruppe

75

51"'1

ooS02CH2CN

(1976)1126II,PerkinSoc,ehem.J.

SimonsonS.H.Harlow,R.L.Sammes,M.P.

75vonRöntcrenstrukiiuranalyse

-91-

- 92 -

Röntgenstrukturanalyse von 76

M. Forchiassin, A. Risalti, C.Russo,

N.B. Pahor, M. Calligaris,

J. ehem. Soc, Perkin I, 935 (1977)

Raumgruppe P2../C, a = 8,774, b = 22,83,

c = 11,97 A, ß= 103,7, Z = 4.

S02R

CH376

Bindungslängen (A)

C1-C2: 1,35

C2-C3: 1,54

N-C2: 1,42

N-C4: 1,49

N-C5: 1,52

Bindungswinkel ( )

C1-C2-C3 122,5

C1-C2-N 123,7

1lQ2

= 359,9

C3-C2-N 113,7

C2-N-C5 117,0 1

C2-N-C4 113,2

'

*N= 338,5

C5-N-C4 108,3

Torsionswinkel ( ) :

C3-C2-N-C4: - 63,0

C1-C2-N-C5: - 8,3

C1-C2-N-C4: +118,7

C3-C2-N-C5: +170,0

bending-Parameter

X„^ = -1,7"C2

Twistwinkel:

N+53,0

-35,7

Abknickwinkel: ip= 43,6

Abstand von N zur Ebene C2,C4,C5;

z = 0,402 A

Newman-Projektion entlang N-C2

N-C2entlangNewman-Projektion

,o

+6,7=t.

="°'4r*N

A0,003=z

C2,C4,C5:EbenezurNvonAbstand

1^=yAbknickwinkel:

t.

Twistwinkel:

~2'2**C2

bending-Parameter:

-174,7C3-C2-N-C5

-172,001-C2-N-C4

7,6+01-C2-N-C5

5,8+C3-C2-N-C4

)(Torsionswinkel

360,0=ZN114,8

126,2

:C5-N-C4

:C2-N-C41,459N-C5:

'

119,0:C2-N-C51,459N-C4:

)119,5:C3-C2-N1,335N-C2:

360,0=ZC2'122,6:01-C2-N1,506C2-C3:

117,901-C2-C3:1,21601-C2:

):(Bindungswinkel(A):Bindungslängen

772.=Z99,86°,/»=A,11,77=c

8,05,=b11,36,=aP2.,Raumgruppe

(1972)3494B28,Cryst.Acta

Smutny,E.J.Kalish,R.Smith,A.E.

77vonRöntgenstrukturanalyse

-93-

- 94 -

ANHANG

Dieser Anhang ist eine Dokumentation nicht publizierter Ergeb¬

nisse aus Arbeiten, die im Anschluss an die Chemie der a-Chlor-

nitrone ausgeführt wurden.

Der Anhang gliedert sich in die beiden Kapitel:

1. <*,<* -Dichloracetaldehyd-N-cyclohexylnitron

2. Zur Ag induzierten Halogenidabstraktion aus a-Halosulfoxiden

- 95 -

1. a,a-DICHLORACETALDEHYD-N-CYCLOHEXYL-NITRON

1.1 UEBERSICHT

CO_rq 5Q—fi2In einer Reihe von Mitteilungen und Dissertationen

wurden die a-Chlor-aldonitrone jJ4_ als präparativ vielseitige

Bausteine für den organischen Synthetiker vorgestellt. Das durch

Reaktion mit Ag "in situ" hergestellte N-Alkenyl-N-alkyl-

nitrosonium-kation jij> ) kann an unaktivierte Doppelbindungen53

cycloaddieren oder, vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln,

substituieren . Während das Nitrosonium-kation J35 in den

Cycloadditionen als Enophil auftritt, verkörpert es in den Sub¬

stitutionen ein latentes a-Acylcarboniumion ^6

84

V °SK

y-yu

85 86

Ueber die Cycloadditionsprodukte wurden neue Wege zu V-Lactonen

ane

55

54

a-Methylen-butyrolactonen'

und zur oxidativen Spaltung von

Olefin-doppelbindungen erschlossen. Substitution an Olefine

führte zu /J,K-ungesättigten Aldehyden ,an Acetylene zu a,ß-un-

+ 79) Von K.R. Lindner durchgeführte NMR-Experimente bei tiefen

Temperaturen lassen vermuten, dass das Nitrosoniumion jn in

einer cyclischen, intra- oder intermolekular stabilisierten

Form vorliegt (J3f[ und j39_) .

