1

Könsskillnader smärta och åldrande

Iréne LundInst för fysiologi och farmakologiKarolinska Institutet

Varför har kvinnor mer ont än män?ELLER

Är det så att ”stora pojkar inte gråter”?

2008

2

SEX biological construct (animals, humans)reproductive organs, sex chromosomes, gonadal hormones as well as genetic differences. ‘‘There is no body without a sex.’’

GENDER socio-cultural construct (humans)spectrum of femaleness or maleness determined by socio-environmental factors all bodies are influenced by culture and by expectations

THE CONCECEPT OF SEX AND GENDER ARE INTERTWINED – we are biological, social and cultural beings in complicated and changing combinations and power relationsAlex et al. 12 Beyond a Dichotomous View of the Concepts of ‘Sex’ and ‘Gender’ Focus Group Discussions among Gender Researchers at a Medical Faculty. PLoS One. 2012;7(11):e50275.

Epidemiologi

”Gifta kvinnor har mer ont än ogifta”- +

Män Övervikt JoggingArbetslöshet Hög utbildadLångtids sjukskrivning

Kvinnor Övervikt Hårt arbeteHalvtids arbete Singel, skildLångtids sjukskrivning

Bingefors. Epidemiology, co-morbidity, and impact on health-related quality of life of self-reported headache and musculoskeletal pain--a gender perspective. Eur J Pain. 2004;8:435-450.

3

”Kvinnor nyttjar komplementär och alternativ medicin, CAM, inklusive akupunktur oftare än män”.

Klingberg et al. The use of complementary and alternative medicine in outpatients withinflammatory rheumatic diseases in Sweden. Scand J Rheumatol 2009;38:472480

Ben-Arye E et al. GENDER MEDICINE/VOL. 6, No.2, 2009

Analgetika konsumptionKvinnor vs Män >

yngre > äldre Isacson. Epidemiology of analgesic use: a gender perspective. Eur J Anaesthesiol Suppl. 2002;26:5-15

Hargreave et al. Factors associated with a continuous regular analgesic use—a population-based study of more than 45 000 Danish women and men 18–45 years of age. Pharmacoepidemiology and drug safety 2010; 19: 65–74.

Förekomst kvinnor och män i forskningsrappporter. Manliga könet har varit/är norm!

Hammarström A. Genusperspektiv på medicinen, Högskoleverket, 2005Miaskowski C. Gender differences in pain, fatigue, and depression in patients with cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2004;(32):139-43Chen W, Woods SL, Puntillo KA. Gender differences in symptoms associated with acute myocardial infarction: a review of the research. Heart Lung 2005;34(4):240-7.

4

Sex/Gender gap – females/women are still underrepresented in animal and human studies

Berry, Zucker. Sex bias in neuroscience and biomedical research. Neurosci Biobehav Res 2001;35:565-572. Zucker I, Beery AK. Nature. 2010 Jun 10;465(7299):690

Raz L, Miller VM. Considerations of sex and gender differences in preclinical and clinical trials.Handb Exp Pharmacol. 2012;(214):127-147.

Fillingim RB. Sex, Gender and Pain. Progress in pain research and management, vol 17. IASP press 2000

Bekker MHJ, vn Mens-Vershulst J. Anxiety disorders: Sex differences in prevalence, degree, and background but gender-neutral treatment. Gend Med 2007;4:S178-S193.

Kajantie e, Philips DIW. The effects of sex and hormonal status on the physiological response to acute psychosocial stress. Psychoneuroendocrinol 2006;31:151-178.

Accortt et al. Women and major depressive disorder: Clinical perspectives on causal pathways. J Womens Health 2008;17:1583-

Klinisk smärta ♀ > ♂•Högre nivåer av upplevd smärta

•Smärta från fler kroppsregioner

•Längre duration av smärta

•Mer representerade i tillstånd med smärta ochstress t.ex. Knäledsartros, fibromyalgi, TMD, migrän, RA, IBS, depression, ångest, post traumatiskt stress syndrom (PTSD)

5

Experimentell smärta

Cold pressor

Ischemia

Värme stimulering

Klatzkin RR et al. Menstrual cycle phase does not influence gender differences in experimental pain sensitivity. Eur J Pain. 2009 Feb 11.

