Glucose(mg/dl)

50 –

100 –

150 –

200 –

250 –

300 –

350 –

0 –

50 –

100 –

150 –

200 –

250 –

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30Years of diabetes

Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Edited by LJ DeGroot and JL Jameson. Philadelphia: W.B. Saunders Co., 2001.

Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. (International Diabetes Center, Minneapolis, 2000).

Relativefunction

(%)

Fasting glucose

ObesityObesity IFGIFG DiabetesDiabetes UncontrolledUncontrolledhyperglycemiahyperglycemia

Insulin resistance

Insulin resistance and -cell dysfunction are fundamental to type 2 diabetes

Post-prandialglucose

Insulin secretionClinical diagnosis

A Century of Diabetes Care

Sulfonylureas

Alpha-glucosidase InhibitorsBiguanide

GlitazonesMeglitinides

Insulin therapy

1920

Type 2

20001900 1950

Diet

Type 1

20001900 19501920

Insulin therapyPump th

erapy

Human insulin

Insulin analogs

First h

uman treated

NPH insulin

*Lower extremity amputation or fatal peripheral vascular disease

Per

cen

tag

e re

du

ctio

n i

n r

elat

ive

risk

co

rres

po

nd

ing

to

a 1

% f

all

in H

bA

1c

–50

–45

–40

–35

–30

–25

–20

–15

–10

–5

0

21%

P < 0.0001

Any diabetes-related

endpoint

21%

P < 0.0001

Diabetes-related death

14%

P < 0.0001

All cause

mortality

14%

P < 0.0001

Myocardial infarction

12%

P = 0.035

Stroke

43%

P < 0.0001

Peripheral vascular disease*

37%

P < 0.0001

Microvascular disease

19%

P < 0.0001

Cataract extraction

Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.

UKPDS: reduced micro- and macrovascular complications for a 1% decrease in HbA1c

EPIC-Norfolk study: Risk of CV events or Death Associated with HbA1c Level

Ag

e-ad

just

ed r

elat

ive

risk

Men

0

1

2

3

4

5

6

7

8

CHD events CVD events All-causemortality

CHD events CVD events All-causemortality

Women

5–5.4% 5.5–5.9% 7%6.5–6.9%6.0–6.4%HbA1c level:

P 0.001 for linear trend across HbA1c categories for all endpoints.

Khaw et al. Ann Intern Med 2004; 141: 413–20

STENO-2 STUDY

SECRETAGOGHI

•Sulfoniluree: Glibenclamide

Gliclazide

Glimepiride

•Glinidi: Repaglinide

Nateglinide

K+

Ca++Ca++

K+

Precondizionamento ischemico

ATPADP

Cellula muscolarecardiaca o coronarica

Normale

K+

Ca++Ca++

K+ ATP

ADP

Ischemia

Cellula muscolarecardiaca o coronarica

ContrattilitàConsumo energia

Rilascio muscoloVasodilatazione

Precondizionamento ischemico

K+

Ca++Ca++

K+

SUR2

ATP

ADP

Cellula muscolarecardiaca o coronarica

Ischemia

FARMACO

ContrattilitàConsumo energia

Rilascio muscoloVasodilatazione

Precondizionamento ischemico

Sulfaniluree e Preconditioning1: Lee TM, Chou TF. Impairment of myocardial protection in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Feb;88(2):531-7.

2: Riddle MC. Editorial: sulfonylureas differ in effects on ischemic preconditioning--is it time to retire glyburide? J Clin Endocrinol Metab. 2003 Feb;88(2):528-30.

3: Scognamiglio R, Avogaro A, Vigili de Kreutzenberg S, Negut C, Palisi M, Bagolin E, Tiengo A. Effects of treatment with sulfonylurea drugs or insulin on ischemia-induced myocardial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes. 2002 Mar;51(3):808-12.

4: Lee TM, Su SF, Chou TF, Lee YT, Tsai CH. Loss of preconditioning by attenuated activation of myocardial ATP-sensitive potassium channels in elderly patients undergoing coronary angioplasty. Circulation. 2002 Jan 22;105(3):334-40.

5: Ghosh S, Standen NB, Galinianes M. Failure to precondition pathological human myocardium. J Am Coll Cardiol. 2001 Mar 1;37(3):711-8.

