INTERACTIONSTABAC - MEDICAMENTS

Muriel Gaudoneix-Taïeb, Pharmacien Praticien Hospitalier

Hôpital Paul Guiraud

D.I.U. de Tabacologie Paris XI - Paris XII

13 Mars 2010

PLAN

INTRODUCTION

MECANISME DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES

TABAC – MEDICAMENTS

INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES

TABAC – MEDICAMENTS

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES

TABAC ET MEDICAMENTS DU SEVRAGE TABAGIQUE

INTRODUCTION

• Modifications de l’activité et / ou toxicité des médicaments

• Alimentation

• Consommation d’alcool

• Consommation de café (caféine)

• Consommation de tabac

MECANISME DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES (I.M.)

PHARMACOCINETIQUE =

Effet de l’organisme sur le médicament

(4 étapes : absorption, diffusion, métabolisme et élimination)

I.M. pharmacocinétiques

PHARMACODYNAMIE =

Effet du médicament sur l’organisme (activité et tolérance)

I.M. pharmacodynamiques

EFFETS DES COMPOSANTS DU TABACSUR LES MEDICAMENTS

L’effet du tabac a été évalué pour environ 60 médicaments.

Effet pharmacocinétique (PK)

modification du métabolisme des médicaments

Effet pharmacodynamique (PD)

potentialisation ou antagonisme de l’action des médicaments

EFFETS DES COMPOSANTS DU TABAC SUR LA PHARMACOCINETIQUE DES MEDICAMENTS

H.A.P. :

Induction enzymatique au niveau : - des cytochromes P450 1A1, 1A2, 2E1 et 2D6

- des UDP-glucuronosyl-transferases

Nicotine :

Métabolisation en cotinine et induction du cytochrome P450 2A6

Métaux lourds (Cd, Ni, Pb, Cr) : Inhibition enzymatique au niveau du cytochrome P450 2E1

CO : Inhibition enzymatique (2D6 ?)

Apparition de ces effets métaboliques en plusieurs semaines et disparition progressive après arrêt du tabac

Intensité du métabolisme fonction du renouvellement des enzymes hépatiques Existence d’un polymorphisme génétique (métaboliseurs lents ou rapides)

QUELQUES SUBSTRATS DES CYTOCHROMES HEPATIQUES

CYP 2D6 CYP 3A3/4 CYP 1A2 CYP 2E1 CYP 2C19

Fluoxétine

Paroxetine

Sertraline

Venlafaxine

Desipramine

Nortryptiline

Clozapine

Risperidone

Haloperidol

Thioridazine

Perphenazine

Codeine

Flécaïnide

Propafenone

Imipramine

Nefazodone

Alprazolam

Triazolam

Midazolam

Methadone

Carbamazepine

Clozapine

Sertindole

Risperidone

Diltiazem

Verapamil

Nifedipine

Imipramine

Caféine

Clozapine

Olanzapine

Fluvoxamine

Haloperidol

Paracétamol

Alcool

Imipramine

Fluvoxamine

Diazepam

Hexobarbital

Propranolol

EFFETS PHARMACO DYNAMIQUES DES COMPOSANTS DU TABAC

Nicotine :

Effets cardiovasculaires (augmentation P.A. et rythme cardiaque)

Vasoconstriction au niveau coronaire et cutané

Augmentation de la vigilance

Augmentation de la sécrétion gastrique

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (1)Variations importantes de l’activité

ThéophyllineI.M. pK chez les fumeurs : élimination plus rapide et demi-vie plus courte

augmentation des posologies de 30 à 50%Cas du sevrage tabagique : théophyllinémie 7 à 15 j après arrêt du tabac

prévoir 3 mois pour le retour à la normale de la clairance

Anti-ulcéreux de type anti-H2 I.M. phD chez les fumeurs : augmentation de la sécrétion gastrique

retard de cicatrisation augmentation de la posologie et de la durée du traitement prescription possible de sucralfate (ULCAR)

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (2) Variations importantes de l’activité

Insuline I.M. PhD chez les fumeurs : vasoconstriction

diminution de l’absorption conseil au patient : fumer 30 min après ou 1 h avant l’injection d’insuline

Bêta-bloquantsI.M. chez les fumeurs : élimination plus rapide des bêta-bloquants liposolubles

Trandate, Trasicor augmentation de la libération des catécholamines (augmentation fréquence cardiaque et tension

artérielle) prescription privilégiée de bêta-bloquants hydrosolubles ou peu

métabolisés (Tenormine , Kerlone ) ou d’inhibiteurs calciques ou IEC

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (2) Variations importantes de l’activité

► Psychotropes

Taux de fumeurs souffrant de troubles psychiatriques X 6 par rapport au taux de fumeurs dans la population générale

( De Leon - 2005) psychoses, troubles bipolaires, dépressions

Profil des patients hospitalisés :

- fument plus et plus intensément (51% SZP contre 8%)

- prépondérance masculine

- coefficient de mortalité globale des SZP > à celui de la population générale

- tabagisme : 1ère cause d’excès de mortalité naturelle

Cyp 1A2, 2D6, 3A4 : principales Ez de détoxification des antipsychotiques

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (3)Variations importantes de l’activité

LEPONEX et ZYPREXA I.M. pK chez les fumeurs : métabolisation par le 1A2, 2D6 et UGTs

baisse des concentrations plasmatiques

augmentation de la posologie (X 1,5 à 2 en 4 semaines) pour la clozapine LEPONEX ,

(vigilance +++ lors d’un sevrage tabagique : marge thérapeutique étroite et effets indésirables dose-dépendants) augmentation de la posologie pour l’olanzapine (ZYPREXA) de 40% en fonction du taux plasmatique et

des signes cliniques

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (4)Variations modestes de l’activité

