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Infections à Clostridium difficile
Catherine Eckert
Laboratoire Clostridium difficileAssocié au CNR des bactéries anaérobies et du botulisme
Hôpital Saint Antoine, ParisUniversité Pierre et Marie Curie, Paris
DESC « Pathologie Infectieuse et Tropicale »
13 janvier 2014
Historique (Web of science, request on January 3th, key word =«Clostridium difficile»)
Rôle de CD dans CPM
Nouveaux traitements
EIA tests (toxines)
Epidémies de 027, Amérique du Nord
Génome séquencéCD630
Clostron
Diagnosticmoléculaire
1893 : Observation princeps de CPM
1935 : Description de Bacillus difficilis(flore digestive d’enfants)
Clostridium difficile
l BGP anaérobie strict
l Spore subterminale
l Souches toxinogènes (pathogènes) l Toxine A = « entérotoxine » =
TcdA l Toxine B = « cytotoxine » =
TcdB
l Souches non toxinogènes (non pathogènes)
Règne Bacteria
Division Firmicutes
Classe Clostridia
Ordre Clostridiales
Famille Clostridiaceae
Genre Clostridium
Infections à C. difficile (ICD) : CLINIQUE
l 10-25% des diarrhées simples post-antibiotiques
l > 95% des colites pseudomembraneuses (CPM)
l 10% des diarrhées nosocomiales
l C. difficile 1-3% de la population (porteurs sains)
l Complications :l Megacôlon toxique, perforation digestive, choc septique, colectomiel Récidives : env. 20-25%
(Bartlett JG et al., Ann Int Med. 2006)
Diarrhée simple post-antibiotique à C. difficile
l Diarrhée modérée à abondante survenant pendant l’antibiothérapie où dans les 2 semaines suivant son arrêt
l Absence de signes généraux
l Endoscopie : muqueuse normale ou érosive sans pseudomembrane
l Guérison après simple retrait de l ’ATB dans 25% des cas
l Récidives : 20% après un premier épisode 60% après une première récidive
50% des récidives sont des réinfections (Barbut F. , JCM 2000)
Colite pseudomembraneuse à C. difficile
l Pathologie grave de début brutal- diarrhée profuse (> 7 selles /j)- fièvre (75%) - douleurs abdominales (70%)- hyperleucocytose (40%) - déshydratation- hypoalbuminémie
l Présence de leucocytes fécaux = 50%
l Endoscopie :pseudomembranes (colon + rectum)plaques jaunes friables (qq mm à 2 cm)
l Complicationsmégacôlon toxique – perforation- choc septiqueiléus, ascite
Physiopathologie et virulence des ICD
ATBFacteurs
modifiant le microbiote intestinal
ICD Récidives20%
ATB concomitant
Faible réponse immunitaire
Faible taux d’Ac sériques anti-toxine
Acquisition CD Colonisation Production de toxinesPersistance des spores
Acquisition nouvelle souche
Hospitalisation
Physiopathologie
Facteur de risque
Kyne L. et al., NEJM 2000, 342, 390-7; Kyne L. et al., Lancet 2001, 357, 189-193.
Physiopathologie
-diminution de la résistance à la colonisation par CD induite le plus souvent par l’antibiothérapie- acquisition d’une souche de C. difficile- sécrétion de toxines - absence de réponse immunitaire
Immunitél Kyne L. et al., NEJM 2000, 342, 390-7
l Etude prospective de 270 patients sous ATBl Pas de différence d’immunité entre les patients
qui acquièrent CD et les non-colonisésl Ceux qui demeurent asymptomatiques (n=19)
ont un niveau Ig G anti A sérique plus élevé que ceux qui développent une diarrhée (n=28) (p<0.001).
l Kyne L. et al., Lancet 2001, 357, 189-193.
l Comparaison de l ’immunité des patients qui ont rechuté (n=22) et de ceux qui n ’ont pas rechuté (n=22)
l Jour 3 : IgM anti toxine A plus important chez les patients avec un seul épisode (p=0.004)
l Jour 12 : IgG anti toxine A supérieure chez les patients avec un seul épisode (p=0.009)
Facteurs de risque d’ICD
Patient
Exposition àC. difficile
Déséquilibrede flore
- Age > 65 ans- F > H- Co-morbidités (cancer, insuf. rénale, diabète..)- Immunodépression (hématologie, greffés..)- ATCD d’ICD- Faible taux d’Ac anti toxines
- Hospitalisations répétées, longs séjours- Voisin de chambre contaminé- Pression de colonisation- Chambre précédemment occupée par un patient ICD+
- ATB < 3 mois- Chimiothérapie- IPP- Lavements, laxatifs…
McFarland et al, NEJM1999; Loo V., NEJM 2012
Large clostridial toxins (LCT) +++l Toxine A : entérotoxine, TcdA (308 kDa)l Toxine B : cytotoxine, TcdB (270 kDa)l Toxines protéiques l TcdA et TcdB : structures primaires similaires, 50% d’identité (acides aminés)
Genth, IJBCB 2008
Virulence : toxines A et B
Tox+
Tox-
Représentation du locus de pathogénicité de C. difficile (19,6 kb) PaLoc
Braun V et al., Gene, 1996
l Toxine binaire (ADP-ribosyl transférase spécifique de l’actine)
- 1ère description patient atteint de CPM (Popoff et al. Infect. Immun. 1988)
- Cible de la toxine binaire : l’actine monomérique (actine G) - Présente chez environ 23% des souches toxinogènes (Bauer et al. Lancet 2011, Eckert et al. MMI 2013)
Carter G.P. et al., J. Bact. 2007 Perelle S. et al., Infect. Immun.1997
Virulence : toxine binaire
• Controversé dans le modèle animal (Geric et al. J. Infect. Dis. 2006)
• Plus souvent associée à des formes sévères d’ICD chez l’homme ?(Barbut et al. JMM 2005) Mortalité à J30 plus importante ? (Bacci et al. EID 2011) Facteur prédictif de récidives (p=0,02)? (Stewart et al. J. Gastrointest. Surg. 2013)
• In vitro augmente l’adhérence de la bactérie (Schwan et al. Plos Pathog 2009)
• Mutants isogéniques chez le hamster: pourrait contribuer à la virulence (Kuehne et al JID 2013)
Rôle de la toxine binaire?