6: Ovunc K. Effects of glibenclamide, a K(ATP) channel blocker, on warm-up phenomenon in type II diabetic patients with chronic stable angina pectoris.Clin Cardiol. 2000 Jul;23:535-9.

7: Tomai F, Danesi A, Ghini AS, Crea F, Perino M, Gaspardone A, Ruggeri G, Chiariello L, Gioffre PA. Effects of K(ATP) channel blockade by glibenclamide on the warm-up phenomenon. Eur Heart J. 1999 Feb;20(3):196-202.

B D

437

Glibenclam.

p<0.05

3712

Insulin

p= NS

468 451

1

B DB D

Impairment of Myocardial Protection in Type

2 Diabetic Patients: ST segment shift (mV)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Glibenclamide Glimepiride

• Metformina

• (Fenformina)

BIGUANIDI

a

c

b

Glucose 5 mM

Glucose 20 mM

Glucose 20 mM+Metformin

UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-865.

EFFECT OF METFORMIN IN OVERWEIGHT PATIENTS

Is Metformin cardioprotective?

Diabetes Care 2002

Risk of Fatal and Nonfatal Lactic Acidosis With Metformin Use in Type 2 Diabetes Mellitus: Systematic Review and Meta-

analysisSalpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE

There is no evidence to date that metformin therapy is associated with an increased risk of lactic acidosis or with increased levels of lactate compared with other antihyperglycemic treatments if the drugs are prescribed under study conditions, taking into account contraindications.

Arch Intern Med 2003;163(21):2594-602

CONTROINDICAZIONI E LINEE-GUIDA PER LA SOSPENSIONE DELLA METFORMINA

BMJ, 326, 2003

• Sospendere se la creatininemia è >150 mol/l*• Sospendere durante i periodi di sospetta ipossia tissutale (peres. durante infarto del miocardio, sepsi, etc.)• Sospendere per 3 giorni dopo somministrazione di mezzo dicontrasto contenente iodio e ripristinare solo dopo controllodei parametri di funzionalità renale• Sospendere 2 giorni prima di un’anestesia generale e ripristinare quando la funzionalità renale è stabile

*Qualsiasi concentrazione di creatinina venga scelta come livello cut-off perinsuficienza renale sarà arbitrario in considerazione della massa muscolaredell’individuo e del turnover proteico; precauzione nel paziente anziano.

Condizioni associate Condizioni associate (% pazienti)(% pazienti)

Phillips, Phillips, BMJ BMJ 1:239, 19781:239, 1978

Metformina ed Acidosi LatticaMetformina ed Acidosi Lattica

0

20

40

60

80

100

I R Epat. CHF No

23 casi riportati in letteratura fino al 197823 casi riportati in letteratura fino al 1978

Conclusions. Metformin was the only antidiabetic agent not associated with harm in patients with heart failure and diabetes. It was associatedwith reduced all cause mortality in two of the three studies.

Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm

for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of

Diabetes. Diabetologia 2006;49:1711-21.

TIAZOLIDINEDIONI (GLITAZONI)

• Pioglitazone

• Rosiglitazone

Adipocyte

Thiazolidinediones: mechanism of action

Thiazolidinedione (rosiglitazone, pioglitazone)

DNA

Nucleus

GLUT 4RNA

GLUT 4

Insulin

Glucose

Thiazolidinedione

Storage granule

Transcription

Translation

PPAR

Cytoplasm

GLUT 4+

GLITAZONI - EFFETTI INDESIDERATI

Edema

Anemia (da diluizione)

Ipercolesterolemia

Incremento ponderale

Epatopatia

Insufficienza Cardiaca

ALTRI: trombocitopenia, ipoglicemia, sonnolenza, vertigini, cefalea, parestesie, dolori addome, flatulenza, nausea, alopecia, rash, astenia

ADA-AHA 2006

Prima di iniziare la terapia verificare la presenza di cardiopatia, edema, dispnea

STOP-NIDDM trial

Effect of acarbose and placebo on cumulative probability of remaning free of diabetes over

timeLancet, 2002

Insulina

Le insuline nella storia Insulina porcina: non piu’ in commercio differiva da quella umana per un aminoacido Insulina bovina: non piu’ in commercio differiva da quella umana per tre aminoacidi Insulina umana: disponibile, in produzione dagli anni ‘80 non differisce da quella umana e viene prodotta con la tecnica del DNA ricombinante: piu’ pura

