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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE TECNOLOGIA E GEOCIÊNCIAS DEPARTAMENTO DE ENERGIA NUCLEAR PROGRAMA DE POS GRADUAÇÃO EM TECNOLOGIAS ENERGÉTICAS E NUCLEARES (PROTEN) INFLUÊNCIA DO METIMAZOL NA DISTRIBUIÇÃO DOS RADIONUCLÍDEOS 131 I E 99m Tc EM RATOS ORION MANOEL CARMELINDO DA SILVA RECIFE PERNAMBUCO BRASIL 2007

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE TECNOLOGIA E GEOCIÊNCIAS DEPARTAMENTO DE ENERGIA NUCLEAR

PROGRAMA DE POS GRADUAÇÃO EM TECNOLOGIAS ENERGÉTICAS E NUCLEARES (PROTEN)

INFLUÊNCIA DO METIMAZOL NA DISTRIBUIÇÃO DOS RADIONUCLÍDEOS 131I E 99m Tc EM RATOS

ORION MANOEL CARMELINDO DA SILVA

RECIFE PERNAMBUCO BRASIL 2007

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ORION MANOEL CARMELINDO DA SILVA

INFLUÊNCIA DO METIMAZOL NA DISTRIBUIÇÃO DOS RADIONUCLÍDEOS 131I E 99m Tc EM RATOS

ORIENTADORA: Profa.Dra MARIA TEREZA JANSEM DE ALMEIDA CATANHO

2007

Dissertação submetida ao Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Energéticas e Nucleares, do Departamento de Energia Nuclear, da Universidade Federal de Pernambuco, como requisito para obtenção do título de Mestre em Ciências. Área de Concentração: Aplicação de Radioisótopos.

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S586i Silva, Orion Manoel Carmelindo da.

Influência do Metimazol na distribuição dos Radionuclídeos 131 IE 99m Tc em ratos / Orion Manoel Carmelindo da Silva. - Recife: O Autor, 2007.

40folhas, il : tabs.,grafs. Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal de Pernambuco.

CTG. Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Energéticas e Nucleares 2007.

Inclui bibliografia 1. Energia Nuclear. 2. Tecnécio 99m. 3.Tiróide. 4. Metimazol. I.

Título. UFPE 612.01448 BCTG/2008-146

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“De tudo ficaram três coisas: a certeza de que ele estava sempre começando, a certeza

de que era preciso continuar e a certeza de que seria interrompido antes de terminar.

Fazer da interrupção um caminho novo. Fazer da queda um passo de dança, do medo

uma escada, do sono uma ponte, da procura um encontro”.

Fernando Sabino

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AGRADECIMENTOS

A Deus, pai e criador de todas as coisas.

A minha família.

A minha orientadora Tereza Jansem pela orientação e paciência.

Como todo trabalho científico, nada pode ser realizado sem a participação gentil

e dedicada de pessoas. Assim, agradeço aos amigos de laboratório: Marilia Libório,

Isvânia Barbosa, Simey, André, Raquel e Elaine.

Ao professor Daniel pela utilização de seu equipamento, além da amizade

conquistada.

Ao quadro profissional do Hospital Português, em particular a Dra Verônica, e a

equipe do Hospital das Clínicas por ter disponibilizado o tecnécio.

A todos os funcionários do Departamento de Energia Nuclear (DEN).

Ao CNPq pela bolsa de mestrado.

Aos amigos, Rodrigo Niskier, Mariana Pinheiro, Wagner, Welber, que longe ou

perto sempre torceram por meu sucesso profissional e aos demais colegas do DEN.

A UFPE em particular, pela formação acadêmica. Ao Departamento de Biofísica

e Radiobiologia pela disponibilização da estrutura para realização dos experimentos. Ao

Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Energéticas e Nucleares (PROTEN), pela

formação profissional, graças aos professores.

O meu sincero agradecimento.

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INFLUÊNCIA DO METIMAZOL NA DISTRIBUIÇÃO DOS RADIONUCLÍDEOS 131I E 99m Tc EM RATOS Autor: Orion Manoel Carmelindo da Silva

Orientadora: Maria Teresa Jansem de Almeida Catanho

RESUMO Os radionuclídeos, como o 99mTc e o 131I, têm sido utilizado, pela Medicina Nuclear, para diagnosticar e tratar inúmeras doenças que acometem os seres humanos, sendo administrados como radiofármacos. Drogas sintéticas, como o metimazol, são utilizadas no tratamento do hipertireoidismo e também para reduzir os hormônios tiroidianos antes da terapia radioativa. A interação medicamentosa com radionuclídeos pode modificar a natureza dos radiofármacos, favorecendo ou dificultando a ligação dos radionuclídeos aos órgãos ou tecidos, podendo levar a diagnósticos equivocados e expor o paciente a doses excessivas. O objetivo deste trabalho é avaliar o processo de biodistribuição dos radionuclídeos, 99mTC e 131I, em ratos Wistar tratados com metimazol por períodos de 1 e 14 dias, a fim de analisar as possíveis alterações da capacidade de ligação dos radionuclídeos em órgãos e tecidos. No estudo foram utilizados ratos wistar com 90 dias de vida submetidos à administração dos radionuclídeos 99mTc (via plexo orbital) ou 131I (via gavagem) com atividades de 370 kBq e 555kBq, respectivamente, observados em diferentes tempos de administração, sendo 30 e 120 minutos para 99mTc e 2 e 48 horas para o 131I. Os resultados mostram que ambos radionuclídeos apresentaram uma melhor capacidade de ligação após 2 horas. Após esta constatação, a biodistribuição do 99mTc e do 131I, após 2 horas, foi analisada em ratos que foram tratados com metimazol, na concentração de 0,1%, nos períodos de 1 e 14 dias, através administração oral (gavagem). Os resultados mostram que o metimazol após 1 dia de tratamento é capaz de alterar a capacidade de ligação do 99mTc aos órgãos, aumentando a sua captação no estômago e reduzindo nos demais órgãos estudados. No entanto, a captação de 131I foi reduzida em todos os orgãos estudados nos ratos tratados com o metimazol por 1 dia. Nos animais tratados com metimazol por 14 dias foi verificado um aumento na captação do 99mTc na tiróide, esôfago e estomago, enquanto foi observado que a captação de 131I apresentou uma tendência significativa a redução em todos os orgãos estudados, exceto no fígado. Pode-se concluir que no estudo in vivo com modelo animal, o tempo de captação satisfatório para ambos radionuclídeos foi de 2 horas e que o tratamento com metimazol em período longo (14 dias) modifica a captação do 131I de maneira mais efetiva do que o 99mTc, mostrando que o metimazol pode promover um efeito radioprotetor principalmente na tiróide. Palavras Chaves: Tecnécio 99m; Iodo 131; Tiróide; Metimazol

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INFLUENCE OF METHIMAZOLE IN DISTRIBUTION OF RADIONUCLIDES131I E 99m

Tc IN LABORATORIAL RATS

Author:Orion Manoel Carmelindo da Silva Supervisor: Maria Teresa Jansem de Almeida Catanho

SUMMARY

Radionuclides, such as 99mTc and 131I, being administered as radiopharmaceuticals have been used in Nuclear Medicine to diagnose and treat many diseases in humans. Synthetic’s drugs as methymazole are used in treatment of hiperthyroidism so as to reduces hormones before the radioactive treatment. Interaction between medicines and radionuclides can modify radiopharmac activity, biasing the linking between the radionuclides and organs/tissues. This alteraction can lead to wrong diagnoses and expose the patients to excessive doses. The aim of this study is to evaluate biodistribution process of 99mTc and 131I radionuclides in Wistar rats treated with methymazole for 1 and 14 days, to find possible changes in linking ability of radionuclides with organs and tissues. Wistar rats with age 90 days were subjected to 99mTc (through the orbital plexus) or 131I (through gavage) at activities of 370 kBq and 555kBq, respectively. They were observed at different times, being 30 and 120 minutes for 99mTc and 2 and 48 hours to 131I. The results show that both radionuclides had the best linking capacity after 2 hours. Following this conclusion, 99mTc and 131I biodistribution, after 2 hours, was studied in rats treated by methymazole, through gavage, at concentration of 1mg/mL, during 1 and 14 days. The results show that after 1 day of treatment the methymazole alters the ability of 99mTc to link the organs, increasing the captation in stomach and decresing the capitation of the others organs studied. However, collection of 131I in rats, treated with methymazole for one day, decreased in all studied organs. In rats treated for 14 days an increase in 99mTc collection was found the thyroid, esophagus and stomach, while 131I in all organs, except liver showed significant decreasing trends. Therefore, the study in vivo with animal model shows that best rate of captation for radionuclides occured 2 hours after the treatment with methymazole and 14 days treatment changed 131I collection more than 99mTc. Showing that methymazole can promote a radioprotective effect mainly in thyroid. Keywords: Tecnetium 99m; Iodine 131; Thyroid; Methymazole

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LISTA DE FIGURAS

Página

Figura 1 - Localização da glândula tireóide no corpo Figura 2 - Controle por feedback de secreção da tiroide Figura 3 - Modelo biocinético do iodo para o ser humano Figura 4 - Estruturas da Tirosina,T4,T3 e T3 reverso

Figura 5 - Representação esquemática da síntese e dos hormônios tiroidianos Figura 6 – Representação gráfica, dos resultados da biodistribuição do 99m Tc e 131I na glândula tiróide em ratos tratados com metimazol, durante 1 dia

Figura 7 – Representação gráfica, dos resultados da biodistribuição do 99m Tc e 131I na glândula tiróide em ratos tratados com metimazol, durante 14 dias

3 5 6 8 9

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LISTA DE TABELAS

Página

Tabela 1 - Idade e sexo de pacientes em uso ou não de metimazol Tabela 2 - Comparação entre publicações, da influência de medicação antitiroidiana na terapia com iodo radioativo em pacientes com hipertiroidismo e outras patologias tiroidianas. Tabela 3 - Esquema de biodistribuição dos radionuclideos 99mTc e 131I, para

determinação de um tempo satisfatório, em intervalos de tempos distintos.

