IVIg e farmaci immunomodulatori sono efficaci nel dolore neuropatico

Si Stefano JannNo Antonio Toscano

Discussants: Salvatore Cottone, Stefano Tamburin,

Incontro Nazionale Neurofisiologia: Nuove Strategie  

“Controversie sulla diagnosi e terapia del dolore neuropatico” Palermo, 29-30 novembre 2012

Nociceptor sensitization following injury inflammation

Fenomeni centrali

• Disfunzione delle fibre afferenti• Effetti sul ganglio sensitivo • Effetti sulle fibre integre• Cross-talk

• Sensibilizzazione spinale• Modificazioni modulazione discendente• Plasticità centrale sovra-spinale

Fenomeni periferici

FISIOPATOLOGIA DEL DOLORE NEUROPATICO

FISIOPATOLOGIA DEL DOLORE NEUROPATICO

Cellule immunocompetenti del nervo periferico

A riposo

Cellule di Schwann FibroblastiCellule endotelialiCellule dendriticheMacrofagiMast cells

Attivate

↓

Chemochine

↓

neutrofili, macrofagi, citochine infiammatorie

↓

danno a mielina e BNB

macrofago

mast cell

linfocita T

vasi

assone lesochemochine

Ruolo del sistema immunitario nel dolore neuropatico: modelli sperimentali

♦ Chronic constriction injury (CCI)

n. sciatico (Bennett and Xie 1998)

♦ Legatura parziale (Seltzer, 1990)

♦ Sezione o legatura radici spinali

(Kim and Chung, 1992)

flogosi e DN: ruolo dei macrofagi

♦ L’invasione macrofagica e la degenerazione assonale correlano temporalmente con l’iperalgesia (Myers 1993)

♦ Dopo CCI, C57BL/Wld topi hanno ↓ iperalgesia termica vs C57BL/6 temporalmente correlata al ritardato arrivo dei macrofagi

♦ Immunoreattività endoneuriale a TNF-α (ma no Il-1α e IL-1) rapidamente in C57BL/6, ma in ritardo nei topi C57BL/Wld.

(Sommer C and Schäfers M, 1998)

TNFa e DN

♦ Topi knock-out per TNFa: ritardato reclutamento (non capacità fagocitica) di macrofagi ritardata rimozione della mielina (Liefner, 2000)

♦ Farmaci anti-TNFa riducono dolore neuropatico:

- Talidomide: TNFα endoneuriale (CCI)↓ dopo talidomide (George, 2000)

- Etanercept - ↓ iperalgesia in topi C57BL (dopo CCI) sia per via

topica (near-nerve injection) sia per via sistemica (Sommer, 2001)

- ↓ attivazione microglia in trauma spinale (Marchand, 2009)

Correlati clinici

♦ Differential expression of cytokines in painful and painless neuropathies

(mRNS IL-2 e TNFα vs IL-4 e IL 10)

(Uçeyler N et al, 2007)

♦ Altered cytokines levels in blood and CSF of chronic pain patients

(TNFα R in sangue e CSF associati con intensità dolore; IL-10 correlazione inversa col dolore) (Backonja, 2008)

♦ Neuropathic pain correlates with cytokine profile in POEMS syndrome (IL-1, IL-6, TNFα) (Koike H, 2008)

Dolore e neuropatie immuno-mediate

♦ Pain as presenting symptom of CIDP (Boukhris S 2007)

♦ Pain in Guillain-Barré syndrome (Ruts L, 2008)

♦ Pain-related expression of NGF, GDNF, IL-6, and their receptors in vasculitic neuropathies (Yamamoto M, 2003)

♦ Pain in immune-mediated neuropathies:

a multicentre prospective study (Pazzaglia C, 2010)

Cellule immunocompetenti dei gangli delle radici dorsali (DRG)

♦ Soma dei neuroni sensitivi♦ Cellule satelliti♦ Cellule dendritiche♦ Macrofagi♦ Cellule endoteliali

oltre alla cellule neuronali, TUTTE le cellule delle DRG sono cellule immunitarie in grado di produrre citochine

Staining of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in Staining of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in lumbar spinal cord increases following a sciatic lumbar spinal cord increases following a sciatic

nerve constriction injury nerve constriction injury (Garrison CJ, 1991)(Garrison CJ, 1991)

In the In the upper panelsupper panels ( (aa and and bb), the spinal cord ipsilateral ), the spinal cord ipsilateral of sciatic CCI is compared of sciatic CCI is compared with the spinal cord on the with the spinal cord on the healthy sciatic side. Clearly, healthy sciatic side. Clearly, these two sides look these two sides look different. different.