C. Denève et al.
Cwp84 pourrait contribuer in vivo à la dégradation du tissu de l’hôte et à la dissémination de l’infection
Ø La colonisation du tube digestif de l’hôte par C. difficile met en jeu différentes adhésines et probablement des enzymes hydrolytiques et protéolytiques
Toxines A et B
Virulence
Adhésion à la muqueuse digestive : protéines S-layer, Cwp66, flagelles, Fbp68, GroEL (Borriello SP., JMM 1988; Janoir C., RFL, 2005)
Sécrétion d'enzymes hydrolytiques : hyaluronidase, chondroitine-4 sulfatase, gélatinase (Seddon SV., JCM 1990)
EPIDEMIOLOGIE
l À l’hôpital : 5-10 p. 10 000 journées-patient1 infection toutes les 436 admissions
l type de servicesl pression antibiotiquel mesures d’isolement en placel sensibilisation des cliniciens à prescrire la recherche de C. difficile
l Nosocomiales dans >70% des casl souvent épidémiques
l réanimation, maladies infectieuses, hématologie, gériatriel favorisées par diagnostic tardif
l hors épidémie : transmission de la même souche documentée dans 10-20 %
l Portage asymptomatique plus fréquent que l’infectionl 3% des adultes sainsl >3% chez les patients hospitalisés ou sous ATBl Acquisition fréquente mais souvent asymptomatique
Olson MM et al, ICHE 1994Alfa MJ et al, J Clin Microbiol 1998
Bauer , Lancet 2011
Svenugsson B et al, J Clin Microbiol 2003Barbut F et al., ICHE 2007
McFarland LV et al, N Engl J Med 1989Clabots CR et al, J infect Dis 1992
Acquisition nosocomiale de C. difficile
(Hurley BW, Arch Int Med 2002)
Authors (years) Wards Period N Carriage
(%) Acquisition
(%)
Kyne et al. (2000)
Patients with antibibiotics
5
months271 14 17
(10% CDI)
Loo et al. (2011)
Multi-centres
(8 med, 4 surg)
15 months 4143 4.4 5.8 (2.8% CDI)
Colonisation by C. difficile is more frequent than infection l Prospective multicentre study (6 hospitals in Québec and Ontario in 2006–7)l Stool specimens taken on admission and every weekl Asymptomatic carriers of C. difficile more frequent than symptomatic patients
Loo et al. N Engl J Med 2011;365:1693–703.KB103
307 (7.4%) asymptomatic colonisation
3,719 (89.8%) had neither infection nor colonisation
75 (1.4%) community-onset CDI or colonisation on
admission and subsequent infection
117 (2.8%) HCA-CDI ≥72 hours admission
184 (4.4%) colonised on admission
123 (3%) colonised ≥72 hours
(25% non toxigenic)
1,198 patients not assessable
4,143 patients assessable
5,422 patients
HCA, healthcare acquired
Transmission de C. difficile
http://www.cclinparisnord.org
l Contamination oro-fécale
l Modes de transmission l Mains du personnell Environnement ++
l Facteurs favorisant la transmission ♦ La diarrhée (La transmission est corrélée à l’intensité de la contamination environnementale du cas) (Samore
et al. Am J Med 1996)
♦ La résistance des spores ♦ La promiscuité des patients (l'acquisition de C. difficile est rapide (3,2 j) si le patient voisin est porteur)
♦ La pression antibiotique
♦ La pression de colonisation
♦ Le retard à la mise en place de mesures de prévention de sa dissémination…
Ø The role of environment is important :l Rooms of patients are heavily contaminated (Riggs et al.,
CID 2007)
l Spores can survive for weeks on inanimate surfaces (Verity et al., JHI 2001)
l Spores are resistant to detergent-disinfectants
l A prior room occupant with CDI is a risk factor for CDI acquisition (Shaughnessy, ICHE 2011)
Rôle de l’environnement
Riggs et al., CID 2007, 45, 992-998
59
24
78
l Mortalité : • Etude européenne récente (Bauer , Lancet 2011)
• 22% mortalité chez patients ICD• 2% ICD cause initiale du décès• 7% CDI contribue à la mortalité
l Durée d’hospitalisation: l Adultes: +1-3 semaines (Vonberg, JHI 2008)
l Coûts : 4,000 -7,000 Euros/cas (Wilcox et al., JHI 1996; (Kyne et al., CID 2002; Song, ICHE 2008)
l Des estimations suggèrent que les coûts associés au management des ICD en Europe seraient aux alentours de €3,000 millions par an …
• Le “problème” ne fera qu’augmenter:• D’ici 2050, plus de 134 millions d’Européens seront âgés d’au moins 65 ans
Impact des diarrhées à C. difficile
EVOLUTION RECENTE DES INFECTIONS à CLOSTRIDIUM DIFFICILE
Evolution récente des infections à C. difficile en Amérique du Nordl augmentation de l’incidence des
ICDü X8 au Québec en 10 ans (1994-2004)ü x3 aux Etats Unis depuis 1996
l augmentation de la sévérité des ICDü Complications : 6% (1993) vs 18.2%
(2003)ü Mortalité à 30 j : 5% (1994) vs 13%
(2003)
McDonald LC et al, Emerg Infect Dis 2006
Gilca R et al, INSPQ 2005
Pépin J et al, CMAJ 2004
Etats Unis
500 000 cas/an hôpitaux
15 000-20 000 décès /an
Evolution récente des infections à C. difficile en Amérique du Nord
l moins bonne réponse au métronidazoleü Plus d’échecs thérapeutiques (9.6% en 2002 vs 25.7% en 2004) ü Plus de rechutes
l les fluoroquinolones deviennent un important facteur de risque d’infections
Musher DM et al., CID, 2005Pepin J et al., CID, 2005Aslam et al. Lancet Inf. Dis , 2005
Loo V. et al., NEJM, 2005Pepin J, CID 2005Goorhuis A., CID, 2007Biller P. et al,, ICHE 2006,Kazakova SV, Arch Int Med 2006
Les ICD deviennent plus difficiles à traiter
Adapted from Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57.