Tabela 4 - Tratamento animal com metimazol em ratos Wistar

Tabela 5 - Captação do 99mTc em diferentes órgãos, em ratos Wistar, para dois intervalos de tempo avaliados, dos grupos 1 e 2. Tabela 6 - Captação do 131 I em diferentes órgãos, em ratos Wistar, para dois intervalos de tempo avaliados, dos grupos 3 e 4. Tabela 7 – Percentual de captação do 99mTc em ratos Wistar, tratados com metimazol durante 1 dia. Tabela 8 - Percentual de captação do 131I em ratos Wistar, tratados com metimazol durante 1 dia. Tabela 9 – Percentual de captação do 99mTc em ratos Wistar, tratados com metimazol durante 14 dias. Tabela 10 - Percentual de captação do 131I em ratos Wistar, tratados com metimazol durante 14 dias.

17

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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

%

mL

µg

mg

kDa

kb 127I 99mTc 131I

DAT

PTU

MMI

RIT

kBq

%ATI/g

keV

CDT

DT

MIT

DIT

T3

T4

TSH

Tg

TRAb

mRNA

µCi

cpm

CNEN

Porcentagem

Mililitro

Micrograma

Miligrama

QuiloDaltons

Quilobase

Iodo 127

Tecnécio 99 metaestável

Iodo 131

Drogas antitiroidianas

Propiltiouracil

Metimazol

Radioiodoterapia

QuiloBecquerel

Percentual de captação por grama de tecido

Quiloelétron volt

Carcinoma diferenciado de tiróide

Dose terapêutica

Monoiodotirosina

Diiodotirosina

Triiodotironina

Tetraiodotironina ou Tiroxina

Hormônio estimulante da tiróide

Tiroglobulina

Anticorpo anti receptor do TSH

Ácido ribonucléico mensageiro

Micro Curie

Contagens por minuto

Comissão Nacional de Energia Nuclear

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SUMÁRIO

Página

RESUMO

SUMMARY

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE TABELAS

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

1 INTRODUÇÃO 1

2 REVISÃO DE LITERATURA 3

2.1 A Glândula Tiróide 3

2.2 Hormônios tiroidianos 4

2.3 Metabolismo e fisiologia dos hormônios tiroidianos 4

2.3.1 O iodo na dieta 5

2.3.2 Modelo de retenção de iodo no corpo humano 6

2.3.3 Captação do iodeto do sangue para dentro da glândula 6

2.3.4 Tiroglobulina (Síntese) 7

2.3.5 Oxidação do iodeto e formação de MIT e DIT 7

2.3.6 Acoplamento de MIT com DIT e de DIT com DIT para formar T3 e T4 8

2.3.7 Proteólise da tireoglobulina e liberação de T3 e T4 8

2.4 Drogas Antitireoidianas 9

2.5 O Tecnécio-99m 12

2.6 O iodo-131 13

2.7 Interação de drogas antitiróideanas com radioisótopos 16

2.8 Estudo de Biodistribuição 20

3 MATERIAS E MÉTODOS 21

3.1 Animais 21

3.2 Obtenção dos radioisótopos 21

3.3 Determinação do tempo de biodistribuição dos radionuclídeos 21

3.4 Preparação da droga 22

3.5 Tratamento animal com metimazol 22

3.6 Avaliação da biodistribuição dos radionuclídeos nos animais tratados 23

3.7 Análise estatística 24

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3.7.1 O teste t

3.7.2 O teste t para observações independentes

24

25

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO 26

5 CONCLUSÕES 32

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 33

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1 INTRODUÇÃO

A atividade tiroidiana é responsável pela regulação de diversas funções do

metabolismo, como o mecanismo de captação do iodo circulante e a produção dos hormônios

tiroidianos T3 (triiodotironina) e T4 (tetraiodotironina ou tiroxina).

As alterações dos mecanismos de captação de iodo podem resultar, em déficit ou a

uma produção excessiva hormonal, resultando em hipo ou hipertiroidismo.

A função da tiróide e os efeitos de seus hormônios podem ser reduzidos por meios de

fármacos. Os compostos antitiroidianos usados clinicamente incluem as tioamidas, um destes

fármacos é o metimazol (GREENSPAN; DONG, 2003). O metimazol é usado no tratamento

de hipertiroidismo como escolha primária ou na preparação do paciente para cirurgia ou

iodoterapia (RODRIGUES; JORGE, 2002). Alguns trabalhos na literatura relatam que o uso

prévio de drogas antitiroidianas pode modificar a eficácia da iodoterapia (WEETMAN et al.,

1984). Andrade et al. (2001b) relataram em estudo clínico com um grupo de pacientes que

faziam uso de metimazol e compararam este com outro que não fazia uso desta droga, e

verificaram não haver diferença na eficácia do uso do 131I decorrente do uso prévio do

metimazol.

Vários aspectos, teóricos e práticos, de interação de drogas terapêuticas com

radiofármacos têm sido estudados, usando modelos animais para avaliar as possíveis

alterações na biodisponibilidade dos radiofármacos, induzidas por drogas sintéticas ou

naturais. Assim, a importância do estudo sobre interação medicamentosa se deve ao fato de

que substâncias químicas, agentes físicos ou biológicos alteram a identidade química do

traçador, o estado fisiológico do órgão de interesse, ou sua capacidade de ligação às proteínas

do plasma ou outros elementos do sangue, podendo modificar a radiofarmacocinética e

disposição do radiofármaco (HOLANDA, 2005; BERNARDO-FILHO et al., 2005).

Quando a interação droga - radionuclídeo é conhecida, a conseqüência natural é um

diagnóstico correto, entretanto, quando esta interação é desconhecida, sendo indesejada, as

conseqüências são diagnósticos imprecisos, com repetição do exame, expondo o paciente

desnescessariamente a radiação (GOMES, 1998).

Procedimentos utilizando radiofármacos na Medicina Nuclear, complementam e

auxiliam no diagnóstico, permitindo a caracterização funcional, metabólica e os dados

anatômicos, auxiliando assim, o acompanhamento e otimização do tratamento dos pacientes

(SAPIENZA et al., 2005).

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Este estudo visa avaliar o processo de biodistribuição dos radionuclídeos 99m Tc e 131

I em ratos Wistar, adultos normais, com o objetivo de determinar o tempo de captação dos

radionúclideos e avaliar a influência do tratamento com metimazol (1mg/mL ), doses

diárias, nos períodos de 1 dia e 14 dias, a fim de analisar a biodistribuição dos traçadores

em diversos órgãos, na presença e ausência do fármaco.

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2 REVISÃO DE LITERATURA

2.1 A Glândula Tiróide

Figura 1 - Localização da glândula tiróide no corpo (GANONG, 1993)

A tiróide é uma glândula endócrina, localizada na parte anterior e inferior do pescoço,

abaixo da laringe, diante dos primeiros anéis da traquéia, constituída por dois lobos laterais,

reunidos na linha média por uma lâmina achatada de tecido tiroidiano, o istmo (figura 1). A

tiróide produz e secreta seus hormônios que têm uma função ativadora sobre o crescimento e

o metabolismo (PEREIRA, 2004).

Cada lobo da tiróide, no seu diâmetro maior, mede aproximadamente 2 a 2,5 cm de

espessura e de largura por 2,5 a 4 cm de comprimento. O istmo mede cerca de 2 cm de

largura e altura com 0,5 cm de espessura. O lobo direito é normalmente maior e mais

vascularizado do que o esquerdo e, por este motivo, torna-se ainda maior nos processos

associados a um aumento difuso da glândula. Os lobos são constituídos de estruturas esféricas

denominadas de folículos, que constituem a unidade funcional da tiróide, estes são células

epiteliais arranjadas sobre uma membrana de base, circundando um material amorfo

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denominado colóide. O colóide é composto principalmente de tireoglobulina (Tg) e de

pequenas quantidades de tireoalbumina (AIRES, 1999).

A tiróide é um dos órgãos mais vascularizados do organismo, pois recebe um fluxo

sangüíneo próximo a 5 ml de sangue/g de tecido/minuto, correspondendo a

aproximadamente cinco vezes o seu peso. Este suprimento sangüíneo elevado deve-se à

necessidade da tiróide ser exposta a uma quantidade adequada de iodo a fim de manter a

função normal da glândula. Conseqüentemente, a alteração do fluxo sangüíneo é um fator

importante para manter os níveis de hormônios tiroidianos constantes em condições de

variação da ingestão de iodo (MICHALKIEWCZ et al., 1989).