CH,

87 88

iV3

0^89

- 96 -

58gesättigten Carbonylsystemen und an nukleophile Aromaten zu ß-

Arylaldehyden'

. Bei der Totalsynthese von Vitamin B. wurden

a-Chlornitrone erfolgreich zur Amidspaltung eingesetzt' '

In dieser Arbeit wird die Palette der a-Chlornitrone um das

<*,<*-Dichloracetaldehyd-N-cyclohexylnitron j50_ bereichert, das sich

aus Dichloracetaldehyd und N-Cyclohexyl-hydroxylamin in 72 % Aus¬

beute kristallin darstellen Hess.

Die Reaktion vom Dichlorinitron 2£ zum Cyanaddukt j)3_ führt über

das mit Ag "in situ" hergestellte Nitrosonium-kation £1 in Gegen¬

wart von Cyclohexen zum Immonium-tetrafluoroborat 32^, das mit

KCN zu 92 umgesetzt wird.

Cl

0

H6i BF*~

90 91

jNjO OUU^cN

95 94

Orientierende Vorversuche haben gezeigt, dass das Cyanaddukt 93

(Diastereomerengemisch) in Methylenchlorid mit Diazabicyclo-

undecen bei Raumtemperatur innerhalb von einer Stunde glatt zu

95 fragmentierte. Diese Fragmentierung entspricht formal einer

4+2 Cycloreversion der durch Elimination von HCl gebildeten

enaminoiden Spezies 94.

- 97 -

Erzeugt man das Nitrosonium-kation 9_1 bei -20 C in flüssigem

Schwefeldioxid als Lösungsmittel in Gegenwart von 1-Methyl-l-

cyclohexen, so substituiert es vermutlich zum nicht isolierten

Chlornitron 9_6_, welches nach Behandlung mit N-Aethyl-diisopropyl-

amin das Nitron 97 lieferte.

QrCH3Cl

ö-nO

90 96

CC3\ü-0CH3

99 98 97

Ein Hydrolyseversuch des a,ß-V,S-ungesättigten Nitrons 9J7 durch

Kochen im Zweiphasensystem wässerige 2 N Schwefelsäure/Tetra¬

chlorkohlenstoff zeigte nach 50 Stunden im Dünnschichtchromato-

gramm immer noch viel Eduktnitron. Nach Methylierung des Nitrons

97 mit Fluorsulfonsaure-methylester in Tetrachlorkohlenstoff und

anschliessendem Kochen des Produktes im Zweiphasensystem 2 N

Schwefelsäure/Tetrachlorkohlenstoff war die Hydrolyse nach 30

Minuten beendet. NMR-Versuche im gleichen Zweiphasensystem bei

Raumtemperatur zeiqten nach 188 Stunden beim Nitron 97 16 %.

beim methylierten Derivat 9jS schon 73 % Umsatz.

- 98

1.2 EXPERIMENTE

1.2.1 <*,a-Dichloracetaldehvd-N-cyclohexyl-nitron 90

CI

90

3,020 g (26,7 mMol) Dichloracetaldehyd +) wurden unter Stickstoff

in 80 ml absolutem Aether* bei Raumtemperatur vorgelegt und unter

Rühren über 5 Minuten mit 2,880 g (25,0 mMol) N-Cyclohexyl-

hydroxylamin* portionenweise versetzt. Das heterogene Gemisch

wurde nach 5 Minuten zum dicken Kristallbrei. Nach 30 Minuten

Rühren bei Raumtemperatur wurden 40 ml Methylenchlorid* zugegeben.

Der Kristallbrei löste sich vollständig auf. Nach weiteren 15

Minuten wurde die farblose, klare Lösung mit 10 g Magnesium¬

sulfat (über Nacht frisch aktiviert bei 120 °C) 15 Minuten ge¬

rührt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehen ge¬

lassen.

Die überstehende Lösung enthielt dünnschichtchromatographisch

reines Chlornitron jM) und wurde unter Stickstoff filtriert, das

Magnesiumsulfat zweimal mit 15 ml Methylenchlorid gewaschen. Die

Lösung wurde bei 40 C am Rotationsverdampfer zur Trockene ein¬

geengt und eine Stunde bei Raumtemperatur/0,01 Torr getrocknet.