The The lower panelslower panels ( (cc and and dd) ) provide a higher-power provide a higher-power image of dorsal horn image of dorsal horn astrocytes. Compared with astrocytes. Compared with astrocytes on the healthy astrocytes on the healthy spinal cord side (spinal cord side (cc), ), astrocytes on the nerve-astrocytes on the nerve-damaged side (damaged side (dd; same ; same magnification as magnification as cc) are ) are hypertrophied and more hypertrophied and more darkly stained, which is a darkly stained, which is a sign of astrocyte activation.sign of astrocyte activation.

Glia: counter-regulators Glia: counter-regulators

of opioid analgesiaof opioid analgesia (Watkins L, 2005)(Watkins L, 2005)

♦ ♦ La glia ha R per oppioidiLa glia ha R per oppioidi

♦ ♦ La morfina attiva la glia inducendo produzione di La morfina attiva la glia inducendo produzione di citochine proinfiammatorie (che citochine proinfiammatorie (che ↓ effetto ↓ effetto analgesico della morfina) analgesico della morfina) e e R per oppioidi R per oppioidi

La glia diventa sempre più responsiva agli opioidiLa glia diventa sempre più responsiva agli opioidi

♦♦ Somministrando morfina insieme con inibitori Somministrando morfina insieme con inibitori gliali ↓ tolleranza alla morfinagliali ↓ tolleranza alla morfina

♦ ♦ Modulando farmacologicamente la glia si può Modulando farmacologicamente la glia si può migliorare l’analgesia da morfinamigliorare l’analgesia da morfina

Glial-neuronal interactionsGlial-neuronal interactions ♦ ♦ Come fa la glia spinale a sapere di doversi Come fa la glia spinale a sapere di doversi

attivare dopo il danno periferico?attivare dopo il danno periferico?

♦ ♦ La fraktalina è la prima (ma non la sola) La fraktalina è la prima (ma non la sola) chemochina (chemo-attractant cytokine) chemochina (chemo-attractant cytokine) identificata come segnale neurone-gliaidentificata come segnale neurone-glia

♦ ♦ Nel midollo spinale R per la fractalina sono Nel midollo spinale R per la fractalina sono solo nella microglia e solo nella microglia e in condizioni di in condizioni di doloredolore

♦ ♦ Somministrazione intratecale di fraktalina Somministrazione intratecale di fraktalina dolore dolore

ProsPros

• Convincing experimental evidence of immune-inflammatory-neural and glia-neural interactions in NP

• Interesting clinical results in ‘difficult’ pain conditions (e.g.: CRPS, diabetic neuropathies)

• IVIg are safe drugs with limited side effects (vs. corticosteroids and other immunosuppressants)

ConsCons

• Evidence mainly from case reports/series (limited infos from RCTs)

• Unclear mechanisms of action (expecially for CNS)

• Possible PNS and CNS side effects of anti-TNFα drugs

• Rehimbursement issues

Glia: a novel additional drug Glia: a novel additional drug target for neuropathic paintarget for neuropathic pain

Inibitori della microgliaInibitori della microglia

♦♦ FluorocitratoFluorocitrato: : blocca blocca selettivamente metabolismo selettivamente metabolismo astrociti e microglia: (inib enzima astrociti e microglia: (inib enzima aconitasi) inibisce dolore aconitasi) inibisce dolore neuropaticoneuropatico

♦♦ Minociclina Minociclina (inibitore specifico (inibitore specifico della microglia): blocca lo della microglia): blocca lo sviluppo di dolore, ma NON sviluppo di dolore, ma NON riduce dolore già presente riduce dolore già presente forse più importante nell’iniziare forse più importante nell’iniziare che nel mantenere il doloreche nel mantenere il dolore