2.2 Hormônios tiroidianos

São fundamentais para o crescimento e desenvolvimento de vários órgãos e tecidos de

vertebrados; são derivados iodados de aminoácidos. Constituem no homem as principais

moléculas iodadas do organismo, de sorte que sua glândula formadora, a tiróide é a sede

essencial do metabolismo iodado (NUNES, 2003; PEREIRA, 2004).

A fonte de hormônios tiroidianos é a glândula tiróide, que secreta predominantemente

tiroxina (T4) da qual deriva, por desiodação, a maior parte da triiodotironina circulante (T3), o

principal hormônio tiroidiano, além do fato do T3 apresentar atividade biológica; no mínimo

5 vezes maior que a do T4 (NUNES, 2003).

2.3 Metabolismo e fisiologia dos hormônios tiroidianos

Em linhas gerais, a função tiroidiana é regulada pelo hormônio liberador de tirotrofina

(TRH) produzido no hipotálamo que, por meio do sistema porta hipotálamo-hipofisário,

dirige-se à adeno-hipófise, ligando-se a receptores específicos no tirotrofo e induzindo a

síntese e secreção de hormônio tirotrófico (TSH). O TSH, interage com receptores presentes

na membrana da célula folicular tiroidiana e ativa as proteínas envolvidas na biossíntese de

hormônios tiroidianos, aumentando a atividade da célula tiroidiana e estimulando a secreção

hormonal, segundo mostra a figura 2 (PEREIRA, 2004).

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Figura 2 - Controle por feedback de secreção da tiróide. As setas tracejadas indicam

efeitos inibitórios e as contínuas, os efeitos estimulatórios. (GANONG,1993)

2.3.1 O iodo na dieta

Descoberto em 1812 por Courtois, o iodo é um elemento essencial na dieta humana; o

isótopo mais presente na natureza é o 127I. A forma de absorção deste elemento é ao nível de

intestino delgado e sua forma de excreção é predominantemente renal; além da tiróide, o iodo

é captado por outros órgãos como: glândulas salivares, mucosa gástrica e as glândulas

mamárias (MACEDO, 2002)

Sapienza et al. (2005) descrevem que a quantidade de iodo ingerida em uma dieta

normal pode variar de 100 a 300 µg diariamente. XUE et al. ( 2006 ) definem que o ideal para

a síntese de hormônio tiroidiano é de 150 µg por dia de iodo, e de 200 µg durante a gravidez.

Em certos locais, como ocorre na ilha japonesa de Hokkaido, o consumo de iodo é de

até 1000 vezes, onde a população consome grandes quantidades de algas marinhas, chegando

à concentração de 200mg de iodo diários, o excesso de iodo no organismo não tem grandes

circunstâncias, apenas impede que mais iodo seja incorporado pela glândula (XUE et al.,

2006).

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2.3.2 Modelo de retenção de iodo no corpo humano

Uma vez incorporado ao organismo, o iodo apresenta um comportamento biocinético

que pode ser representado como o modelo da figura 3; considerando as constantes temporais

Ta, Tb e Tc (onde cada um destes representam o tempo médio que o iodo permanece nos

compartimentos: sangue, tiróide e restante do corpo) correspondente ao adulto. Em uma

situação de normalidade, o iodo penetra no compartimento de transferência (sangue) e apenas

30% são retidos pela tiróide, os 70% restantes são excretados pela urina. Num individuo

adulto, o iodo permanece na tiróide por um período médio de 80 dias, até que se complete o

ciclo de formação hormonal, quando então, o iodo deixa a tiróide na sua forma orgânica. Os

hormônios da tiróide circulam por um período de 12 dias pelos tecidos corporais extra-

tiroidianos e então 90 % do iodo, na forma orgânica, retorna ao compartimento de

transferência, sendo os 10% restantes excretados nas fezes (SARMENTO, 2002).

Figura 3 - Modelo biocinético do iodo para o ser humano

(Modelo de Riggs, ICRP 54) (FRANK,1996)

2.3.3 Captação do iodeto do sangue para dentro da glândula

O iodo entra na célula folicular tiróidiana como iodeto, sendo transportado junto com

o sódio por uma proteína transportadora de membrana, na verdade um co-transportador sódio-

iodeto, denominado Na+/ I- Symporter (NIS). O transporte de iodeto por meio do NIS é

estimulado pelo hormônio adeno-hipofisário tireotrofina (TSH). Além da concentração sérica

de TSH, o transporte de iodeto é também regulado pelo mecanismo de auto-regulação do

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tireócito, no qual a atividade do NIS varia inversamente com o conteúdo glandular de iodo

(VAISMAN et al., 2004).

2.3.4 Tiroglobulina (Síntese)

A tiroglobulina (Tg) é uma glicoproteína dimérica de peso molecular 660 kDa (660

quilodáltons) e 19 S (coeficiente de sedimentação). Quando normalmente iodada, serve de

suporte para a biosíntese dos hormônios tireóideos. O gene humano da tiroglobulina, possui

260 kb (260 quilobases) e se localiza no cromossomo 8. O RNA mensageiro (mRNA) da

tiroglobulina, possui 8-8,5 kb e codifica uma sub-unidade com 330 kDa e coeficiente de

sedimentação de 12 S. O iodo é incorporado em regiões específicas da tiroglobulina,

denominadas de resíduos tirosil hormonogênicos, na qual, após endocitose, a proteína é

clivada, permitindo a liberação dos hormônios tiroidianos formados (VAISMAN et al., 2004).

2.3.5 Oxidação do iodeto e formação de MIT e DIT

O iodeto é oxidado a iodo por uma peroxidase, que ativa tanto a oxidação do iodeto

quanto sua incorporação aos resíduos de tirosinas da tireoglobulina. O intermediário da

iodação das tirosinas pode ser um íon I+, um hipoiodato ou um radical livre de iodo. Esta fase

da biosíntese é também ativada pelo TSH, e este iodo reage com grupamentos tirosil de uma

proteína da glândula, a tireoglobulina, o que forma as monoiodotirosina e diiodotirosina

(AIRES, 1999; PEREIRA, 2004).

2I-→I2→I

+

(iodo ativo formado por heteróise que será incorporado as tirosinas )

O iodo, na sua forma ativa, promoverá um ataque nucleofílico às hidroxilas das

tirosinas formando MIT (monoiodotirosina) e DIT (diiodatirosina) (AIRES,1999; PEREIRA

et al., 2004).

I++ OH- -Tg→MIT+DIT

(iodo ativo+ hidroxila das tirosinas formando monoiodotirosina e diiodotirosina )

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8

2.3.6 Acoplamento de MIT com DIT e de DIT com DIT para formar T3 e T4

Um remanejamento oxidativo da proteína provoca o acoplamento de duas

diiodotirosinas (DIT), formando tiroxina ou tetraiodotironina (T4) ou de uma diiodotirosina

com uma monoiodotirosina (MIT) para formar a triiodotirosina (T3). Estes hormônios, depois

de formados, a glândula tiróide secreta predominantemente a tiroxina (T4) da qual deriva, por

desiodação, a maior parte do T3 circulante (PEREIRA et al., 2004).

MIT+DIT→T3

DIT+DIT→T4

2.3.7 Proteólise da tireoglobulina e liberação de T3 e T4

Quando existe uma demanda metabólica, os hormônios produzidos pelos folículos

tiroidianos e armazenados no colóide, são transportados novamente para o citoplasma

folicular ainda ligado à tireoglobulina, onde por ação de enzimas proteolíticas lisossomais são

liberados para a corrente sanguínea. A ação do TSH na secreção dos hormônios tiroidianos

processa-se através da ativação da adenilciclase na formação de AMP cíclico (AMPc)

justamente com hormônios T3 e T4, as moléculas de MIT e DIT são também liberadas no

citoplasma folicular, sendo deiodonadas por ação de halogenases microssômicas, o iodeto

liberado é reutilizado pela glândula para síntese dos seus hormônios. Uma pequena

quantidade de tireoglobulina não hidrolisada é também liberada para o sangue (AIRES, 1999).

A figura 4 mostra as estruturas químicas da tirosina,T4,T3, e T3r

Figura 4 - Estruturas da tirosina T4,T3 e T3 reverso

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Após serem liberados pela tiróide, os hormônios T4 e T3 são transportados no plasma

ligados a diversas proteínas (PEREIRA et al., 2004).

Onde:

• 60% estão ligados a proteína de ligação, a tiroxina;

• 30% estão ligados a pré-albumina, que fixa a tiroxina;

• 10% estão ligados não especificamente a albumina;

• A fração livre é mínima.

A figura 5 esquematiza o processo de síntese e liberação dos hormônios tiroidianos.

Figura 5 - Representação esquemática da síntese e liberação dos hormônios tiroidianos

2.4 Drogas antitiroidianas

As drogas antitiroidianas (DAT) têm sido utilizadas há mais de 50 anos, seus

mecanismos de ação, farmacocinética e farmacologia clínica são bem conhecidos, mas ainda

existem muitas dúvidas relacionadas ao seu uso no tratamento clínico, a característica

principal das DAT é interferir na função dos hormônios tiroidianos, uma vez que apenas um

subgrupo de indivíduos tratados com as mesmas alcança e mantém a remissão da doença por

longos períodos (PEIXOTO, et al 2005).