Autres antipsychotiques : pas d’ I.M. chez les fumeurs pour l’aripiprazole (ABILIFY), la risperidone (RISPERDAL), la quetiapine et la ziprazidone pas de données sur le sertindole

Neuroleptiques classiques :IM chez les fumeurs :

baisse de la sédation et de l’hypotension orthostatiqueaugmentation de la clairance

augmentation de la posologie pour l’halopéridol HALDOL en fonction des signes cliniques (métabolisation par CYP 2D6 et UGTs)

pas de modification de posologie pour les phénothiazines

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (5)Variations modestes de l’activité

Antidépresseurs

Tricycliques : IM PK chez fumeurs

métabolisme (induction CYP 1A2) et des C plasmatiques pour Tofranil® et Anafranil®

effet variable pour Laroxyl®

IRSS : IM PK

métabolisme (induction CYP 1A2) et des C plasmatiques pour Floxyfral® et Prozac®

pas d’IM avec Zoloft®, Seropram®, Effexor®, Norset®

(faibles inhibiteurs in vitro des CYP P450)

IRSNa : IM PK

métabolisme (induction CYP 1A2) et des C plasmatiques pour Cymbalta® (RCP)

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (5)Variations modestes de l’activité

Benzodiazepines

IM PK et PD chez les fumeurs :

- augmentation de la vigilance

(effet proportionnel au nb de cigarettes fumées)

- augmentation de la clairance pour :

Temesta®, Seresta®, Xanax®, Valium®

Librium® : pas de modification de la PK par le tabac

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (5) Variations modestes de l’activité

Héparines standard et HBPM

I.M. pK chez les fumeurs : demi-vie plus courte (0.64 // 1h)

augmentation de l’agrégation plaquettaire

augmentation modeste de la posologie

Anticoagulants oraux (Coumadine )

I.M. pK chez les fumeurs : augmentation de la clairance

pas de modification du taux de prothrombine

sans conséquence clinique

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (6)Variations modestes de l’activité

Antalgiques (propoxyfène, morphine, pethidine DOLOSAL) I.M. chez les fumeurs : abaissement du seuil de tolérance à la

douleur induction du métabolisme

augmentation de la posologie

Diurétique : Furosémide LASILIXI.M. PhD chez les fumeurs : diminution transitoire de l’effet diurétique

surveillance du patient

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (7) Majoration des effets indésirables

Contraception hormonale et tabacLe tabagisme sévère est une contre indication relative à la contraception

chez la femme jeune (ANAES 2004)

Oestro-progestatifs

I.M. chez les fumeuses : augmentation de la viscosité sanguine (CO)

formation d’un métabolite qui augmenterait le risque thrombo-embolique

Choisir une alternative : progestatifs purs micro-dosés ou normo-dosées, implants ou stérilets

OP Implant DIU Cu DIU P

< 35 ans OK OK OK OK

> 35 ans <15Cg/j Attention OK OK OK

>15cg/j NON OK OK OK

TABAC ET MEDICAMENTS DU SEVRAGE TABAGIQUE

AntidépresseursIRSS (effet non démontré mais pratiquement toujours prescrits)IMAO (effet démontré mais pratiquement jamais prescrits)Bupropion (Zyban) : (effet démontré mais rechute presque immédiate à l’arrêt)

pas d’I.M. chez les fumeurs

Substituts nicotiniques chez les fumeursPatchs, gommes, pastilles et comprimés, inhalateurs

I.M. PD chez les fumeurs : augmentation de la libération des catécholamines augmentation fréquence cardiaque et TA 3 à 4 cigarettes / jour autorisées

TABAC, ALCOOL ET CAFEINE

Tabac/caféineI.M. PK : Induction du cyt 1A2 (catabolisme x 60%)

Tabac/alcoolI.M. PK : diminution de l’absorption et de la Cmax

I.M. PD : diminution des effets sédatifs de l’alcool (nicotine)

mais potentialisation des effets cardiaques

(augmentation PA et FC)

Action inhibitrice de l’alcool sur le cyt 2D6

Multiples IM alcool/tabac/médicaments

LIMITES

►Nombreuses variations inter et intra-individuelles des IM

►Analyse de la bibliographie :

interactions le plus souvent théoriques et non cliniques

peu d’articles récents

►Nombre insuffisant de médicaments étudiés

psychotropes et antipsychotiques (à partir de 2002) +++

CONCLUSION

En pratique :

SEVRAGE en cas de traitement médicamenteux prolongé ou chronique (et ne pas oublier d’adapter les posologies de médicaments si nécessaire)

SINON orienter l’information vers les patients « à risque »

diabétiquesasthmatiqueshypertendusulcéreuxpsychotiques (mais quelle information ?)

DANS TOUS LES CAS surveillance thérapeutique accrue des grands fumeurs

BIBLIOGRAPHIE

• Drug interactions with smoking. Kroon L.A., 2007

• Nonresponse to clozapine and ultrarapid CYP1A2 activity : clinical data and analysis of CYP1A2 gene. Eap CB, 2004

• Metabolic drug interactions with new psychotropic agents. Spina E, 2003

• Smoking in patients receiving psychotropic medications : a pharmacokinetic perspectives. Desai HD, 2001

• Antidepressants for smoking cessation. Hugues JR, 2004

• A meta-analysis of worldwide studies demonstrates an association between schizophrenia and tobacco smoking behaviors. De Leon, 2005

• Interactions between the cytochrome P450 system and the second-generationantipsychotics. Prior TI, 2003

• Coffee, cigarettes and meds : what are the metabolic effects ? Narsimha R, 2005

• Drug interactions with tobacco smoking. An update. Zevin S, Médicaments, alcool et tabac. Talbert JM, 1992