Es resultierten 4,720 g (90 %) leicht gelbliches, im Dünnschicht-

chromatogramm einheitliches Chlornitron 90.

) Dichloracetaldehyd: Dargestellt aus Dichloracetaldehyd-diäthyl-acetal (Aldrich) nach Houben-Weyl, Methoden der organischenChemie, Band VII, Teil I, Seite 184, G.Thieme, 1954.

- 99 -

Zur Kristallisation wurden die 4,720 g Chlornitron in 60 ml ab¬

solutem Aether* in der Wärme gelöst, von wenig unlöslichem, flok-

kigem Rückstand abfiltriert und mit 60 ml Hexan* versetzt. Kri¬

stallisieren über Nacht bei 0 °C ergab 2,742 g (52 %) schwach

gelbliches Chlornitron j)0 vom Schmelzpunkt 97-98 C. Aus den

Mutterlaugen konnten weitere 1,051 g (20 %) Produkt vom selben

Schmelzpunkt gewonnen werden, was eine totale Ausbeute an kri¬

stallinem Material von 72 % ergab.

Zur Analyse gelangte eine nochmals aus Aether* kristallisierte

Probe vom Schmelzpunkt 99 - 100 C



Schmelzpunkt; 99 - 100 °C —

CgH13NOCl2 ber. C 45,73 H 6,24 N 6,67 Cl 33,75

gef. C 45,88 H 6,20 N 6,75 Cl 34,05

IR; (CHC13) (Fig. 13)

3090 w, 3000 m, 2940 s, 2860 m, 1568 s, 1468*w, 1455 m, 1448 m,

1435 w, 1400 w, 1357 w, 1343 m, 1298 m, 1170 m, 1148 m, 1092 s,

1030 w, 1015 w, 1008 w, 943 w, 898 w, 852 w, 812 w, 660 m, 650 m.

1H-NMR: (CDC1 , HA-100) (Fig. 14)

1,0 - 2,3 (Signalhaufen, 10 H), 3,5 - 4,0 (m, 1H) 6,82 (d, J =

7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7 Hz, 1 H).

- 100 -

MS: (Di, 95 C)

211 (3), 210 (1), 209 (M+, 5), 176 (12), 175 (4), 174 (33),

149 (11), 138 (4), 127 (5), 126 (56), 92 (6), 84 (7), 83 (100),

82 (11), 81 (14), 67 (20), 56 (5), 55 (86), 54 (9), 53 (6),

43 (7), 41 (28), 39 (14), 29 (11), 27 (11).

PC: Kieselgel, Benzol/Essigester = 1/1, Rf = 0,60

7 8 9

Fig. 13: IR-Spektrum von 9£ (CHC1,)

Fig. 14: H-NMR-Spektrum von 90_ (CDC1 )

- 101 -

1.2.2 Cycloaddition an Cyclohexen, Fragmentierung

Zu einer Lösung von 1,971 g (10,1 mMol) Silbertetrafluoroborat*

und 411 mg (5,0 mMol)Cyclohexen* in 20 ml Dichloräthan* wurden

bei -25 °C 2,101 g (10,0 mMol) a,a-Dichloacetaldehyd-N-cyclo-

hexylnitron ^£ in 25 ml Dichloräthan unter starkem Rühren über

1,5 Stunden zugetropft. Nach 30 Minuten Rühren bei -25 C wurde

eine auf -20 C vorgekühlte Lösung von 10 g Kaliumcyanid* in

14 ml Wasser zugetropft und auf Raumtemperatur aufgewärmt. Das

ausgefallene Silberchlorid löst sich dabei auf und es bildete

sich ein feiner Niederschlag von Kaliumtetrafluoroborat. Nach

Zugabe von weiteren 10 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid wurde

die untere Phase mit einer Pipette abgezogen, die Wasserphase

dreimal mit 30 ml Methylenchlorid ausgezogen und die vereinigten

Methylenchloridphasen über Celit filtriert, mit Magnesiumsulfat

getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft und bei Raum¬

temperatur/0,01 Torr getrocknet. Die 2,652 g (93 %) zurück¬

bleibendes, zähflüssiges Oel wurden an 160 g basischem Alox,

Akt. V mit Hexan/Aether = 8/2 chromatographiert (Säulendimen¬

sionen: 2,5 x 34 cm, Fraktionen von 25 ml). Aus den Fraktionen

7-9 wurden 1,232 g (87 %) gelbes, erstarrendes Oel erhalten.