Pré-tratamento com drogas antitiroidianas antes da terapia radioativa é usualmente

recomendado para reduzir os hormônios tiroidianos e para decréscimo de risco de

exacerbação do hipertirodismo (ANDRADE et al., 2001). Entre as drogas antiteroidianas

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estão as tioamidas , que são derivados cíclicos da tiouréia, descobertas acidentalmente em

1928 em estudos com coelhos.

Estes compostos possuem um grupo tiocarbamida em que o átomo de nitrogênio é

substituído por oxigênio ou enxofre. Os representantes das tioamidas são: o propiltiouracil

(PTU), carbimazol (CBZ) e metimazol (MMI). Sendo, o propiltiouracil o representante das

tioamidas por ter maior emprego na clínica. O propiltiouracil e o metimazol são absorvidos

rapidamente; a via de administração é oral. As tioamidas atravessam a barreira placentária,

podendo afetar a tiróide fetal. Durante a gravidez, o medicamento de escolha é o

propiltiouracil, por não atravessar a barreira placentária, além de ser encontrado em menor

quantidade no leite materno, quando comparado com o uso de metimazol (MACEDO, 2002).

Weetman (2000), questionou as restrições ao uso do metimazol, porque os estudos não

demonstram efeitos indesejáveis para o feto, exceto, talvez, pela aplasia cútis.

Esses compostos têm como mecanismo de ação primário a inibição da síntese de T3 e

T4 nas células foliculares. Embora ainda controverso, postula-se que as DAT também

apresentem uma ação na auto-imunidade. A escolha das DAT depende da preferência e

experiência do profissional. O uso do metimazol apresenta a grande vantagem da dose única

diária, os efeitos colaterais são dose-dependente (raros com dose <20mg/dia) e a

hepatotoxicidade menos grave. O metimazol é uma droga efetiva no tratamento do

hipertiroidismo, muitos planos de terapia a incluem; devido às características relatadas

anteriormente; assim em casos de hipertiroidismo leve e moderado, o uso de metimazol é

mais eficaz (BOUMA; KRAMMER, 1980). O órgão alvo de ambas as drogas é a tiróide, mas

a diferença entre elas é principalmente a meia-vida plasmática, o propiltiouracil tem meia vida

de 1,5 horas enquanto a do metimazol é de 6 horas (GREENSPAN; DONG, 2003).

Pacientes que utilizam doses maiores (30mg/dia) apresentam uma resposta mais rápida

ao tratamento e praticamente todos os pacientes evoluem para eutireoidismo dentro de 6 a 12

semanas após o início do tratamento com metimazol (WILLIAMS et al.,1997).

A mais importante decisão terapêutica, na escolha das DAT como tratamento de

primeira escolha, deve ser a probabilidade de remissão da doença. Estudos realizados em

diferentes centros mostram que 40% a 50% dos pacientes tratados com DAT apresentaram

remissão da doença (eutireoidismo bioquímico após 1 ano de suspensão da medicação)

(MOMOTANI et al.,1997).

Dados sobre a chance de remissão em pacientes do sexo masculino, jovens,

tabagistas ou com bócios volumosos são controversos, entretanto, a maioria dos estudos

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mostram os seguintes fatores como: bócios volumosos, prolongado tempo de doença e níveis

muito elevados de T3, associam-se a maior chance de recidiva da doença. Outros fatores

controversos referem-se à taxa de remissão relacionada aos níveis basais baixos de anticorpos

anti-receptores de TSH (TRAb) ou diminuição desses anticorpos após suspensão das DAT

(MOMOTANI et al., 1997).

O propiltiouracil (PTU) difere do metimazol (MMI) pela sua capacidade de inibição

da conversão periférica do T4 em T3, mas tal efeito só parece ser vantajoso no tratamento

agudo do hipertireoidismo grave (PEIXOTO et al., 2005).

Do ponto de vista prático, parece razoável administrar DAT durante 12 a 18 meses, na

dose apropriada, para controlar a tirotoxicose clínica e laboratorial, uma vez que a terapia com

doses elevadas não está associada a maiores taxas de remissão, mas aumenta a incidência de

efeitos colaterais, a grande desvantagem do uso das DAT. A incidência global dos efeitos

colaterais dessas drogas, compilada de casos publicados por pesquisadores, foi de 3,3% para o

PTU e 7,1% para o MMI, verificando-se o desenvolvimento de agranulocitose (granulócitos <

250/microlitro) em 0,44% e 0,12% dos casos, respectivamente. No entanto, deve ser

considerado que alguns desses são potencialmente fatais, como a hepatite tóxica e

agranulocitose (WARD et al.,1986).

O perfil de efeitos colaterais das duas drogas é semelhante e inclui agranulocitose,

granulocitopenia, hepatite, colestase, exantema, intolerância gastrointestinal, artralgia,

mialgia, neurite, trombocitopenia e síndrome lupus-like, entre outros (PEIXOTO et al., 2005).

Podem ocorrer também reações de hipersensibilidade como nos mostram trabalhos de Ozaki

(2005), onde um paciente com problemas tiroidianos e em tratamento com drogas anti-

tiroidianas desenvolveu reação de hipersensibilidade ao metimazol na forma de máculas

eritomatosas (OZAKI, 2005). Outra forma de reação pode ser a vasculite, este tipo de reação

é muito raro, mas potencialmente grave, a maior parte dos casos é devido principalmente ao

uso do propiltiouracil. Em relação ao metimazol, é relatado apenas um caso, este tipo de

vasculite aparece em forma de lesões cutâneas e formas mais graves podem acometer rins e

pulmões (KAWACHI, 1995). Rodrigues e Jorge (2002) relataram caso de vasculite, no qual

os órgãos atingidos foram os membros inferiores, mesmo sendo baixa a probabilidade de

desenvolvimento de reação às tioamidas, o paciente deve ser informado de tais reações

(RODRIGUES, JORGE, 2002; GREENSPAN, DONG, 2003).

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2.5 O Tecnécio-99m

O uso de radionuclídeos é muito importante tanto na parte clínica quanto nas

avaliações laboratoriais, assim como também na pesquisa. Na Medicina Nuclear cerca de 80%

dos radiofármacos usados são marcados com Tecnécio-99m (99m Tc) (RIPOLL-HAMER et al.,

1998).

Em 1937, C. Perrier e E. Segré, trabalhando no laboratório Enrico Fermi, em Roma,

finalmente localizaram o elemento de número atômico 43, que era radioativo com tempo de

meia-vida (t ½) de 6 horas. Tendo o tempo de meia-vida curto para existir na natureza e de ter

sido obtido artificialmente, o denominaram “Tecnécio” do grego que significa “artificial”.

Regressando para Berkley-(EUA), e trabalhando com Glenn Seaborg, com o novo isótopo de

número atômico 43, descobriram que ele provinha de uma transição isomérica e era um

produto filho do Molibdênio 99 (99Mo) (CROLL, 1996).

O tecnécio é um metal de transição pertencente ao grupo VII B (Mn,Tc e Re), a sua

forma estável o 99 Tc possui t ½ = 2,1x105anos. O estado de oxidação do 99m Tc pode variar

entre -1 a + 7, sendo as formas de estado +4 e + 7 as mais comuns e estáveis, representados

pelos óxidos, sulfatos, haletos e pertecnetato (SAHA, 1998).

O 99m Tc tem sido o mais importante radioisótopo em Medicina Nuclear devido a

quatro características únicas:

(1) emissão gama pura,

(2) energia de fóton na ordem de 140 keV,

(3) tempo de meia-vida de 6 horas,

(4) relativamente de fácil obtenção, pois o nuclídeo pai tem meia-vida de 66 horas

(BAUER; PABST, 1982; HOLLAND et al., 1986).

O pertecnetato de sódio, (Na 99mTcO4) em administração venosa é distribuído no

compartimento vascular; 70-80 % destes íons ligam-se quimicamente as proteínas

plasmáticas, a eliminação plasmática é rápida, e entre 2 a 3 minutos é completado o equilíbrio

entre o compartimento vascular e o fluído intersticial e a meia-vida de eliminação plasmática

é de 30 min (HLADIK et al., 1987).

Este íon, o pertecnetato (99mTcO4-), apresenta normalmente uma captação preferencial

para a tiróide, representando aproximadamente 2 a 4 % do radionuclideo injetado (EARLY,

1995; OWUNWANNE, 1995) além o fato de não ser organificado, como ocorre com o iodo

(MACEDO, 2002). Outros órgãos como o estômago, trato intestinal (intestino grosso e

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delgado) e glândulas salivares também possuem captação por este íon, o pertecnetato pode

ser usado após eluição do gerador de molibdênio / tecnécio (99Mo/99mTc), apenas a parte

composta por 99m Tc é realmente útil na Medicina Nuclear, possui estado de oxidação 7+ para

o 99mTc, semelhante ao íon permanganato (MnO4-), e o íon perrenato (ReO4

-) . Esta forma

quimicamente ativa do tecnécio é usada também na marcação de células sanguíneas ou outras

moléculas (fármacos) , mas precisa sofrer uma pequena redução com o auxílio de um agente

redutor por não se ligar a nenhuma estrutura celular ou molecular por ligação direta (SAHA,

1998).