Note: the dates relate to the year of publication not the year of the study
ND: no data
Taux de récidives avec le métronidazole ou la vancomycine
Fréquence d’échecs cliniques avec le métronidazole
l Emergence et dissémination rapide d’un clone « hypervirulent » aux USA et Canada
l NAP1 (PFGE) =BI (REA)= 027 (PCR-ribotypage)l Prédominant aux États-Unis (50%) et au Québec (80%)l Rare avant 1990 (<0.3%)l Associé à des formes plus sévères d’ICD
Evolution récente des infections à C. difficile en Amérique du Nord
027
Loo V. et al., NEJM, 2005McDonald et l. NEJM 2005Barbut F., CMI 2007
16S rRNA Intergenic Region 23S rRNA 5S rRNA
rrn operon
Caractéristiques du clone épidémique 027
l Toxinotype III
l Gène tcdC (régulateur négatif) l délétion non spécifique de 18 pbl délétion en position 117 (codon stop) Hubert B. , CID 2007
Curry S., JCM, 2007
-39 pb -54
pb
-18 pb
0
VPI CIP CIP CIP10463 107932 109238 109239
tcdR
2.
-18pb
délétion 117
1.
2.1.
2.1.
l Hyperproducteur in vitro de toxines A et B (Warny M, Lancet 2005)l 20 x sup. aux souches de toxinotype 0l Dès la phase exponentielle
l Souches 027 complémentées avec tcdC produisent moins de toxines et virulence atténuée chez le hamster (Carter, PLOS, 2011)
l Toxine binaire +l ADP ribosyl transférase spécifique de l‘actine
l Meilleure sporulation?l + Akerlund et al. 2008l - Burns et al. 2011
l Toxine B: variation domaines fonctionnels
l Translocation cellulaire plus rapide (Lanis 2011)l TcdB027 plus léthale que TcdB003 (souris) (Lanis 2013)
l Résistant :l Fluoroquinolones (CMI MXF ≥12 mg/l)l Érythromycine (CMI ERY > 256 mg/l)
Warny M, Lancet 2005
Caractéristiques du clone épidémique 027
n Grande Bretagne nÞ des certificats de décès n1ère épidémie : 2004 hôpital Stocke Mandeville (Juin 04 -Juin 05 : 334 cas, 36 morts) nCrise sanitaire relayée par les médias
n Pays-Bas (van Steenbergen J Eurosurv. 2005)
n 1ère épidémie : Juillet 2005 (Hardewijk)
n Belgique (Joseph R. , Eurosurveillance, 2005)
n 1ère épidémie : Oct. 2005 (Ypres, South West)
Evolution récente des ICD en Europe
Surveillance des ICD en France
1-C. difficile n’est pas une MDO
2-Sensibilisation au signalement externe (février 2006) (DDASS, CCLIN)- Cas groupés (épidémies)- Cas sévères :
- infection communautaire motivant l’hospitalisation- transfert en réanimation pour traitement de l’ICD ou de ses complications- hyperleucocytose (> 20 000/mm3)- traitement chirurgical de l’ICD- décès lié à l’ICD dans les 30 jours
3- Guide Raisin, surveillance et signalement (mai 2006) : http://www.invs.sante.fr/raisin l Définitions de casl Recommandations diagnostiquesl Promotion de la culture de souches pour expertise ultérieure l Recommandations pour investigation d’épidémies
Surveillance des ICD en France
4- Réseau de 5 labos experts et d’un labo associé au CNR (juin 2006) :
Caractérisation des souches isolées de cas signalés
http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/anaer/anaer-activites.html
5- Avis du CTINILS du 21 août 2006:
Conduite à tenir sur : diagnostic,investigation, surveillance, et principes de prévention de maîtrise des infections à
Clostridium difficile
6- Circulaires
- DHOS/E2/DGS/5C/2006/335 du 1er septembre 2006 relative aux recommandations de maîtrise de la diffusion des infections à Clostridium difficile dans les établissements de santé
Ü établissements de santé
- DGAS (15/09/06) Ü maisons de retraite et EHPAD
§ Jan- Mai 2006 : 1ère épidémie (Valencienne)§ 41 cas (gériatrie, SSR)§ age moy. : 83 ans§ 16/22 souches sont 027§ 14 décès (non attribuable à C. difficile)
Première épidémie à C. difficile 027 dans le Nord de la France, Mars 2006
• 1er cas groupés d’infections à C. difficile 027, Nord (26 mars 2006)
ICD, par type de cas et semaine de diagnostic, Nord Pas de Calais, jan 2006 à avril 2007
1ère alerte
2nde alerte
Source: InVS/Raisin, C. difficile reference laboratories, 4/04/2007
M Tachon1, C Cattoen1, K Blanckaert2, I Poujol3, A Carbonne2, F Barbut4, JC Petit4, B Coignard3, Eurosurv may 2006, 11 (5) E060504.1First cluster of C. difficile toxinotype III, PCR-ribotype 027 associated disease in France: preliminary report)
ICD 027, France : conclusion
l Surveillance ciblée des ICD efficace pour détecter et suivre le clone 027
l C. difficile 027 a émergé en France après 2004 principalement dans le Nordl Epidémies contrôlées par une stricte application des mesures contact incluant le
cohorting des patientsl La gestion d’épidémies a des impacts majeurs sur les hôpitaux (coût financier,
diminution de l’activité médicale, épuisement des équipes soignantes)
l L’épidémie d’ICD 027 dans le Nord-Pas-de-Calais est contrôlée mais la souche 027 a diffusé sur l’ensemble du territoire métropolitain 027
SITUATION EPIDEMIOLOGIQUE en EUROPE et en FRANCE, 2008-2013
Surveillance des ICD en Europe, Nov. 2008
Austria
Belgium
Bulgaria
Switzerland
Cyprus
Czech R
epublic
Germ
any
Denm
ark
Spain
Finland
France
Greece
Croatia
Hungary
Ireland
ItalyLuxem
bourg
Latvia
Netherlands
Norw
ay
Poland
Portugal
Rom
ania
Sweden
Slovenia
Slovakia
Turkey
UK
0
10
20
30
40
Country
Incid
en
ce
Europe : 4.1 health care associated cases / 10 000 patient days
ECDIS Study, Bauer et al, 2010
Grande variabilité 0 à 36.3 (hôpitaux)
France: (5 hôpitaux) 2,1/10 000 pts/j
(Lancet, Janvier 2010)
[0 – 2[2 – 4
[4 – 6
[6 – 8
[8 – 10
[10 – 20
• Incidence globale des ICD : 4.1 cas / 10 000 JH
97 ES, 34 pays
L’incidence dépend de la densité de prescription
EUCLID 2012-2013First report from EUropean, multi-centre, prospective bi-annual point prevalence study of CLostridium difficile Infection in hospitalised patients with Diarrhoea Davies et al. LB-2968, ECCMID 2013
482 hosp.20 countries3920 stools