Aus Pentan* kristallisierten bei -20 °C 935 mg (65 % bezüglich

eingesetztem Cyclohexen) weisses Cyanaddukt 93.

Zur Analyse gelangte eine nochmals aus Hexan kristallisierte

Probe vom Schmelzpunkt 84-85 C.

- 102 -



Schmelzpunkt; 84 - 85 "C

C15H23N2OCl ber. C 63,70

gef. C 63,73

IR: (CC14)

H 8,20 N 9,91 Cl 12,56

H 8,22 N 9,86 Cl 12,54

2935 s, 2860 m, 2660 w, 1468 w, 1456 m, 1450 m, 1432 w, 1377 w,

1360 w, 1349 w, 1332 w, 1315 w, 1290 w, 1268 w, 1260 w, 1249 w,

1235 w, 1220 w, 1188 w, 1162 w, 1150 w, 1132 w, 1120 m, 1088 w,

1058 w, 1022 w, 983 m, 948 w, 930 w, 925 w, 909 w, 895 w, 860 w,

850 w.

H-NMR: (CDC13, A 60)

0,8 - 2,6 (breiter Signalhaufen, 19H), 2,6

4,0 - 4,5 (m, 3H).

3,2 (bm, 1H)

MS; (Di, 50 "«

284 (10), 283 (5), 282 (31), 265 (10), 247 (33), 241 (12), 239

(38), 201 (7), 200 (9), 185 (10), 183 (31), 165 (45), 153 (38),

149 (10), 133 (9), 132 (41), 131 (10), 130 (9), 115 (9), 95 (7),

94 (28), 93 (12), 91 (10), 84 (8), 83 (100), 82 (12), 81 (26),

79 (10), 77 (7), 72 (9), 67 (21), 56 (7), 55 (62), 54 (9), 53

(14), 43 (7), 42 (5), 41 (41), 39 (12), 29 (10), 28 (12), 27 (7),

18 (31).

PC; Kieselgel, Hexan/Aether = 8/2, Rf = 0,65

- 103 -

CN

93 95

Orientierender Vorversuch:

311 mg (1,1 mMol) des Diastereomerengemisches von 9_3 wurden in

10 ml Methylenchlorid* gelöst und mit 167 mg (1,1 mMol) Diaza-

bicycloundecen* in 4 ml Methylenchlorid* bei Raumtemperatur und

unter Stickstoff versetzt.Laut Dünnschichtchromatogramm (Alox,

Benzol) verschwindet der Eduktfleck mit Rf = 0,82 innerhalb von

einer Stunde und es entsteht ein neues Produkt mit Rf = 0,24.

Nach 2,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktions¬

lösung direkt über eine Säule mit basischem Alox, Akt. V (Säulen¬

dimensionen: 1,7 x 21,5 cm, Fraktionen zu 10 ml) mit Methylen¬

chlorid filtriert. Die Frakionen 3-5 enthielten 219 mg (80 %)

Fragmentierungsprodukt 95^ als farbloses Oel.

IR: (CC14)2930 s, 2855 s, 2810 w, 2710 w, 2210 w, 1728 s, 1642 m, 1590 m,

1458 w, 1450 m, 1408 w, 1385 w, 1372 w, 1348 w, 1262 w, 1248 m,

1232 m, 1198 w, 1168 w, 1135 w, 1062 w, 968 m, 878 w, 840 w,

1H-NMR: (CC1 ,T 60)

0,8 - 2,1 (Signalhaufen, 14H), 2,1 - 2,7 (m, 4H), 3,3 - 3,9 (bm,

1H), 6,25 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,65 (dxt, J = 16 Hz, 1H)

9,80 (t, J = 2 Hz, 1H).