O pertecnetato de sódio é administrado por injeção intravenosa como forma mais

freqüentemente, mas pode ser usado por via oral, pois é facilmente absorvido pelo sistema

digestivo por processo de difusão simples. (EARLY, 1995; OWUNWANNE, 1995;

KARESH, 1996).

A eliminação deste radionuclídeo é por via renal, onde em 24 h, 86 % são

reabsorvidos nos túbulos proximais e apenas 30 % da dose administrada e excretada na urina

(EARLY,1995; OWUNWANNE,1995).

2.6 O iodo-131

Mais de 60 anos se passaram desde a primeira descrição do iodo radioativo (131I ) para

tratamento do hipertiroidismo, em 1941, no Massachussets General Hospital, em Boston.

Quando a radioiodoterapia foi usada como tratamento de carcinoma no câncer de tiróide em

1943, e foi obtido sucesso na resposta do tumor, melhoria na qualidade de vida do paciente e

sobrevivência, foi considerado um “milagre”, pois os casos de metástases eram considerados

fatais; assim o 131I passou a ser o isótopo de escolha e mantém-se amplamente utilizado até os

dias de hoje, além da função de baixo custo, quando comparado às drogas antitiroidianas, e da

maior eficácia em relação à cirurgia (SOUZA et al., 2006).

O iodo radioativo é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal, após

administração oral (FRANK, 1996). O emprego do 131I baseia-se no fato da maioria das

células neoplásicas manterem, ao menos parcialmente, a capacidade de concentração do iodo

através do sistema de co-transporte sódio-iodo. As propriedades químicas do 131I são idênticas

as do iodo estável, assim as formas radioativa e estável do iodo não são distinguíveis pelas

células, participam dos processos metabólicos e síntese dos hormônios tireiodianos nas

células foliculares, além disto, as características físicas do 131I (emissão de radiação gama e

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radiação beta, com meia vida de 8,1 dias) permitem seu emprego com finalidade terapêutica

(SAPIENZA, 2005).

O mecanismo de ação do iodo é feito da seguinte maneira:

• Redução na secreção de hormônios tiroidianos, pela inibição da sua síntese e

liberação;

• Controle que o próprio íon tem de seu transporte para dentro da célula.

Os efeitos de redução e controle são incompletos, pois requerem altas concentrações

de iodo para que ocorram (MACEDO, 2002).

O uso de iodo radioativo tem por objetivo destruir parcial ou totalmente a glândula,

reduzindo função ou tamanho, para o tratamento de hipertiroidismo ou ablação de restos e

metástases de carcinoma diferenciado de tiróide após tiroidectomia (ROSÁRIO et al., 2005).

A dose de radiação absorvida no tecido depende da quantidade administrada ao

paciente e do tempo de permanência do 131I nas células, pois a maior parte de sua irradiação

provém das partículas beta (β-), e tem um alcance extremamente limitado (90% da energia é

absorvida em um raio inferior a 1mm ) (SAPIENZA, 2005). As partículas beta agem quase

exclusivamente sobre as células do parênquima tiroidiano, com pouco ou nenhum dano aos

tecidos circunjacentes (MACEDO, 2002).

Além da própria função celular, fatores externos também podem comprometer a

captação e, portanto, a irradiação pelo 131I.

Sapienza (2005) mostrou que atualmente são realizados procedimentos para aumentar

a captação e retenção celular do 131I, com o objetivo de aumentar a dose absorvida nas células

tumorais durante o tratamento:

1. Redução da competição com iodo não-radioativo, como foi falado anteriormente,

as propriedades químicas entre o 131I e o estável são idênticas, assim participam

dos processos metabólicos e síntese hormonal nas células foliculares, podemos

então, com a redução da forma estável aumentar a captação do 131I pela tiróide.

2. Estímulo para captação e retenção celular, com o objetivo de se alcançar níveis de

TSH acima de 30 µU/mL (micro unidades por mililitro), recomenda-se que os

pacientes suspendam a utilização do T4 por 4 a 6 semanas (ou T3 por 2 a 3

semanas); o TSH estimula a captação do 131I através do NIS.

3. Aumento da atividade administrada; a dose de radiação absorvida pode ser

aumentada de forma direta, pois na maioria das instituições, o tratamento é

baseado na administração de atividades fixas de 131I, determinadas de forma

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empírica: 100-150 mCi para tecidos remanescentes, 150-175 mCi para linfonodos,

175-200 mCi para metástases pulmonares e 200-250 mCi para metástases ósseas.

As vantagens desta técnica são a simplicidade e a grande experiência das

instituições.

ROSÁRIO et al. (2005 b) descreveram que o iodo radioativo é extremamente útil no

tratamento de hipertiroidismo, tornando-se progressivamente a primeira escolha em muitas

situações dessa condição. A tiróide diminui de tamanho seis a oito semanas após a

administração do iodo radioativo, um processo que pode durar até 18 semanas. Caso o

hipertiroidismo seja persistente, uma segunda dose pode ser administrada num período de seis

meses após o tratamento inicial (MONTE et al., 2004). A radioiodoterapia (RIT) para ablação

de remanescentes tiroidianos é recomendada após a tiroidectomia, como foi citado

anteriormente, e para o carcinoma diferenciado de tiróide (CDT). A dose de 131I para este fim

é motivo de controvérsia, pela escassez de estudos (ROSÁRIO et al., 2005a).

Bal et al. (2004), em estudo com 509 pacientes, sem metástases, o qual subdividiram

estes em oito grupos escolhidos segundo às características dos pacientes, do tumor, tipo de

cirurgia e do tecido remanescente (avaliada pela medida da captação pós-operatória onde

estes pacientes receberam doses de 131I, variando de 15 a 50 mCi, mostraram claramente que

doses de 25 a 50 mCi foram igualmente eficazes em promover ablação de restos

remanescentes de tecido (eficácia de aproximadamente 80%), poupando a maioria dos

pacientes da internação, do maior custo e dos efeitos adversos decorrentes das altas doses

como por exemplo 100 mCi, dose mais prescrita em nosso país.

A indicação precoce do uso de iodo 131 (131I ) como tratamento definitivo, deveria ser

uma opção utilizada com mais freqüência mas, questões relativas à segurança no emprego do 131I com ênfase em pacientes do sexo feminino e a possível interferência com a fertilidade

constituem obstáculos no encaminhamento precoce para essa terapia (PEIXOTO et al., 2005).

Bahia et al. (2002) descreveram um possível caso de leucemia após tratamento com 131I, um fato raro, com poucos relatos na literatura e incidência em torno de 2 % em pacientes

com câncer de tireóide.

Assim, além destes possíveis casos de leucemia pós-terapia, existem os efeitos

citotóxicos que podem perdurar por meses a anos, sendo responsáveis pelo aparecimento

tardio de hipotiroidismo (ANDRADE et al., 2001a).

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Frank et al. (1996) demonstraram uma redução na incidência e mortalidade por câncer

em geral, com pequeno aumento de risco de câncer de tireóide e intestino delgado, entretanto,

como não houve relação entre estas malignidades e dose de 131I utilizada, tempo ou idade de

tratamento, os autores sugerem que estes achados podem refletir associação com tiroxicose e

não com exposição ao 131I.

2.7 Interação de drogas antitiroidianas com radioisótopos

A influência do pré-tratamento na eficácia da radioiodoterapia (RIT) é controversa. A

principal razão para o tratamento prévio com drogas antitiroidianas, baseia-se na redução da

quantidade de hormônios armazenados na tireóide e a posterior liberação dos mesmos na

circulação, em conjunto com o uso do 131I. Tem-se sugerido que o propiltiouracil (PTU) mas

não o metimazol (MMI), pode reduzir a efetividade da RIT, em alguns casos, a possível

propriedade radioprotetora das drogas antitiroidianas é a base para o aumento empírico na

dose de 131I (WEETMAN, 2000).

Na discussão sobre a necessidade ou não da utilização prévia das drogas

antitiroidianas no tratamento com 131I, um aspecto importante a ser considerado é que,

embora os pacientes tratados somente com 131I tenham apresentado reduções dos níveis

séricos dos hormônios tiroidianos, esses valores permaneceram significativamente mais

elevados durante todo o período de acompanhamento, quando comparados com o grupo de

pacientes previamente tratados com drogas antitiroidianas. Essa situação pode significar uma

desvantagem potencial do tratamento com 131I isolado, principalmente para pacientes com

maior risco de complicações, como idosos e cardiopatas (ANDRADE et al., 1999).

Segundo Cruz Junior et al. (2006), as questões são relevantes quando se decide qual

será a forma de tratamento, pois leva-se em consideração que os medicamentos utilizados no

tratamento serão custeados pelo próprio paciente; enquanto que a dose terapêutica com iodeto

de sódio (Na131I), que a maioria dos planos de saúde disponibiliza, é de acordo com os autores

mais vantajosa, por ter menor custo e ser mais eficaz .

Segundo BONNEMA et al., (2002) a influência de drogas antitiroidianas no resultado

após RIT tem recebido pouca atenção.

WEETMAN et al. (1984) descreveram o mecanismo das drogas anti-tiroidianas, esses

agentes inibem a organificação do iodo radioativo, reduzem a formação de radicais livres de

O2 pelas células mononucleares ativadas e podem limitar a eficácia do tratamento com 131I.