6.6 CDI cases/10 000 pts bed daysFrance 3,9
Ø Enquête européenne de prévalence des infections à Clostridium difficile chez les patients hospitalisés avec une diarrhée : étude EUCLID
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Inci
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D p
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land
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eden
Surveillance des ICD en France
v 3 composantes:
§ Signalement obligatoire des épidémies et des cas sévères (ARS, CCLIN) - Depuis 2006- Envoi des souches au CNR
§ Etudes nationales/européennes de l’incidence des ICD en France § 2009 ICD-RAISIN (Volontariat, Recueil du nombre d’ICD mars à août 2009)§ EUCLID 2012-2013
§ Données du PMSI
Signalement: Maîtrise de l’épidémie dans le Nord de la France, 2006 – 2007
Birgand G, Blanckaert K, Carbonne A, Coignard B, Barbut F, Eckert C, Grandbastien B, Kadi Z, Astagneau P. Investigation of a large outbreak of Clostridium difficile PCR-ribotype 027 infections in northern France,2006- 2007 and associated clusters in 2008-2009Euro Surveill 2010;15(25):pii=19597 http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19597
38 établissements de santé, 529 cas (027) en 22 mois, décès: 31%
027 en France - 2012l Données issues du CNR
464 prélèvements : 21,7% souches 027
Biais: souches ayant fait l’objet d’un signalement
Etudes nationales/européennesICD-RAISIN 2009 / EUCLID 2012-2013
8
2
ICD RAISIN 2009Participation: 103 ES CS, 1316 cas
Incidence, tous cas confondus :
2,28 pour 10 000 JH– 14% de formes sévères– 66% associées aux soins (28% communaut.)– 4% de décès (1% cause initiale)– AS, acquis dans l’ES déclarant : 1,33 pour 10 000 JH
EUCLID 2012-2013 Participation: 70 ES CS, 1316 cas
Incidence, tous cas confondus
3.6 +/- 2.9 pour 10000 JH
Données du PMSIEVOLUTION DE L‘INCIDENCE: France, PMSI 2002 - 2011
38 546 séjours avec ICD1 145 établissements de santé
[0,34] [0,34] [0,39] [0,43] [0,57] [0,82] [0,95] [1,19] [1,31] [1,62][Incidence globale, pour 10 000 JH]
Coignard B., RICAI 2012, poster
Diagnostic endoscopique
l Pseudomembranesl plaques jaunes adhérentes l 2-10 mm diamètre l Isolées ou confluentes
l Spécifique de CPM
l Faible sensibilitél absence de PM au stade précocel absence de PM en cas de diarrhée simple
l Examen invasif réservé : urgence, colite sévère ou diarrhée chronique
Diagnostic des ICD: ce qu’il faut savoir
• Selles diarrhéiques (échelle de Bristol, aspect 5, 6 ou 7)
• Eviter la répétition des tests dans les 7 jours : - La répétition des tests est une pratique courante- Cher
- Gain faible quelle que soit la méthode utilisée (<2% en général) (Aichinger, JCM 2008)
- Augmentation du nombre de faux positifs (diminution de la VPP) (Litvin ICHE 2009)
• Pas de contrôle après traitement- Spores détectables chez 7% (2/28) des pts à la fin du tt (Sethi et al. ICHE 2010)
- Cultures positives chez 56% (15/27) après 1 à 4 sem après l’arrêt du tt
• « Règle des 3 jours » : toutes les diarrhées nosocomiales devraient faire l’objet d’une recherche de C. difficile, quelle que soit la demande du clinicien
• Tests EIA : sensibilité insuffisante, ne devraient pas être utilisés comme seule méthode diagnostique
• Interaction avec le clinicien
Définition : tableau clinique compatible avec une ICD et la preuve microbiologique de la présence d’une souche de C. difficile productrice de toxines dans les selles sans autre cause évidente de diarrhée ou
présence d’une CPM (Bauer, CMI 2009)
2 méthodes de référenceTest de cytotoxicité des selles (CTA) Culture toxigénique (CT)
Toxine libre (toxine B et A) Souche toxinogène
Cible différente
Diagnostic des ICD
Très spécifique
ðsigne la maladie
Très sensible
moins spécifique
ðColonisation ou infection?moins sensibleCPM chez 11% de pts sans toxine libre (CTA-) (Gerding et al. Arch Intern Med 1986)
Portage fréquent de C. difficile à l’hôpital
La diarrhée peut être fréquente (laxatifs, norovirus, ATB…)
Différentes méthodes diagnostiques
CTA
EIA tox A et B
GDH
Culture
CTMéth. Mol./
PCR
Présence de toxines libres
dans les selles
Présence d’une souche de C.
difficile
Présence d’une souche
toxinogène de C. difficile
Cibles différentes
ICD ou portage asymptomatique?
Souche toxinogène ou non toxinogène?
ICD
+ -
Excellente VPN
Sensibilité
Spécificité
Rapidité
SensibilitéRapidité
Peu spécifique
Peu spécifiqueLong
LongAbs. standardisation
Peu sensible
Peu spécifiqueCoût
Peu spécifiqueSensibilité
InterprétationCible
American Society for Microbiology. Practical guidance for laboratory detection of toxigenic C. difficile. September 2010.
No CDI
ICD
−−++
No CDIPrésomption d’ICD,
évaluation clinique
11
Présomption d’ICD,
évaluation clinique
No CDI
−/−−/−+/−−/++/−−/+
No CDI
+/++/+
ICD
22 33
No CDI
−−++
Présomption d’ICD,
évaluation clinique
GDH
EIA A/Bou CTA
Méthods Mol. ou TC
GDH-toxin A/B PCR
CTA, cytotoxicity assay; EIA, enzyme immunoassay; GDH, glutamate déshydrogenase; PCR, polymerase chain reaction;
CT, culture toxigénique
++ ++ −−
−−++
−−
Méthodes Mol. or CT
Exemples d’algorithmes
Les ICD sont sous-diagnostiquées
l Etude EUCLID 2012/13 : prévalence de C. difficile dans toutes les selles diarrhéiques envoyées au laboratoire, indépendamment de la demande du clinicien
l Analyse de 651 selles (70 ES) par le CNR l 9.7% des échantillons positifs à C. difficile toxinogène
l 55.6% des ICD NON diagnostiquées par l’ES• à défaut de sensibilité de la méthode de diagnostic (résultat faux négatif) (25.4%)• ou un manque de sensibilisation des cliniciens (selles non testées) (30.2%) non testées par
les ES30.2%
Faux négatifs25.4%
Infections à C. diff icile
diagnostiquées par les ES
44.4%
Ramé et al. RICAI 2013
Toxines libres versus souche toxinogène?