- 104 -

1.2.3 Substitution an Methylcyclohexen

aCH3-a

21

In einem 100 ml Dreihalskolben mit Tropftrichter und Trockeneis-

kühler wurden unter Stickstoff zu einer Lösung von 1,882 g (9,67

mMol) Silbertetrafluoroborat* in 2 ml Dichloräthan* bei -78 °C

40 ml Schwefeldioxid* kondensiert und anschliessend die Bad¬

temperatur auf -20 °C eingestellt. Nach Zugabe von 465 mg (4,84

mMol) 1-Methyl-l-cyclohexen* wurden unter starkem Rühren 2,030 g

(9,67 mMol) <*,<*-Dichloracetaldehyd-N-cyclohexyl-nitron j)£ in

20 ml Dichloräthan über eine Stunde bei -20 C zugetropft. Nach

einer weiteren Stunde Rühren bei -20 C wurde das Schwefeldioxid

bei 0 C am Wasserstrahlvakuum über einen Phosphorpentoxid-Turm

abgesogen (Dauer ca. 1 Std.) wobei nach 30 Minuten noch 20 ml

Dichloräthan zugegeben wurde. Die schwach gelbe Lösung wurde

unter Stickstoff über Celit* in eine gerührte, auf 0 C vorge¬

kühlte Lösung von 3,5 ml (ca. 20 mMol) N-Aethyl-diisopropylamin

in 5 ml Dichloräthan filtriert (zurück blieben 1,37 g (98 % Sil¬

berchlorid) und 15 Minuten gerührt. Zur Aufarbeitung wurde zwei¬

mal mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung ausgeschüttelt

und die wässerigen Phasen noch zweimal mit Methylenchlorid ex¬

trahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Watte

filtriert und am Rotationsverdampfer bei 30 C eingedampft und

15 Minuten am Wasserstrahlvakuum und 20 Minuten bei Raumtempe¬

ratur/0,01 Torr getrocknet. Es resultierten 3,856 g hellgelbes

Oel, das sofort an 240 g neutralem Alox, Akt. III (Säulendimen¬

sionen: 2,5 x 55 cm) mit Benzol/Essigester = 1/1 chromatographlert

wurde. Nach einem Vorlauf von ca. 50 ml wurden Fraktionen zu lo ml

ci

CTV8

ö

- 105 -

genommen und nach Angabe der Dünnschichtchromatogramme (Benzol/

Essigester = 1/1, Rf = 0,23) die Fraktionen 12 - 18 zusammenge¬

nommen und am Rotationsverdampfer eingedampft und bei Raumtempe¬

ratur/0,01 Torr getrocknet. Es resultierten 680 mg eines Ge¬

misches, das laut NMR zu 91 % aus dem Produktnitron 9J. und zu 9 %

aus Glyoxal-N-cyclohexyl-dinitron besteht ). Für die Hydrolyse

zum Aldehyd kann direkt dieses Gemisch ohne weitere Reinigung

eingesetzt werden.

Das als Nebenprodukt vorhandene Glyoxaldinitron kristallisiert

aus Methylenchlorid/Hexan viel besser als das Produktnitron 97

und kann durch zweimaliges Kristallisieren aus diesem System ab¬

getrennt werden. Die Mutterlaugen mit dem Produktnitron SJ_ wurden

in 3 ml Aether gelöst und mit 15 ml Hexan versetzt. Bei -20 C

kristallisierten 225 mg Nitron 9J7 (20 % bezüglich eingesetztem

Olefin) als gräuliche Plättchen vom Schmelzpunkt 89 -91 C. Aus

den Mutterlaugen wurden weiter 167 mg (14 %) Kristalle vom

Schmelzpunkt 88 -89 C gewonnen. Zur Analyse gelangte eine noch¬

mals aus Aether/Hexan kristallisierte und 24 Stunden bei Raum¬

temperatur/0,01 Torr getrocknete Probe vom Smp. 89 - 91 °C



Schmelzpunkt: 89 - 91 °C 97

C15H23NO ber- C 77'20 H 9'94 N 6'00

gef. C 77,25 H 9,91 N 5,90

) Die spektroskopischen Daten von Glyoxal-N-cyclohexyldinitronfinden sich auf Seite 107.

400500cm

(CHC13)92vonIR-Spektrum15:Fig.

2520uIS4353i25

0,23=Rf1/1,=Benzol/EssigesterKieselgel,PC:

(9).29,(10)39

(9),43(11),53(57),55(8),56(8),65(12),67(10),70

(16),77(17),79(11),80(14),81(21),83(8),92(12),93

(32),94(11),95(32),96(11),105(13),106(8),107(12),

108(8),109(20),117(11),118(97),119(14),120(7),122

(100),123(10),124(20),126(11),132(6),133(59),134(23),

135(27),136(12),149(12),150(8),178(14),190(58),205

(9),206(57),216(11),217(6),21874),(M+,233(15),234

C)90(Di,MS:

max'max («=nm245=Xnm,256Schulter:26300),£=

(nm324=A

nm.233Schulter:12200),

max(nm324=A

(Aethanol*)UV:

IH).Hz,10=J(d,7,42IH),Hz,10=J

(bd,6,75IH),Hz,4ca.=J(btm,5,92IH),(bm,4,00-3,45

2H),Hz,6ca.=J(btm,2,48H),17(Signalhaufen,2,3-1,0

16)(Fig.CDC13)(HA-100,1H-NMR:

m.660w,685w,805w,845m,890m,938w,965w,1015

w,1025w,1048s,1085s,1138s,1148m,1168m,1193m,1233

m,1285m,1298w,1315m,1342m,1355w,1370m,1428s,1448

s,1453m,1529m,1583w,1618w,2470m,2835s,2860s,2940

15)(Fig.(CHC13)IR:

-106-

- 107 -

Flg. 16: H-NMR-Spektrum von 9J (CDClj)

Spektroskopische Daten von Glyoxal-N-cvclohexyl-dinitron

Molekulargewicht: 252,36 o<Schmelzpunkt:

IR: (CHC13)

215 UC

3110 w, 2980 m, 2935 s, 2855 m, 2660 w, 2450 w, 1518 m, 1465 w,

1453 m, 1388 w, 1371 w, 1350 w, 1330 m, 1282 s, 1140 s, 1008 w,

912 w, 895 m, 885 m.

H-NMR (HA-100, CDC1 )

1,0 - 2,3 (breiter Signalhaufen, 20H), 3,65 - 4,10 (bm, 2H)

7,92 (s, 2H)

MS: (Di, 100 C)

251 (1), 252 (M+, 6) 235 (7), 153 (12), 137 (7), 88 (9), 83 (35),

81 (9), 67 (7), 56 (29), 55 (81), 54 (7), 53 (11), 44 (9), 43

(9), 42 (7), 41 (100), 40 (9), 39 (48), 38 (6), 32 (5), 29 (20),

28 (87), 27 (34), 26 (12), 18 (9), 15 (8), 14 (15).

PC: Kieselgel, Benzol/Essigester = 1/1, Rf = 0,5

108 -

FS03 5*

9799

98

774 mg eines Gemisches von 91 % Nitron 92 und 9 % Glyoxaldinitron

(Material aus einem analogen Ansatz wie auf Seite 104 beschrieben,

ausgehend von 5,5 mMol 1-Methyl-l-cyclohexen) gelöst in 25 ml

Tetrachlorkohlenstoff, wurden unter Stickstoff und starkem Rühren

mit 530 fil (6,64 mMol) Fluorsulfonsäure-methylester* bei Raum¬

temperatur versetzt. Es schied sich ein braunes Oel ab. Nach 15

Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden 25 ml 2 N Schwefelsäure

zugegeben und unter starkem Rühren 30 Minuten am Rückfluss ge¬

kocht. Dann wurde die wässerige Phase abgetrennt, dreimal mit

Tetrachlorkohlenstoff extrahiert und zweimal mit gesättigter

Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen

wurden über Watte filtriert und bei Raumtemperatur am Rotations¬

verdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Kugelrohr destilliert,

wobei bei 100 C Badtemperatur/15 Torr 316 mg grünlich -gelber

Aldehyd BS_ (42 % bezüglich eingesetztem Methylcyclohexen) über

gingen. Zur Analyse gelangte eine noch zweimal bei 100 C/15 Torr

destillierte Probe.



Siedepunkt: 100 C Badtemperatur/15 Torr

C9H12° ber. C 79,37 H 8,88

gef. C 79,53 H 9,02

- 109 -

1R_(CHC13) (Fig. 17)

3025 w, 3005 w, 2975 w, 2950 w, 2930 w, 2895 w, 2865 w, 2835 w,

2755 w, 1658 s, 1620 s, 1590 ra, 1568 w, 1456 w, 1432 w, 1425 w,

1400 w, 1486 w, 1470 w, 1440 w, 1178 m, 1157 m, 1086 w, 1080 w,

1048 w, 960 w, 891 w, 883 w, 862 w.

1H-NMR: (HA-100, CDCl-j) (Fig. 18)

1,50 - 2,10 (m, 5H), 2,10 - 2,45 (m, 2H), 2,92 (txd, J = 7 Hz/2 Hz,

2 H), 5,92 (bd, J = 8 Hz, 1H, 6,18 (tm, J = 4 Hz, 1H), 10,12 (d,

J = 8 Hz, 1H).