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ANDRADE et al. (2001b), em estudo clínico realizado com 2 grupos de pacientes ( em uso ou

não de metimazol), indicaram que o tratamento prévio com metimazol não interferiu na

eficácia do tratamento com 131I.

Moka et al. (2002) demonstraram que o pré-tratamento com metimazol ou carbimazol

(que se transforma em metimazol no organismo), interferiu na radiodoterapia (RIT); o

tratamento simultâneo, com drogas antitiroidianas durante o período de RIT. Neste estudo foi

realizado com o intuito de demonstrar a possibilidade de fracasso no tratamento com a RIT.

Semelhante ao estudo realizado por Andrade et al. (2001), Bonnema et al. (2006)

realizaram estudo com um grupo de pacientes (n = 75), e posteriormente subdividiram este

em dois, ambos em RIT, onde a diferença de ambos estava no uso freqüente de MMI ou não.

Estes foram divididos segundo o esquema, mostrado na tabela 1.

Tabela 1 - Idade e sexo de pacientes em uso ou não de metimazol +MMI (n=39) -MMI (n=36)

Idade (média±D.P.) 54,6±14,4 57,9±14,2

♀/♂ 37/2 32/4

Abreviaturas: +MMI = uso de metimazol; - MMI = sem uso de metimazol; ♀/ ♂ = Relação entre mulheres e

homens.

Fonte: Adaptação de BONNEMA et al., 2006

Observa-se na tabela 1 uma quantidade maior de mulheres em relação aos homens,

pois segundo a literatura, o sexo feminino é mais acometido de problemas tiroidianos que o

masculino. Este estudo mostrou que dos 36 pacientes, que suspenderam a medicação, 22

pacientes obtiveram cura, um percentual de 61%; em relação aos pacientes sob uso contínuo

da droga, apenas 44% (17 pacientes) obtiveram cura. Segundo os autores, estes resultados

foram estatisticamente insignificantes, mas outros fatores influenciaram o resultado.

Estudo semelhante realizado por Alexander e Larsen (2002) com 261 pacientes (219

mulheres e 42 homens) após RIT, 225 (86 %) obtiveram sucesso após 1 ano da RIT, onde 178

(79 %) receberam tratamento com drogas antitiroidianas e 48 (21%) sem uso do

medicamento. Ao contrário do mostrado por Bonnema et al. (2006), ficou mostrado um papel

significativo das drogas antitiroidianas como coadjuvante no tratamento do hipertiroidismo.

Vários trabalhos referidos na literatura exibem resultados controversos, alguns

concluindo que a eficácia do tratamento não é modificada como mostra a tabela 2, enquanto

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outros estudos evidenciam maior falência ao tratamento atribuída a radioresistência ao 131I

induzida pelas drogas antitiroidianas (TUTTLE et al., 1995; HANCOCK et al., 1997).

Não há dúvida quanto à influência das DAT sobre o efeito da dose terapêutica como

demonstrado por Sabri et al1. (1999). Segundo SOUZA et al. (2006), em relação ao MMI, este

parece não ter influência sobre o resultado da dose terapêutica quando suspenso 4 dias antes

da RIT.

1 SABRI, O. et al. Success rate of radioiodine therapy in Graves’ disease: the influence of thyrostatic medication. J Clin Endocrinol Metab,

v.84, n.11, p.1229 B1233, 1999

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Tabela 2 - Comparação entre publicações da influência de medicação antitiroidiana na terapia com iodo radioativo em pacientes com hipertiroidismo e outras patologias tiroidianas. Autores (ano) Nº. de pacientes Patologia

(*) Droga antitiroidiana Influência

da medicação

Goolden et al. (1969)

181

NS

Carbimazol

N

Holm et al. (1982)

4.473

NS

NS

N

Connell et al. (1984)]

55

NS

Carbimazol

N

Velkeniers et al. (1988)]

206

NS

Tiamazol/Propiltiouracil

S

Marcocci et al. (1990)

274

DG

Metimazol

N

Clerc et al. (1993)

224

BTN

Carbimazol

S

Kung et al. (1995)

159

DG

Carbimazol

N

Tuttle et al. (1995)

86

BD

Propiltiouracil

S

Hancock et al. (1997)

116

DG

Propiltiouracil

S

Imseis et al. (1998)

93

NS

Propiltiouracil / Metimazol

S/N

Sabri et al. (1999)

207

DG

Carbimazol

S

Sabri et al. (1999)

36

DG

Carbimazol

S

Andrade et al. (2001)

61

DG

Metimazol

N

Körber et al. (2001)

707

DG (144)/ BTN (563)

Carbimazol/ Metimazol

N (DG)/S (BTN)

Braga et al.(2002)

42

DG

Metimazol

N

(*) DG= doença de Graves; BTN= bócio tóxico nodular; BD= Bócio Difuso; NS= não-especificada; N= Não; S=

Sim

Fonte: MOKA et al. (2002)

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20

2.8 Estudo de Biodistribuição

A captação do iodo radioativo pela tiróide foi uma das primeiras aplicações dos

radionuclídeos na medicina nuclear. O percentual de captação tiroidiana é um indicador da

atividade funcional da glândula e é utilizado para diagnóstico da tiroidite subaguda, no teste

de supressão de nódulo autônomo com T3, nos estudos de defeitos da síntese hormonal e na

estimativa da dose terapêutica (atividade administrada) de iodo radioativo para o tratamento

de hipertiroidismo e do câncer de tiróide (FRANK, 1996).

Os efeitos de várias drogas na biodisponibilidade de radiofármacos vêm sendo

reconhecidos como um importante fator, pois algumas drogas aumentam a localização do

radionuclídeo no órgão alvo, enquanto outras podem diminuir. Em alguns casos, a

biodistribuição da dose radioativa pode ser observada (GOMES et al., 2002).

Não existe um modelo bem estabelecido do estudo da interação de drogas terapêuticas

com radionuclídeos. Muitos cuidados devem ser tomados quando dados obtidos

experimentalmente são extrapolados para situação clinica, uma vez que os efeitos observados

dependem da quantidade da droga utilizada (BRAGA, 2000).

Vários aspectos teóricos e práticos de interação de drogas terapêuticas com

radiofármacos têm sido estudados por muitos pesquisadores usando modelos animais para

avaliar as possíveis alterações na biodisponibilidade dos radiofármacos, induzidas por drogas

sintéticas ou naturais. O estudo da biodistribuição é primordial para estabelecer a eficácia do

uso de radiofármacos, estes estudos incluem a absorção, distribuição, metabolismo e excreção

(SORIANO et al., 2002). Assim, a importância do estudo sobre interação medicamentosa se

deve ao fato de que substâncias químicas, agentes físicos ou biológicos alteram a identidade

química do traçador, o estado fisiológico do órgão de interesse, ou sua capacidade de ligação

nas proteínas do plasma ou em outros elementos do sangue, podendo modificar a

radiofarmacocinética e a disposição do radiofármaco (HOLANDA et al, 2005). A literatura

científica vem demonstrando o efeito de diversas drogas naturais ou sintéticas que levam a

alterações na biodistribuição dos radionuclídeos, como aquelas relatadas por Hesslewood &

Leung (1994), Mattos et al. (2001), Diré et al. (2001), incluindo também Gomes et al. (2002).

Estas drogas atuam na biodistribuição dos radionuclídeos possivelmente através dos efeitos

biológicos, fazendo aumentar ou reduzir esta captação dos radionuclídeos.

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21

3 MATERIAL E MÉTODOS

Os estudos experimentais foram realizados no Departamento de Biofísica e

Radiobiologia da Universidade Federal de Pernambuco, e no Departamento de Fisiologia e

Farmacologia da mesma instituição; aprovado pelo comitê de ética do CCB.

3.1 Animais

Foram utilizados ratos (Wistar) machos, idade de 90 dias e massa corpórea de 250 -

300 g. Estes foram obtidos no Departamento de Antibióticos do CCB-UFPE e permaneceram

no Departamento de Biofísica e Radiobiologia do CCB-UFPE, durante o período

experimental, separados e mantidos em gaiolas apropriadas, com população máxima de 05

animais por gaiola.

Os animais tinham livre acesso a água potável e ração comercial para animais

(“Labina®”Purina do Brasil LTDA), período de iluminação adequado, com ciclo de

claro/escuro de 12 horas.

Antes da realização de cada experimento, os animais permaneciam em jejum

“overnigth”, de acordo com as normas do Conselho Internacional para Animais de

Laboratório Experimental (ICLAS), e a via de administração da droga utilizada, neste estudo,

foi oral (gavagem).

3.2 Obtenção dos radioisótopos

Os radioisótopos utilizados foram: o pertecnetato de sódio (Na 99mTcO4) obtido de um

gerador de Mo99/Tc99m do Hospital das Clínicas de Pernambuco e o iodeto de sódio (NaI131)

do Hospital Português de Beneficência de Pernambuco.

3.3 Determinação do tempo de biodistribuição dos radionuclídeos

Para o estudo de biodistribuição em função do tempo satisfatório para os

radionuclídeos foram utilizados 20 ratos Wistar, aleatoriamente separados em quatro grupos,

por experimento. Para cada radionuclídeo utilizado foi determinado um tempo de captação em

diversos órgãos, segundo esquema proposto na tabela 3.