Présence des toxines libres mieux corrélée à la sévérité de la maladie?
•Pts ICD+ sans toxine libre (IEA-) présentation clinique non différente des pts avec toxine libre (IEA+) (Guerrero et al. CID 2011)
•Pas de corrélation avec la sévérité (âge, t°, alb., GB, USI, CPM) (Humphries et al. JCM 2013)
•La présence de toxine libre dans les selles de patients atteints d’ICD n’est pas associée à des formes sévères ni au risque de décès à J+30 (Ramé et al. poster P 542 RICAI 2013)
Variables Odds ratio
Intervalle de confiance 95%
p
CRP (augmentation de 10 unités)
1,08 1,02 – 1,14 0,006
Leucocytes (>10 000 /mm3)
6,34 1,25 – 32,28 0,03
IPP et/ou anti-acide 0,22 0,04 – 1,10 0,07
Toxines libres 1,99 0,44 – 9,10 0,37
Ramé et al. RICAI 2013
Facteurs associés à la sévérité des ICD (analyse multivariée)
Toxines libres versus souche toxinogène?
Présence des toxines libres mieux corrélée à la sévérité de la maladie?
•Taux de mortalité à J30 (17 vs 10%) et GB plus élevés: Ø la présence de toxines libres définie mieux une ICD vraie (Planche et al. Lancet 2013)
Recommandations
Française(2008)
Européennes(2009 et 2013)
Américaines(2010)
CMI 2009, 15, 1067
CMI 2013
Mesures générales
§ Diagnostic rapide § Corriger les troubles hydro-électrolytiques§ Arrêter si possible l’antibiotique inducteur§ Eviter les ralentisseurs de la motilité intestinale§ Précautions complémentaires « contact »
§ Hygiène des mains à l’eau et au savon§ Gants§ Désinfection avec produit sporicide
§ Traitement des porteurs asymptomatiques non recommandé car inefficace +++
§ Pas de contrôle microbiologique de l’efficacité du traitement +++
Bauer MP, CMI 2009; Cohen ICHE 2010Bauer MP, CMI 2009; Cohen ICHE 2010: Debast S., CMI 2013
Formes peu ou modérément sévères
Formes très sévères et compliquées
Formes sévères
Traitement
Leucocytes >15000/mm3 ou Créatinine >1.5 x valeur de base
Augmentation lactatémieHypotension
ChocIléus
Mégacôlon toxique
Leucocytes <15000/mm3 et Créatinine<1.5 x valeur de base
MTZ per os 500 mgx3 10 j*
VA per os 125 x4 mg/j 10j*
MTZ 500 mg/8h IV, 10j +VA 500 mg x 4/j, 10j par voie entérale via
sonde nasogastrique et/ou rectale par lavements (500 mg dans 100 ml de sérum physiologique /4-12h)**
Discussion perfusion IgConsultation spécialiséeAvis chirurgical précoce
Récidives1ère récidive
Récidives multiples
Même traitement que premier épisode
Vancomycine dégressive et intermittente125 mg po 4x/j x 7 jours125 mg po 2x/j x 7 jours125 mg po 1x/j x 7 jours
125 mg po tous les 2 jours x 7 jours125 mg po tous les 3 jours x 14 jours
D’après Cohen et al., 2010 et Bauer et al. 2009
Critères Présentation clinique
Sévérité des infections à C. difficile (ICD)
IDSA/SHEA(Cohen et al., 2010)
ESCMID (traitement)(Bauer et al., 2009)
ASG(Surawicz et al., 2013)
ICD de sévérité moyenne à modéréeLeucocytes <15000/mm3 et Créatinine<1.5 x valeur de base
ICD sévère Leucocytes >15000/mm3 ou Créatinine >1.5 x valeur de base
ICD compliquée- hypotension, choc, ileus, ou mégacolon
Critères de sévérité (au moins un parmi les suivants):- Fièvre >38°5 C- Frissons- Instabilité hémodynamique (incluant le choc septique)- Signes de péritonite- Signes d’iléus- Leucocytose >15000/mm3 - Augmentation créatinine > 50% la valeur initiale - Pseudomembranes à l’endoscopie - Distension colique (radiologie) - Epaississement paroi colique (radiologie)- Densité de la graisse péricolique - Ascite sans autre explication
Critères de sévérité-Albuminémie<3g/dl+-Leucocytes> 15,000 mm3
ou
-Douleurs abdominales
A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea(Zar et al., CID 2007, 45, 302-307)
l Etude prospective randomisée double aveugle (150 patients) (1994-2002)
l Suivi pendant 21 jours
l Guérison : amélioration ou disparation des symptômes à J+6 et test négatif pour la toxine A à J10
l Définition de la sévérité: ≥2 pointsl Age>60 ans : 1 ptl T>38°3 : 1 ptl Alb. <2.5 mg/dl 1 ptl Leuco > 15000/mm31ptl CPM : 2 ptsl ICU 2 pts
P=0.02
P=0.02Pas de
différence significative
Fidaxomicine(Miller M. et al. Expert Opinion Pharmacother, 2010, 11, 1569)
l ATB macrocyclique à 18CInhibe l’ARN polymérase (pas de résistance croisée avec les rifamycines)
l Spectre étroit l Gram + anaérobies et aérobiesl Pas d’activités sur les Gram –
l Bactéricide, EPA de 10 heures
l Pas absorbé (400 mg/j 10j)l Concentration fécales : 1433.3 µg/gl Concentrations sanguines <191 ng/ml
l CMI90 : 0.25 µg/ml
l Très bonne tolérance (équivalente à VA per os)
Fidaxomicine (RDB trials)(Miller M., Expert Opinion Pharmacother 2010)
Essai 003*(Amérique du nord)
(n=629)
Essai 004 (Europe et Amérique du Nord)
(n=536)
Guérison clinique (%)
Récidives (%)
Guérison globale (%)
Guérison clinique (%)
Récidives (%)
Guérison globale (%)
Fidaxomicine(200 mgx2, 10j)
88.2 15.4 74.6 91.7 12.8 79.6