Elektrisk

Lund et al. Gender differences in electrical pain threshold responses to transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) Neuroscience Letters 2005;375:75–80.

Smärt tröskel <Smärt tolerans <

Cold pressor

Schmitz et al. Pain tolerance in children and adolescents: Sex differences and psychosocial influences on pain threshold and endurance. Eur J Pain2013;17:124-131

Fysiologiska stress reaktioner

slagvolym

vakulär resistans (adrenerg sensitivitet)

frisättning av cortisolGirdler and Light, 1994

Hinojosa-Laborde et al., 1999

Zimmer, 2003

Bangasser et al. Biology of Sex Differences 2013, 4:2. Sex differences in CRF1 trafficking in LC dendrites. Bangasser et al. Molecular Psychiatry (2013) 18, 166 – 173. Increased vulnerability of the brain norepinephrine system of females to corticotropin-releasing factor overexpression.

Corticotropin-Releasing Factor, CRF

6

Berkley KJ, Zalcman SS, Simon VR. Sex and gender differences in pain and inflammation: a rapidly maturing field. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 2006;291:241-244.

Mogil JS. Sex, gender and pain. In: Cercero F, Jensen TS. Handbook of clinical Neurology 2006.

Fillingim RB. Sex, Gender and Pain. Progress in pain research and management, vol 17. IASP press 2000.

GeneticBodyorgan

Cultural

Molecular

Psychological

Cellular

Social

Physiological

CONCEPTION DEATH

Puberty Parterning Childbearing Menopause Retirement

Mechanisms for gender differences – complicated interactions

Cahill. Why sex matters for neuroscience. Nat Rev Neurosci 2006;may:1-8

Hippocampus - storlek ♀ > ♂affinitet för glucocorticoidreceptorer hälften hos kvinnor jämfört med män

Amygdala - storlek ♂ > ♀vänster aktiverad hos kvinnor, höger hos män

Prefrontala cortex - vänster aktiverad hos kvinnor, höger hos män

Biologi - anatomi

7

Influens av konstitution?Genetiska skillnaderRödhåriga kvinnor med ljus hud + melanocortin-1 (MC1R) genen –

•Högre smärttrösklar

•Bättre effekt av kappa opioid agonisterMogil et al. The melanocortin-1 receptor gene mediates female-specific mechanisms of analgesia in mice

and humans. PNAS 2003;100:4867-4872

Olikheter i smärtsystem

Större antal NMDA receptorer hos kvinnor jämfört med män?

NMDA receptorer aktiveras av kvinnliga könshormoner

Sensitiserat smärt system - upprepad visceral smärta (mens, förlossning)?

Wind-up finns mer hos kvinnor än män (termisk hud smärta)

Könsberoende aktivering av opioida receptorerCairns. The influence of gender and sex steroids on carniofacial nociception. Headache Curr 2007 feb. 319-324

Fillingim et al. Sex differences in temporal summation but not sensory-discriminative processing of thermal pain. Pain 1998;75.121-127

Zubieta et al.”At matched pain intensities the μ-opioid receptor system is less active during the follicular phase of women than in men”. J Neurosci 2002;22.5100-5107.

Nisell, Lundeberg. Smärta och inflammation.

8

Sex differences in organization and function of the PAG-RVM pathways

Descending pain inhibitory control pathways

Loyd DR, Murphy AZ.The role of the periaqueductal gray in the modulation of pain in males and females: are the anatomy and physiology really that different? Neural Plast. 2009;2009:462879.

Zubieta et al.”At matched pain intensities the μ-opioid receptor system is less active during the follicular phase of women than in men”. J Neurosci 2002;22.5100-5107.

Sex-dependent activation of opioid receptors?