Insulina analogo: disponibile, in produzione dal ‘96 differisce dall’umana: miglior farmacocinetica

Comparison of Human Insulins / Analogues

Regular 30–60 min 2–4 h 6–10 h

Lispro/aspart 5–15 min 1–2 h 4–6 h

NPH/Lente 1–2 h 4–8 h 10–20 h

Ultralente 2–4 h Unpredictable 16–20 h

Glargine 1–2 h Flat ~24 h

Insulin Onset of action PeakDuration of action

4:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Breakfast Lunch Dinner

8:0012:008:00

Time

Glargineor

Detemir

Lispro Lispro Lispro

Aspart Aspart Aspartor oror

Pla

sma

insu

lin

Basal/Bolus Treatment Program withRapid-acting and Long-acting Analogs

• Mantenere la normoglicemia

• Evitare le complicanze acute

• Evitare o arrestare la progressione delle complicanze croniche

• Migliorare la qualità di vita

Scopi del trattamento insulinico intensivo

Dandona P et al, Am J Cardiol 2007;99[suppl]15B-26B.

GLP-1

• “Incretin” hormone secreted by jejunal and ileal L cells in response to a meal

• Stimulates insulin secretion

• Decreases glucagon secretion

• Slows gastric emptying

• Reduces fuel intake (increases satiety)

• Improves insulin sensitivity

• Increases -cell mass and improves -cell function (animal studies)

ProGIP GIP (1-42)

Cellule K – tratto GI prossimale(duodeno e digiuno prossimale)

Proglucagone GLP 1(7-37) GLP 1(7-36)NH2

Cellule L – tratto GI distale(ileo e colon)

GIP = polipeptide insulinotropico glucosio-dipendenteGLP 1 = peptide 1 glucagone-simile

Stimola la secrezione di insulina in

maniera glucosio-dipendente

Promuove la proliferazione e la

sopravvivenza delle cellule beta in

colture di isole pancreatiche

Adattato da Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.

ProGIP GIP (1-42)

Cellule K – tratto GI prossimale(duodeno e digiuno prossimale)

Proglucagone GLP 1(7-37) GLP 1(7-36)NH2

Cellule L – tratto GI distale(ileo e colon)

GIP = polipeptide insulinotropico glucosio-dipendenteGLP 1 = peptide 1 glucagone-simile

Stimola la secrezione di insulina in

maniera glucosio-dipendente

Sopprime la produzione epatica di

glucosio attraverso l’inibizione glucosio-

dipendente della secrezione di glucagone

Promuove la proliferazione e la

sopravvivenza delle cellule beta in

modelli animali ed in colture di isole

pancreatiche umane

Adattato da Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.

GLP-1 GIP

Secreto dalle cellule L dell’intestino distale (ileo e colon)

Secreto dalle cellule K dell’intestino prossimale (duodeno)

Stimola la secrezione insulinica in modo glucosio dipendente

Stimola la secrezione insulinica in modo glucosio dipendente

Sopprime la produzione epatica di glucosio inibendo la secrezione di glucagone in modo glucosio dipendente

Migliora la proliferazione e la sopravvivenza delle beta cellule (modelli animali e colture di cellule umane)

Migliora la proliferazione e la sopravvivenza delle beta cellule in linee di colture cellulari

GLP-1 e GIP

Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.

Biosynthesis & Regulation of GLP-1

Aumento del GLP-1

Adattato da: Drucker. Curr Pharm Des. 2001; Drucker. Mol Endocrinol. 2003

Secrezione GLP-1 è ridotta in diabete di Tipo 2

GLP-1 naturale ha una emivita estremamente breve

Aggiungere GLP-1 analoghi con emivita più lunga:

• exenatide

• liraglutide

Iniettivi

Bloccare DPP-4, l’enzima che degrada GLP-1:• sitagliptin• vildagliptin

Orali

- Sitagliptin- FDA approvato- EMEA approvato

-Vildagliptin -FDA non approvato -EMEA approvato

- Exenatide - FDA approvata- EMEA approvata

- Liraglutide- Phase III

Future Century of Diabetes Care: A new Paradigm

Sulfonylureas

Alpha-glucosidase Inhibitors

Metformin

Glitazones

Human insulin

Insulin analogs

First human treated

NPH insulin

Exendin

Cardiovascular protection

Metabolic control

?