Vancomycine(125 mgx4, 10j)
85.8 25.3 64.1 90.6 25.3 65.5
P<0.01 P<0.01 P<0.01 P<0.01
Ø Efficacité clinique de la fidaxomicine à la fin du traitement : équivalente à celle de la VaTraitement par fidaxomicine entraîne significativement moins de récidives à 28 j
Sous groupes des patients à risque:
-Âge ≥ 65 ans: guérison clinique : FDX=Varécidives : FDX>Va
-ICD sévère: guérison clinique : FDX=Varécidives : FDX>Va
-027: guérison clinique: FDX=Varécidives: FDX=Va Non 027: récidives: FDX>Va
-Atb concomittant: guérison clinique: FDX>Varécidives: FDX>Va
Fidaxomicine
Louie et al. NEJM 2011Cornely et al. Lancet Inf. dis. 2012
Ac Monoclonaux (Medarex, MSD) (Lowy et al., NEJM 2010, 362, 197)
25%
7%
% de récidivesPlacebo mAb p
027 32% 8% 0.06ATCD ICD 38% 7% 0.006
l Etude randomisée double aveugle (Phase 2) dans la prévention secondaire des ICD (200 pts)
l Traitement conventionnel (VA ou MTZ) +
l mAb CDA1 +CDB (Anti-binding site)(n=101 pts)l 10mg/kg , 1 perf 2 heures
l Ou placebo (n=99 pts)
l Pas d’impact sur l’évolution de l’ICD en coursl Différence observée quel que soit le traitement
(MTZ ou VA)
Transplantation de selles
Gough et al, Clin Inf Dis 2011
-317 treated patients -27 cases series and reports-Successful in 92% of cases-Effectiveness varied by
Route of instillationVolume givenPre treatmentOrigin of donors…
• Study stopped after interim analysisl The infusion of donor feces was significantly more effective for the treatment of recurrent C. difficile
infection than the use of vancomycin van Nood E, et al. N Engl J Med 2013;368:407–15Protocol to: van Nood et al. N Engl J Med 2013;368:407–15
p<0.001p<0.001
p=0.008p=0.003
Rat
es o
f cur
e w
ithou
t rel
apse
(%
)
Fecal bacteriotherapy : data from a small study in patients with recurrent CDI
Inclusion : Patients avec au moins une récidive d’ICD
Exclusion : Patients sous ATB et immunodéprimés
Suivi1,2 : Arrêt de la diarrhée (< 3×/j) sans récidive dans les 10 semaines
ICD
Non sévère
Risque de récidive
ou 1ère récidive
Récidives multiples (>1) Sévère ou
CompliquéeTraitement
oral impossible
Traitement antibiotique oral
Traitement non antibiotique
Traitement antibiotique oral
Traitement antibiotique oral
Traitement non antibiotique
Traitement antibiotique oral
Métronidazole 500 mgx3, 10j (A-I)
Vancomycine 125 mgx4, 10 j (B-I)
Fidaxomicine200 mgx2, 10j (B-I)
Arrêt des ATB et suivi
pendant 48 h (CII)
Immunothérapie avec anticorps
monoclonaux (C-I)
Probiotiques (D-I)
Chélateurs de toxines (D-I)
Vancomycine 125 mgx4, 10j (B-I)
Fidaxomicine200 mgx2, 10j (B-I)
Métronidazole 500x3, 10j (C-I)
Dose dégressive et intermittente
de vancomycine (B-II)
Fidaxomicine200 mgx2, 10j (B-II)
Vancomycine 500 mgx4/j,10j (C-II)
Métronidazole 500mg x3, 10j (D-II)
Transplantation fécale (A-I)
Probiotiques (D-I)
Immunothérapie passive (D-I)
Vancomycine* 125 mgx4, 10 j (A-I)
Fidaxomicine**200 mgx2, 10j (B-I)
Métronidazole 500x3 (D-I)
*On peut envisager une augmentation des posologies de vancomycine à 500 mgX4 pendant 10 j (B-III). Cette posologie est recommandée par l’IDSA. **il n’y a pas de preuve qui supporte l’utilisation de la fidaxomicine dans les formes d’ICD menaçant le pronostic vital (D-III)
Non sévère :Métronidazole
500mgx3 IV, 10-14j (A-II)
SévèreMétronidazole IV
500mgx3, +Vancomycine 500 mgx4,
voie entérale 14 j (B-III)
Tigecycline, 50 mgx2, 14 j (C-III)
Prévention (Avis du HSCP du 20 juin 2008)
l Prévention des ICD
l prévention primaire = prescription antibiotique raisonnéel réduction de prescription de certains antibiotiques
corrélée à la réduction de l’incidence des ICD
Climo MW et al, Ann Intern Med 1998Carling P et al, ICHE 2003
Khan R et al, JHI 2003Pear SM et al, Ann Intern Med 1994
L’impact de l’optimisation antibiotique est plus important que les précautions « contact » (Valiquette L, CID 2007, 45, S112-121)
l Comparaison de séries temporellesl Période épidémique 027l -20% consommation ATB et -60% ICD nosocomiale
Prévention (Avis du HSCP du 20 juin 2008)
l Prévention de la transmission croisée
l diagnostic rapide des ICDl isolement géographique / cohorting (levée 48-72h après fin des symptômes)l précautions « contact »l renforcement du port de gantsl renforcement de l’hygiène des mains
l inefficacité des produits hydro-alcooliquesl seule l’action mécanique du lavage est efficace
l entretien des locaux (hypochlorite de sodium à 0,5% de chlore actif)
INSPQ, 2005
Boyce JM et al, ICHE 2002
http://www.cclinparisnord.org
TENDANCES ÉVOLUTIVES
• Emergence de nouveaux clones• 078/126 (formes sévères, communautaires, adultes jeunes)
• 106 (GB), 053 (Autriche), 018 (Italie), 017 (A-B+, Asie, epidémies)
• Le nombre de cas communautaires est en progression