9

InflammationVärme Svullnad Rodnad Smärta Nedsatt funktion

Köns-beroende aktivering av inflammations processer•Plasma extravasation•Leukocyt adhesion•Hyperalgesi•Produktion av pro-inflammatoriska cytokiner (IL-6)Levine et al. Neurogenic inflammation and arthritis. Ann N Y Acad Sci 2006;1069:155-67.Prather et al. Gender differences in stimulated cytokine produktion following acute psychological stress. Brain Beh Immun 2009

Nisell, Lundeberg. Smärta och inflammation

Sluka et al. Neural and psychosocial contributions to sex differences in knee osteoarthritic pain. Biology of Sex Differences 2012, 3:26Boyan et al. Addressing the gaps: sex differences in osteoarthritis of the knee. Biology of Sex Differences 2013, 4:4Boyan et al. Hormonal modulation of connective tissue homeostasis and sex differences in risk for osteoarthritis of the kneeBiology of Sex Differences 2013, 4:3Tonelli et al. Women with knee osteoarthritis have more pain and poorer function than men, but similar physical activity prior to total knee replacement. Biology of Sex Differences 2011;2:12

Knä artros smärta

Kvinnor rapporterar mer belastningsrelaterad smärta och begränsad funktion

10

Östrogen - cellulära mekanismer1. genoma effekter – östrogen binder till intracellulära östrogenreceptorer ansvariga för gen transkription. Kan ändra neurofysiologiska funktioner och beteende timmar –dagar.2. icke-genoma effekter – aktivering av membranbundna östrogen bindnings platser. Modifierar cellens excitabilitet inom sekonder genom ”second messenger kaskad effekter”.

Fasting, Hougaard. Fysiologi och anatomi. Den levande människan. Nordstedts, 2009.

Påverkan av könshormer vid nociception

Könshormoner påverkar perifera och centrala neurala strukturer – inverkan av menscykel.Testosteron Anti-nociception

Östrogen Pro-nociception

Aloisi et al. Cross-sex hormone administration changes pain in transsexual women and men. Pain 2007 Mar 20 Craft RM et al. Sex differences in pain and analgesia: the role of gonadal hormones. Eur J Pain 2004;8:397-411

11

Robinson et al. Altering Gender Role Expectations: Effects on pain tolerance, pain threshold, and pain ratings. J Pain, 2003;4:284-288

Spelar förväntan någon roll?

0

10

20

30

40

Same OppositeGender of examinator

Pain

rat

ing

MenWomen

Levine et al. The effects of experimenter gender on pain report in male and female subjects. Pain 1991;44:69-72Gijsbers K, Nicholson F. Experimental pain thresholdsinfluenced by sex of experimenter. Perc Mot Skills2005;101:803-807

Inverkar undersökarens kön på resultatet?Psykosociala aspekter

Alaksen. The effect of experimenter gender on autonomic and subjective responses to pain stimuli.Pain 2007;129:260–268

12

Gear et al. Neurosci Lett 1996;205:207-209 Gear et al. Pain 1999; 83: 339-345

Könsberoende svar på farmakologisk behandling

Könsberoende svar på sensorisk stimulering?

Lund et al. Gender differences in electrical pain threshold responses to transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) Neuroscience Letters 2005;375:75–80.

Ökad smärttröskel hos kvinnor men inte hos män

HF TENS – påverkan på elektrisk smärttröskel

0 10 20 30 40 50 60 70

Pre TENS

0

10

20

30

40

50

60

70

10' p

ost T

EN

S

♀, n=25

0 10 20 30 40 50 60 70

Pre TENS

0

10

20

30

40

50

60

70

10' p

ost T

EN

S

♂, n=27

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Pre TENS

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

10' p

ost T

EN

S

MenWomen

0123456789

10111213141516171819202122

PM

val

ues

Pre TENS TENS 10' TENS 20' 10' post TENS

EST women

EST men

EPT womenEPT men

♀

♂

RP 0.43 (95% CI 0.27 to0.60)RV 0.20 (95% CI 0.01 to 0.39)

RP -0.01 (95% CI -0.13 till 0.10)RV 0.09 (95% CI 0.00 till 0.22)

13

Women, n=23

Before 10' 20' 10' after 0

20

40

60

80

100

Pain

Mat

cher

val

ues

Median 25%-75% Min-Max Raw Data

Men, n=22

Before 10' 20' After0

20

40

60

80

100

Pain

Mat

cher

val

ues

Median 25%-75% Min-Max Raw Data

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

Before Stim 10' Stim 20' 10' after

Pai

nM

atch

er v

alu

es, m

edia

n

Men

Women

RP 0.39 (95% CI 0.23 to 0.56)RV 0.24 (95% CI 0.00 to 0.49)

RP 0.09 (95% CI -0.06 to 0.24)RV 0.13 (95% CI0.00 to 0.30

Increased pain threshold in women but not in menLund I, Lundeberg T. On the threshold - evaluation of variability in effects of acupuncture in a gender perspective. Chin Med 2010; 5:32 (4 September 2010)

Electroacupuncture – influence on electrical pain threshold

Gender dependent response to sensory stimulation?