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22

Tabela 3 - Esquema de biodistribuição dos radionuclideos 99mTc e 131I, para determinação de um tempo satisfatório, em intervalos de tempo distintos.

Abreviações: 99mTc= Tecnécio-99 m ; 131I= Iodo 131

3.4 Preparação da droga

Para a preparação da droga na concentração desejada, foi utilizado o metimazol

comercial (Tapazol ® BIOLAB-Brasil), na forma de comprimidos com 10 mg, foram

macerados em almofariz até obtenção do pó, ressuspenso em salina ( NaCl 0,9%), obtendo-

se a concentração de 1mg/mL.

As doses administradas foram calculadas em função da massa corpórea de cada animal

(1mg/mL), apenas o tempo de tratamento foi variável para cada grupo de estudo.

3.5 Tratamento animal com metimazol

O experimento foi realizado com 40 ratos Wistar distribuídos em grupos de cinco

animais. Em todos os grupos, os animais receberam o metimazol na forma de gavagem,

variando apenas o período de tempo estabelecido no protocolo experimental (1 e 14 dias de

tratamento). Nos grupos controles, os animais receberam solução salina como veiculo,

obedecendo aos mesmos critérios dos animais tratados, como demonstrado na tabela 4.

Tabela 4 - Tratamento animal com metimazol, utilizado em ratos Wistar

Grupo Tempo de tratamento

Número de animais

Controle Tratado Grupo A 1 dia 5 5 Grupo B 14 dias 5 5 Grupo C 1 dia 5 5 Grupo D 14 dias 5 5

Grupo Radionuclideo (tempo = h) Número de animais Grupo 1 99mTc (0,5h) 5 Grupo 2 99mTc (2h) 5 Grupo 3 131I (2h) 5 Grupo 4 131I (48h) 5

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23

3.6 Avaliação da biodistribuição dos radionuclídeos nos animais tratados

A biodistribuição do pertecnetato de sódio foi analizada utilizando os animais dos

grupos A e B e a biodistribuição do iodo 131, com os grupos C e D. Com o objetivo de

diminuição dos movimentos, os animais eram anestesiados com inalação de éter etílico.

O pertecnetato de sódio foi utilizado na atividade de 370 kBq (10 µCi) em 0,1 mL,

injetado via plexo orbital e após 2 h de biodistribuição do radionuclídeo, os animais eram

sacrificados, através de inalação de éter etílico. Após o sacrifício, os órgãos de escolha eram

retirados: sangue (1 mL) obtido por punção cardiaca, tiróide, esôfago, estômago, intestino

delgado, intestino grosso e fígado.

Quanto aos grupos C e D, foi realizado o mesmo procedimento anterior para

administração do radionuclídeo onde foi utilizando 1mL de 131I com atividade aproximada de

555 kBq (15 µCi), administrado via gavagem (oral), em cada animal e após 2 h de

administração do radionuclídeo os animais foram sacrificados e os órgãos de escolha,

relacionados acima, retirados.

Os órgãos retirados foram lavados, dissecados e pesados em balança analítica.

Para obtenção da leitura da radiação, os órgãos de cada grupo foram acondicionados

em tubos plásticos apropriados, medindo 8 cm de altura por 1 cm de diâmetro, com o objetivo

de manter a mesma geometria entre as amostras.

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24

As leituras foram realizadas no contador gama modelo COBRA II-AUTO GAMMA

(PACKARD – A, Canberra Company), do laboratório de Endocrinologia e Metabolismo, do

Departamento de Fisiologia e Farmacologia da UFPE, para obtenção das contagens (cpm) da

atividade radioativa

O percentual de captação por grama de tecido (%ATI/g), foi calculado, dividindo-se a

atividade radioativa (cpm) de cada órgão pela atividade do sangue (cpm), pela massa de

tecido correspondente (g) e multiplicando-se por 100 conforme equação abaixo:

%ATI/g = (cpm órgão/cpm sangue)/ g de tecido X 100

Todos os procedimentos seguiram a norma CNEN - NE 6.02, de proteção radiológica da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN).

3.7 Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas utilizando-se o programa Microsoft Excel for

Windows versão 9.0, e considerando-se para todos os resultados o nível de significância de

5% (p<0,05). Estes resultados foram expressos em médias ± erro padrão em cada grupo de

tratamento, as comparações entre grupo controle e tratado foram realizadas para cada grupo

individualmente, através do teste de Student (teste T) para amostras independentes.

3.7.1 O teste t

Muitos experimentos biológicos e da área de saúde são realizados com duas amostras

independentes de indivíduos, denominados grupo experimental e grupo controle,

respectivamente. Os indivíduos que constituem esses grupos devem diferir apenas quanto ao

fato que vai ser estudado, procurando-se que seja o mais possível semelhante quanto a outras

características que possam interferir nos resultados (CALLEGARI-JAQUES, 2004). O teste

mais conhecido, o teste t de Student, para duas amostras, é adequado para situações em que as

respostas aos dois tratamentos são variáveis quantitativas com distribuição gaussiana, essa

distribuição é caracterizada por um parâmetro que assume apenas inteiros positivos que são

chamados graus de liberdade (SOARES; SIQUEIRA, 2002).

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25

3.7.2 O teste t para observações independentes

Se a variável em análise tem distribuição normal ou aproximadamente normal, aplica-

se o teste t para comparar as duas médias. Mas primeiro é preciso estabelecer o nível de

significância α. Dados os dois grupos 1 e 2, calculam-se:

a) A média de cada grupo; indica-se:

x1 = Média do grupo 1

x2 = Média do grupo 2

b) A variância de cada grupo; indica-se:

s12 = Variância do grupo 1

s22 = Variância do grupo 2

c) A variância ponderada, dada pela fórmula:

2nnS1nS1n

-

)-( )-(2

21

2

22

1

21

+

+=S

Onde n1 é numero de elementos do grupo 1 e n2 numero de elementos do grupo 2

d) O valor de t definido por

+

−=

nns

xxt

21

2

12

11

Feitos os cálculos, é preciso comparar o valor calculado de t com o valor da tabela, ao

nível de significância estabelecida e com (n1+n2-2) graus de liberdade. Toda vez que o valor

calculado de t, em valor absoluto, for igual ou maior do que o valor da tabela, conclui-se que

as médias não são iguais ao nível de significância estabelecida (VIEIRA, 1991).

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26

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

Os dados referentes à biodistribuição dos radionuclídeos para a determinação do

tempo ideal estão apresentados nas tabelas 5 e 6 .

Na tabela 5, estão expressos os resultados referentes a captação do 99m Tc, em dois

grupos de 10 animais (ratos Wistar) no total, em dois intervalos de tempo onde foi efetuado o

teste t para o valor de α a 5% com 8 graus de liberdade cujo valor é 2,30. Os resultados

mostram que a captação do 99mTc apresenta valores não significativos, pois observa-se que os

valores do teste t são menores que o valor critico.

Tabela 5 - Captação do 99mTc em diferentes órgãos, em ratos Wistar, para dois intervalos de tempo avaliados, dos grupos 1 e 2.

Órgão % ATI/g (média ± E.P.) 0,5 h 2 h t

Tiroide 9,79±0,62 a 7,53±0,64a 0,66 Esôfago 1,48±0,21a 1,49±0,22a 0,01 Estômago 2,71±0,18a 3,67±0,23a 0,77 Intestino delgado 0,23±0,06a 0,20±0,00a 1,40 Intestino grosso 0,50±0,21a 0,58±0,11a 0,43 Fígado 0,71±0,15a 0,74±0,12a 0,16

Os resultados são expressos em % ATI/g = Percentual de captação por grama de tecido, média ± erro padrão, t = valor critico =2,30, segundo 8 graus de liberdade.

Entretanto, na tabela 6, o estudo de biodistribuição do 131I, entre 2 e 48 horas, o

percentual de captação nos diversos órgãos estudados apresentou uma variação significativa

na maioria dos órgãos, pode-se observar que as médias são estaticamente diferentes, pois o

valor critico ao nível de significância estabelecido é maior em alguns órgãos.

Pode-se observar, principalmente, que a tiróide, após 2 horas de distribuição, apresenta

uma maior captação, verificando também um decaimento de 82,57 % em 48 h, observa-se

também um aumento na captação para os demais órgãos.

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Tabela 6 - Captação do 131I em diferentes órgãos, em ratos Wistar, para dois intervalos de tempo avaliados, dos grupos 3 e 4.

Órgão % ATI/g (média ± E.P.) 2 h 48 h t Tiróide 51,24±1,39a 8,93±0,52b 3,64 Esôfago 0,53±0,06a 1,44±0,13b 5,30 Estômago 1,00±0,16a 1,19±0,18a 1,09 Intestino delgado 0,49±0,03a 0,77±0,09b 2,76 Intestino grosso 0,53±0,06a 0,90±0,18b 3,18 Fígado 1,01±0,27a 0,67±0,12b 2,49

Os resultados são expressos em % ATI/g = Percentual de captação por grama de tecido, média ± erro padrão, t = valor critico =2,30, segundo 8 graus de liberdade.

Os valores expressos na tabela 7 correspondem aos resultados dos animais tratados

com metimazol durante o período de 1 dia e o radionuclídeo 99mTc.

Tabela 7 - Percentual de captação do 99mTc em ratos Wistar, tratados com metimazol durante 1 dia.