UV; (Aethanol*)

•*„

= 289 nm ( f = 21700), Schulter bei 241 nm..

MS: (200 °C)

137 (5), 136 (M+, 34), 135 (13), 122 (4), 121 (46), 117 (7), 109

(9), 108 (100) ,107 (23), 105 (10), 103 (11), 95 (10), 93 (17),

92 (11), 91 (45), 80 (7), 79 (29), 78 (6), 77 (29), 67 (6), 65

(12), 63 (5), 55 (6), 53 (10), 52 (5), 51 (12), 43 (5), 41 (14),

39 (22) ,29 (5), 27 (11).

PC: Kieselgel, Benzol, Rf = 0,31

Fig. 17: IR-Spektrum von j)9 (CHC1,)

- 110

'UlliH

"

'T-' "I ::: ::;i : :: |::::' 1:, ,::,,| u^4. ; 1 : 1 .

—

,-u HJ\

, ::l :.—hr-1

j-1—: 1 : 1 : h : 1 rr 1 : 1 : 1-tS7«943a

Flg. 18: H-NMR-Spektrum von JJ9 (CDC13)

eined.h.werden),alkyliertMethyljodidmitkannmethylsulfoxid

(Di-engagiertspontanAlkylierungsreaktioneninmethylsulfoxid

Di-vonSchwefelsdesElektronenpaareinsamedassichObschon

werden.abstrahiertglattAgmit°C-20

beinochChlordaskonntea-Chlor-nitronendenBei.

sulfoxid

a-Brom-dimethyl-auchzeigteAggegenüberResistenzanalogeEine

widersetzt.ChloridsdesAbstraktioninduziertenAgeineroxid

a-Chlor-dimethylsulf-sichdassdeutlich,zeigtVersuchDieser

SpurennurStundenzweinachergabC60aufErwärmenklar.

Niederschlages.gräulicheneines

nc

ergabC60aufErwärmenklar.

undfarbloshomogen,Stunden14überbliebReaktionslösungDie

beobachten.zuSilberchloridvonAusfällungeinerAnzeichen

keinewarenErwartenWiderversetzt.Silbertetrafluoroborat

AequivalenteinemmitRaumtemperaturbeiDichloräthaninund

hergestelltTsuchihashinachwurdea-Chlor-dimethylsulfoxid

102101100

S-CH3

CICH2

AgBF4^+

cycloaddieren.

zuOlefineaktiviertenichtansei,befähigt101tronensystem

3-Zentren-4-Elek-entstehendesChloridabstraktioninduzierteAg

durch100a-Chlor-dimethylsulfoxidauseinobauf,Fragedie

trat95)Seite(siehea-ChlornitronendenmitZusammenhangIm

a-HALOSULFOXIDENANHALOGENIDABSTRAKTIONINDUZIERTENAg+ZUR2.

-111-

- 112 -

grosse "V-Nukleophilie" aufweist, versagt es im Falle der Chlorid¬

abstraktion die Assistenz auf der 7t-Ebene, d.h. es weist eine nur

geringe "ji-Nukleophilie" auf.

Bei der Chloridabstraktion von 100 zu 101 wird eine Planarisierung

der Liganden am Schwefel des tetrahedralen a-Chlor-dimethylsulf-

oxids gefordert. Die Unmöglichkeit einer Ag induzierten Halogenid-

abstraktion in a-Chlor- und a-Brom-dimethylsulfoxid könnte daher

die relativ hohe Inversionsbarriere (30 - 35 kcal/Mol) der Di-

alkylsulfoxide wiederspiegeln.

AgBF^

NS-CH3 C[CH2CH2Cl JX-CH2 RT

X = Cl. Br

Mit a-Brom-diäthylsulfoxid wurde dann in Dichloräthan bei Raum¬

temperatur die Bildung eines Sllberbromid-Niederschlages beob¬

achtet, doch konnten nach 22 Stunden Rühren bei Raumtemperatur

in Gegenwart von Silbertetrafluoroborat nur 48 % der theoreti¬

schen Menge Silberbromid ausgewogen werden. Erst a-Brom-dibenzyl-

sulfoxid zeigte schon nach 1,5 Stunden 79 % Bromidabstraktion

(siehe Tabelle 16).