• ECDIS 2008 (Europe) (509 ICD) RAISIN 2009 (France) (1316 cas) - 80% associés aux soins - 66% associés aux soins - 20% communautaires - 28% communautaires
• Profils atypiques• Patients jeunes sains (femmes en peripartum, enfants) • 24-54 % sans ATCD ATB
• Aliments• Animaux : colonisation et infection (Chevaux, porcelets, veaux, volailles…)
CDC, MMWR 2005Hirschhorn, JID1994Wilcox, JAC 2008Gould et alKeel et al 2007
Gorrhuis at al., CID 2008
McDonald C, ICHE 2007;Kuijper E., CMI 2006
CONCLUSION
v L’incidence des ICD augmente
v C. difficile 027 a diffusé en Europe: en France, il touche essentiellement le Nord … et le sud (1ère épidémie en 2013)
v L’impact économique est majeur v Signalement des cas sévères et des épidémies
v Mettre en place des mesures de prévention & de contrôle þ Bon usage des antibiotiques +++þ Gantsþ Javel
v Nouvelles perspectives thérapeutiques
• Habituellement sensible :amoxicilline, pipéracilline, imipénème
• Résistance naturelle :céphalosporines, céfamycines, quinolones
• Résistances acquises décrites : FQ, érythromycine, cyclines, chloramphénicol, rifampicine
SENSIBILITE DE C. DIFFICILE AUXANTIBIOTIQUES
DETERMINANTS ET SUPPORTS GENETIQUES
• Erythromycine chromosomique, transférablegène ermZ (classe B) (méthylase)2 copies du gènetransposon chromosomique Tn5398 (site spécifique)
• Tétracycline gène tetM – transposon conjugatif Tn5397proche de Tn916 de Enterococcus faecalis
• Chloramphénicol chromosomique, non transférablegene catD (chloramphenicol acétyl transférase)homologue de catP (C. perfringens)transposon Tn4451 (2 copies)
• Fluoroquinolones : Mutation dans GyrA et GyrB (absence de ParC)
VACCIN
l Acambis (Sanofi Aventis): ACAM-CDIFF™ l Toxoides A et B
l Etude de Phase II (US-UK)(NCT00772343 )l Immunogénicité et tolérance
l Étude randomisée double aveugle vs placebo
l Inclusion : 1er épisode d’ICD (en complément d’un traitement standard)
l End point : taux de récidives
FACTEURS PRÉDICTIFS
l Facteurs prédictifs de sévéritél Comparaison de 8 indices
prédictifs d’une évolution sévère (colectomie, réanimation, décès)
l “Hines VA” score est le mieux correlé: fever, radiologic findings, blood pressure and WBC count at time of diagnosis or within 3 days after start of therapy
l Facteurs prédictifs de récurrencesl Age > 65 ansl Comorbidités (Horn Index )l ATB concomitantel Absence d’immunité protectricel ATCD de récidives
Ø ~ 20% après 1er épisodeØ ~ 40% après 1ère récidiveØ > 60% après 2ème récidive
Kyne et al. Lancet 2001;357:189-93Hu MY, Gastroenterology, 2009, 136, 1206-14
Aucun scores prédictifs fiable à 100 %Aucun ne tient compte de l’état immunitaire
* Fujitani S et al. ICHE 2011;32:220
81
RISK FACTORS FOR COMPLICATIONS
l Megacolon, perforation, admission to ICU, deathl Retrospective review of 485 cases (2004-2008) (Morrison R., CID 2011)
l 9.8% developed ≥ 1 complicationl 23 (7% died)
SCORE ATLAS(Miller M et al. Abstract #K1692. ICAAC 2010, Boston)
Parameter 0 points 1 point 2 pointsAge <60 years 60–79 years ≥80 yearsTemperature ≤37.5ºC 37.6–38.5ºC ≥38.6ºCLeukocytosis <16,000 16,000–25,000 >25,000
Albumin >35 26–35 ≤25Systemic concomitant antibiotics
No Yes
Recurrence of CDI at 28 days post EOT
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 1 2 3 4 5 6
ATLAS score
Rec
urre
nce
rate
(%)
Recurrence rateRegression line
• Administration intragastrique des toxines au hamster (Lyerly et al., Infect immun, 1985)
- toxine A : iléocolite
- toxine B : effet que si co-administrée avec TcdA
• Emergence de souches A-B+- Formes sévères, épidémies
• Etude de mutants isogéniques
- La toxine B est essentielle à la virulence (Lyras D et al., Nature 2009) (recombinaison plasmidique homologue)
- Les souches ne produisant que l’une des 2 toxines peuvent être virulentes (Kuehne S. et al., Science 2010) (Clostron, mutants stables)
18/20 Ax died
4/19 Ax died
Hamster CDAD model
Effets des toxines A et B
Hamster CDAD model
Nouveaux réservoirs de C. difficile
l Milieu animall Chevaux, porcelets, veaux,
volailles…l Déséquilibre de flore (ATB, jeunes
animaux)l Colonisation et infectionl Moins grande diversité de PCR
ribotypes que chez l’hommel 078 humains et isolés des porcs,
indifférentiables par MLVA
Host No ribotypes found
Most prevalent ribotypes
References
Humans app. 300 001; 014; 027; 020; 017 ; 078
Barbut et al., 2007
Horses 10 to 12 078 (up to 35%) Keel et al., 2007; Arroyo et al., 2005
Calves 3 to 8 078 (up to 94%); 017; 014; 027
Rodriguez-Palacios et al., 2006;
Hammitt et al., 2008 Keel et al., 2007
Piglets 2 to 6
002,078 (up to 83%) USA, The NetherlandsV/066 (up to 67%)
Slovenia
Keel et al., 2007Debast et al., 2009
Avbersek et al., 2009
l Aliments: l bœuf, porc, poulet mais aussi salades, légumes, laitl 20 à 240 spores / g de viande (Weese et al., 2009)l Absence d’épidémie liée à l’alimentation.