Órgão % ATI/g (média ± E.P.) Controle Tratado p(valor)

Tiroide 6,342±0,34 5,801±0,02 0,610 Esôfago 1,593±0,17 0,972±0,04 0,343 Estômago 3,820±0,69 5,114±0,43 0,562 Intestino delgado 2,733±0,13 2,072±0,06 0,244 Intestino grosso 1,830±0,06 1,521±0,05 0,210 Fígado 1,692±0,13 1,245±0,03 0,383

Os resultados são expressos em % ATI/g = Percentual de captação por grama de tecido, média ± erro padrão e p = significância

Os resultados apresentados na tabela 7 mostram que o tratamento com metimazol em

ratos normais por este período de tempo, na glândula tiróide, não modificou, de forma

acentuada, o seu percentual de captação para o 99mTc, entretanto, observa-se um discreto

aumento na captação no estômago. Ainda, observa-se que nos órgãos avaliados, o metimazol

reduziu a captação do 99mTc, indicando ser esta droga capaz de promover alterações no

metabolismo, modificando a biodistribuição deste radionuclídeo.

Na tabela 8, pode-se verificar que o metimazol após 1 dia de tratamento reduziu a

captação do 131I, de maneira não significativa, quando comparado com o controle. Por outro

lado, a figura 6 mostra uma comparação entre os radionuclídeos 99mTc e 131I. Após 1 dia de

tratamento com metimazol observa-se que o 131 I apresenta uma capacidade de ligação bem

mais expressiva que o 99m Tc, mas o tratamento não altera a capacidade de ligação.

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Tabela 8 - Percentual de captação do 131I em ratos Wistar, tratados com metimazol durante 1 dia

Órgão % ATI/g (média ± E.P.) Controle Tratado p(valor)

Tiroide 54,01±5,45 45,75±6,61 0,572 Esôfago 1,943±0,64 0,982±0,09 0,360 Estômago 7,522±1,55 5,002±0,71 0,351 Intestino delgado 0,661±0,12 0,543±0,06 0,583 Intestino grosso 0,443±0,06 0,521±0,04 0,462 Fígado 0,730±0,13 0,692±0,07 0,842

Os resultados são expressos em % ATI/g = Percentual de captação por grama de tecido, média ± erro padrão e p = significância

Figura 6 – Representação gráfica, dos resultados da biodistribuição do 99m Tc e do 131I na glândula tiróide, em ratos tratados com metimazol, durante 1 dia. Barras hachuradas correspondente aos grupos controles e barras brancas aos grupos tratados.

Na tabela 9 é mostrado que o tratamento com metimazol em ratos durante 14 dias

consecutivos, alterou de forma discreta, o percentual de captação do 99m Tc, pode-se também

observar que o grupo tratado apresentou uma maior captação na tiróide, esôfago e estômago.

Os resultados mostrados indicam que o metimazol em tratamento por longos períodos pode

alterar a captação, facilitando assim a interação deste radionuclídeo com as estruturas

celulares.

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Tabela 9 - Percentual de captação do 99mTc em ratos Wistar, tratados com metimazol durante 14 dias.

Órgão % ATI/g (média ± E.P.) Controle Tratado p(valor) Tiroide 5,640±0,90 7,523±0,41 0,210 Esôfago 2,482±0,20 4,162±0,48 0,073 Estômago 5,933±1,18 7,573±0,79 0,482 Intestino delgado 0,670±0,07 0,552±0,07 0,381 Intestino grosso 0,640±0,20 0,410±0,01 0,481 Fígado 1,062±0,05 1,073±0,04 0,872 Os resultados são expressos em % ATI/g = Percentual de captação por grama de tecido, média ± erro padrão p = significância

Na tabela 10 estão expressos os resultados da biodistribuição do 131 I nos animais

tratados com metimazol durante o período de 14 dias.

Tabela 10 - Percentual de captação do 131I em ratos Wistar, tratados com metimazol durante 14 dias. Leitura de 2 h após injeção do radionuclídeo.

Órgão % ATI/g (média ± E.P.) Controle Tratado p(valor) Tiroide 53,02±1,53 17,31±0,35 0,009* Esôfago 3,454±0,56 1,743±0,55 0,282 Estômago 6,881±0,89 5,162±1,32 0,360 Intestino delgado 1,531±0,14 0,870±0,27 0,050* Intestino grosso 0,821±0,13 0,582±0,21 0,710 Fígado 0,691±0,12 0,664±0,05 0,702

Os resultados são expressos em % ATI/g = Percentual de captação por grama de tecido, média ± erro padrão e (* ) = significância = p<0,05

Na tabela 10 observa-se que o metimazol reduz consideravelmente, em cerca de 67 %, a

captação do 131I na tiróide, quando comparamos com o valor controle. No intestino delgado

observamos uma diminuição na captação do iodo de maneira significativa; nos demais órgãos

não foram observados alterações na captação, de caráter significativo. A figura 7 ilustra, em

forma de gráfico, o estudo de comparação da biodistribuição entre o 99m Tc e 131I na glândula

tiróide de ratos tratados com metimazol, durante 14 dias.

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Figura 7 - Representação gráfica, dos resultados da biodistribuição do 99m Tc e 131I na glândula tiróide em ratos tratados com metimazol, durante 14 dias. Barras hachuradas correspondente aos grupos controles e barras brancas aos grupos tratados.

Na figura 7 observa-se que o metimazol atua na tiróide promovendo um ligeiro

aumento da captação do 99mTc, enquanto que na presença do 131I verifica-se uma acentuada

redução, promovendo possivelmente um bloqueio nas estruturas celulares, ou sistema

enzimático responsável pela entrada dos íons.

Quando comparado com as drogas antitiroidianas, o iodo mostra ter uma eficácia bem

maior. A captação tiroidiana é o percentual de um radiofármaco que é incorporado à glândula

tiróide em um período padrão de tempo sendo um processo dinâmico (HARBERT et al, 1996;

SANDLER, 1996).

O uso de metimazol em ratos eutiroidianos e o estudo da captação de 99m Tc e 131I

mostra a importância da ação efetiva das drogas que compete com o sistema de organificacão,

ressaltando que o 99m Tc é captado pela tiróide mas não é organificado.

Shirooze et al. (1986) e Okamura et al. (1987) relataram que o tratamento de

hipertiroidismo com doses menores que 30 mg de metimazol são eficazes. Um estudo realizado

por Reinwein et al. (1993), reportou que pacientes em regime de 10 mg de metimazol quando

comparado a um de 40 mg tem a mesma eficácia. O estudo baseou-se no fato da dose padrão

inicial para tratamento com metimazol era de 30 mg.

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31

Por este motivo, a dose utilizada foi baixa (1 mg/mL) para os animais. Atualmente

existem estudos baseados em baixas doses de metimazol como o de Tsubol (2007), o qual

realizou estudo com pacientes na qual a dose inicial de metimazol era de 15 mg.

Moka et al. (2002) acreditam que as drogas antitiroidianas no tratamento do

hipertiroidismo podem ter uma influência negativa na terapia com o iodo radioativo,

principalmente devido aos seus efeitos radioprotetores. Por outro lado, observa-se em pacientes

que não recebem esta medicação, o hipertiroidismo metabólico freqüentemente persiste após

meses de aplicação do radioiodo. Bouma e Kammer (1980) mostraram que a organificação com

iodo é maior após administração do metimazol; este acréscimo pode ser devido à inibição

reversível da peroxidase tiroidiana por metimazol em contraste com o efeito reverso atribuído

ao propiltiouracil. Quando comparamos os resultados dos animais tratados com metimazol

durante 14 dias, observa-se que existe uma reação bem acentuada na presença de iodo em

relação ao Tecnécio-99m.

Os resultados obtidos indicam que a administração do metimazol (MMI) por via oral em

ratos machos adultos, em diferentes tempos de tratamento, interferiu levemente na captação de

radionuclídeos usados em serviços de medicina nuclear.

Os resultados, deste estudo, estão compatíveis com a literatura, pois a associação de

drogas antitireoidianas e 131I tem sido utilizada por cerca de 20-40% dos endocrinologistas

americanos segundo descreve Solomon (1990); a principal razão para o tratamento prévio com

drogas antitireoidianas seria a redução da quantidade de hormônios armazenados na tiróide e a

liberação dos mesmos na circulação com o uso do 131I, evitando o quadro de exacerbação do

hipertiroidismo como mostra Weetman (2000). Nossos resultados mostraram que o metimazol

na dose de 1mg/mL , em dois intervalos de tempo distintos, alterou a captação do iodo 131 e

do Tecnécio-99m na glândula tiróide e em outros órgãos como o estômago e o esôfago.

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32

5 CONCLUSÕES

Pode-se concluir que:

• A biodistribuição dos radionuclídeos 99mTc e 131I apresentou uma melhor eficácia de

captação em 2 horas.

• O tratamento com metimazol na concentração de 1 mg/mL em ratos Wistar, no

período de 14 dias modifica a biodistribuição com 131I na glândula tiróide. Não sendo

verificada alterações com o 99mTc.

• O metimazol provavelmente possui uma ação radioprotetora e possivelmente compete

com os sítios de ligação do 131I.

O metimazol na concentração de 1 mg/mL foi capaz de produzir um efeito

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