- 113 -

Tabelle 17;

S-R2 AgBFA

R1

X R1 R2 Lösungs¬mittel

T

(°C)Zeit % AgX

ausgewogen

Cl -H -CH3 C1CH_CH2C1 20

60

14 Std

2 Std

0

Spuren

Br -H -CH3 C1CH2CH2C1

Sulfolan

Wasser

20

20

20

20

16 Std

3 Tage

24 Std

3 Tage

0

Spuren

0

0

Br -CH3 -CH2CH3 C1CH2CH2C1

so2

20

40

-10

22 Std

24 Std

2 Std

48

76

0

Br "CH3 -o C1CH2CH2C1 20

50

3 Tage

44 Std

15

69

Br -o -«I® C1CH2CH2C1 20 1,5 Std 79

unda-Chlor-ausHalogenidabstraktioninduzierteAgerfolglose

a-Brom-dimethylsulfoxid.

induzierteAgerfolglose

dieüberundberichtet(Substitution)1-Methyl-l-cyclohexenund

(Cycloaddition)Cyclohexenmitchloracetaldehyd-N-cyclohexylnitron

a,a-Di-vonReaktioneninduziertenAgdieüberwurdeAnhangIm

10311

(103)EnamindoppelbindungderClatom

Kohlenstoff¬zumsynplanarstehtPiperidinringesdesC5stoffatom

Kohlen¬Das36,4°).=v»(Abknickwinkelsindkonfiguriertpyramidal

StickstoffamLigandendiedasszeigte,21Piperidin-enaminsdes

RöntgenstrukturanalyseEineEnaminfunktion.derStrukturliche

räum¬dieinteressierteArbeitshypothesendenmitZusammenhangIm

W-53W-52

*—-*-—-NHU-—NHlT—THI7-—7~H/

COOHj-COOH

zu.Interpretationmechanistischekeinejedoch

Hessen%)19ca.Ausbeuteopt.(maximale5_3und5_2Aminosäuren

synthetisiertenerstmalsderBis-(trimethylsilyl)-Derivatenden

mitsowie%)10ca.Ausbeuteopt.(maximale(S)-Prolinderivaten

und(S)-Prolinmit4-Tosyloxycyclohexanonaus[3.1.0]hexan-2-on

BicyclovonSyntheseasymmetrischengewähltenModellalsderin

AusbeutenoptischengeringenDiegetestet.Modellreaktioneiner

anundformuliertPartizipationnukleophileninternenundternen

ex¬derArbeitshypothesendieEnaminreaktionendieserlektivität

Enantiose-derDeutungmechanistischediefürwurde'

Yamadavon54

(S)-ProlinenaminenmitSynthesenasymmetrischendenund(S)-Prolin

MengenkatalytischenmitAldolkondensationasymmetrischenführten

durchge¬ParrishundHajosvonfaszinierenden,dervonAusgehend

ZUSAMMENFASSUNG

-114-

- 115 -

LITERATURVERZEICHNIS

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an Prof. Dr. A. Eschenmoser. Siehe Lit. 68.

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68) P. Buchschacher, J-M. Cassal, A. Fürst, W. Meier

Helv. .60, 2747 (1977).

LEBENSLAUF

1942 Geboren am 7. August in Zürich als Sohn des Emil

und der Helene Hobi-Rössle.

1949 - 1958 Primär- und Sekundärschule in Zürich.

1958 - 1961 Laborantenlehre am Laboratorium für organische

Chemie der ETH, Zürich.

1961 - 1965 Besuch des Technikums Winterthur, Abteilung für

Chemie.

Diplomabschluss im Frühjahr 1965.

1965 - 1966 Industrietätigkeit als Chemiker HTL in der Ab¬

teilung für physikalische Chemie, Pharma, der

Sandoz AG, Basel.

1966 - 1967 Teilzeitbeschäftigung am Laboratorium für physi¬

kalische Chemie der ETH, Zürich.

Vorbereitung der reduzierten Aufnahmeprüfung

an die ETH.

1967 - 1971 Chemiestudium an der Abteilung für Naturwissen¬

schaften der ETH, Zürich.

Diplomabschluss im Herbst 1971.

1971 - 1977 Promotionsarbeit unter der Leitung von

Prof. Dr. A. Eschenmoser am Laboratorium für

organische Chemie der ETH, Zürich.

Ab Sommer 1973 Tätigkeit als Praktikumsassistent.

Zürich, im September 1977 Reinhard Hobi

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