Food Country % of positive samples Genotypes
Ground meat (beef and/or pork) Canada
20%6,7 %12 %
M26/tox-, 077, 014,M31M26/tox-, 077, 014,M31,J, C, F078, 027
Ground meat (chicken) Canada 12,8 % 078
Ground meat (beef and/or pork) USA 50 % 027, 078
Ground meat (beef and pork) Austria 3 % AI-57, 053
Ground beef France 1.9 % 012
Chicken meat Netherlands 2,7% 001, 003, 087, 071
Ground beef Sweden 2,4 % nd
Probiotiques : S. boulardii (Surawicz CM. CID 2000;31:1012-7)
l Etude double insue randomisée, multi-sitel 209 adultes avec récidivesl Randomisation S. boulardii (1 g/j x 28 j)
ou Placebol Combiné à ATB standard
– Va (2 g/j x 10 j) – Va (500 mg/j x 10 j) – MTZ (1 g/j x 10 j)
l Suivi pendant 2 mois
l L fongémies à S. boulardii
.
Réduction significative des récidives uniquement avec VA 2g/j + S. boulardii
Johnson S et al, Clin Infect Dis 1998 Pepin J et al, CMAJ 2004 ; INSPQ, 2005
Cible des traitements
Immunothérapie passive
Restaurer le microbiote
Colonisation par CD non toxinogène
Traitement antibiotique
Vaccination
Chélateur de toxines
ATB ICD Récidives20%
ATBFaible réponse immunitaire
Faible taux d’Ac sériques anti-toxine
Acquisition CD Colonisation Production de toxines Persistance des spores
Acquisition nouvelle souche
Hospitalisation
Immunothérapie passive
Vaccination
Transplantation de selles
Physiopathologie
Cible des traitements
Facteur de risqueFidaxomicine
Acambis (Sanofi Aventis): IVIG- Ac monoclonaux
n Signaler au CClin et à la DDASS
Ø tout cas sévère d’ICD nosocomiale
Ø tout cas groupés ou épidémie d’ICD
La définition d’une ICD sévère est un patient atteint d’ICD qui réunit au moins un des critères suivants :
- infection communautaire motivant l’hospitalisation
- transfert en réanimation pour traitement de l’ICD ou de ses complications
- hyperleucocytose (> 20 000/mm3)
- traitement chirurgical de l’ICD
- décès lié à l’ICD dans les 30 jours
n Envoyer la souche pour typage
Quand signaler une ICD?
l Etude prospective, 6 hôpitaux (Québec, Ontario), 2006-2007l Prélèvements de selles à l’admission et toutes les semainesl Prélèvement de sang à l’admission
307 (7.4%) Colonisation
Asymptom. CD
3719 (89.8%) patients non colonisés
non infectés
117 (2.8%)HCA-CDI
> 72h admission
184 (4.4%) colonisés a l’admission
123 (3%) colonisés > 72 heures
4143 patients évaluables
l Incidence colonisation 29.5 /10000 pt-j
l Incidence infection : 28.1/10000 pt-j
l Mortalité CDI : 12.0% (attribuable mortalité : 1.7%, contribue 5.1%)
l Récidive : 24.8%
l Proportion NAP1: 62.7% (CDI) 36.1% (colonisés)
The worldwide spread of C. difficile 027/BI/NAP1
He, M., Nature Genetics 2013, 45, 109
• Utilisation seule de EIA Tox A/B : 14.3% en 2012 vs 39% en 2009
• Utilisation des tests moléculaires : 36% en 2012 vs 3% en 2009
• Sous-détection des ICD en France de 55.6% dûe : • à défaut de sensibilité de la méthode de diagnostic (résultat faux négatif)
(25.4%)• ou un manque de sensibilisation des cliniciens (selles non testées) (30.2%)
non testées par les ES30.2%
Faux négatifs25.4%
Infections à C. diff icile
diagnostiquées par les ES
44.4%
Le diagnostic en France : un état des lieux
Eckert et al. MMI 2013Ramé et al. RICAI 2013
Analyse de données rétrospectives de morbi-mortalité
• données PMSI• mention du diagnostic CIM10 A04.7
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
1999 2000 2001 2002 2003 2004
hosp
italis
atio
ns p
our 1
0000
0 ha
bita
nts
15-45 ans46-64 ans
65 ans et plus + 37%
Lambert J, Coignard B. InVS 2006 (unpublished data)Lambert J, Coignard B. InVS 2006 (unpublished data)International comparisons : Wysowski DK, International comparisons : Wysowski DK, Public Health ReportsPublic Health Reports 2006 & Office of National Stastistics, 2006 2006 & Office of National Stastistics, 2006Redelings MD, Emerg. Infect Dis., 2007, 13, 1417-1919Redelings MD, Emerg. Infect Dis., 2007, 13, 1417-1919
0
5
10
15
20
25
1999 2000 2001 2002 2003 2004
• données CepiDC• CIM10 A04.7, cause initiale• mortalité p. 1 000 000 habitants• standardisation directe (population américaine 2000)
Hypothèses
l Vieillissement de la population ?
l Amélioration diagnostique ?
l Changement dans les pratiques d’hygiène (PHA) ? â NON l Boyce , ICHE 2006, 27:479-483; l Gordin FM., ICHE, 2005, 26, 650-53
l Augmentation de la pression de sélection (fluoroquinolones) l Pepin J, CID 2005, 41, 1254-60;l Goorhuis A., CID, 2007, 45, 695-703 l Biller P. et al,, ICHE 2006, 28, 198, 201l Kazakova SV, Arch Int Med 2006, 166, 2518-2524
l Plus grande capacité de sporulation ? Meilleure adaptation à l’environnement ?- Wilcox et al., JHI, 2003, 54, 109-114- Fawley et al., ICHE 2007; 28; 920-925
Are alcohol-based products contributing to increased C. diff?...
Boyce JM et al. Boyce JM et al. Infect Control Hosp Epidemiol Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27:479-4832006; 27:479-483
Probably not…
Infections à C. difficile et solutions hydro-alcooliques
Infections à C. difficile et solutions hydro-alcooliques
Nb de patients jours Incidence Incidence p 1998-2000 2001-2003 (p/10000 pt-j) (p/10000 pt-j)
SARM 8.44 6.32 (-21%) 0.005
ERV 4.33 2.46 (-41%) 0.001
C. difficile 3.24 3.38 0.78
Gordin FM., ICHE, 2005, 26, 650-53
Implantation SHA
l Enfants <1 an l Ne pas tester sauf si conditions particulières (épidémies ou Hirschprung)
l Enfants 1- 3 ans l Interprétation délicatel Ecarter d’abord une autre étiologie
l Enfants >3 ansl Un test positif est en faveur d’une ICDl Les facteurs de risques : ATB, IPP, sévère co-morbidités, ID, IRénale
Conclusion