Könsberoende svar på akupunktur?

Brain Research 2010;1362:56-67.

“Our study suggests that brains with sex dimorphism may process the acupuncture stimulation differently between women and men.”

14

Robert D. Helme and Stephen J. Gibson. Pain in Older People. Epidemiology of Pain, edited by I.K. Crombie, IASP Press, Seattle, © 1999.

Prevalens av smärta

15

Funktionell ålder # biologisk ålder!! men……..Vanliga diagnoser vid ökande ålder

Artros, spondylosDiskdegenerationIschemiska tillståndCancerPost-herpetisk neuralgiStrokeDiabetesneuropati

CELLULÄRT ÅLDRANDE

Regleras av:1. Självmordsgener – startar

programmerad celldöd (apoptos)2. Kromosomer – upprepad

celldelning kräver tillgång på telomeras vilket minskar med åldern

3. Ansamling av genetiska skador –skadat DNA i mitokondrier kan öka produktion av fria syreradikaler och ge mutationer i mitokondriers eget DNA →påskyndat åldrande

16

Leukocyte telomere length (TL), a measure of cellular aging, is associated with age-related disease onset, psychosocial stress, healthrelated functional decline.

Psychosocial stress has been associated with the onset of chronic pain and chronic pain is experienced as a physical and psychosocial stressor. However, the utility of TL as a biological marker reflecting the burden of chronic pain and psychosocial stress has not yet been explored.

Interaktion smärta stress genetisk påverkan

Conclusions“These findings indicate that cellular aging may be more pronounced in older adults experiencing high levels of perceived stress and chronic pain.”

0 - Pain Free; I - Low disability, low intensity; II - Low disability, high intensity; III - High disability, moderately limiting; IV - High disability, severely limiting

NPLS – No pain, Low stress NPHS – no pain high stress CPLS – chronic pain low stress CPHS – chronic pain high stress

Interaktion smärta stress genetisk påverkan

Chronic pain, perceived stress and cellular aging: an exploratory study. Mol Pain 2012;8:12

17

Riley et al. Lack of endogenous modulation and reduced decay of prolonged heat pain in older adults. PAIN 2010;150:153–160

Bristande endogen modulering av smärtstimulering hos äldre

Smärta hos äldre

•Ökad smärttröskel, förlängd latens i signalöverföring•Minskad smärttolerans för experimentell smärta •Ökad sensitisering•Ökade eftersensationer i nervsystemet•Minskad effektivitet i smärthämmande bansystem•Minskad stress tolerans•Ökad känslighet för farmaka •Minskad plasticitet i CNS•Många sjukdoms- och smärttillstånd samtidigt •Förändrad smärtrapportering – vilka smärt bedömningsinstrument ska användas?

Gibson SJ. Pain and aging. Progress in pain res and management, vol 24, IASP Press 2002

18

Ofta underbehandlad

Risker -nedsatt allmäntillståndsömn störningar, depression, orominskad social aktivitetgång rubbningar - falllångsam rehabiliteringkognitiv svikt malnutrition

Smärta hos äldre

• NSAID och COX2 hämmare bör användas med försiktighet

• Fördelar och nackdelar med farmaka beh som opioider, antiepileptikaoch antidepressiva bör avvägas för varje äldre

• Smärtbehandling är mest effektiv när den kombineras med icke-farmakologisk som tex: träningsprogram, värme, kyla, TENS, akupunktur, avspänning

19

Kerr. Pain assessment strategies in older patients. J Pain 2011; 12:Suppl. 1, S3-S13

Översikt av instrument att använda vid smärtbedömning av icke-verbal kommunikation hos äldre the City of HopeWeb site (http://prc.coh.org/PAIN-NOA.htm; funded by The Mayday Fund)

Sammanfattning

•Skillnader i förekomst av smärta hos kvinnor och män - från sociala till neurobiologiska skillnader

•Utvärdering av behandlingseffekter bör göras separat för kvinnor och män

•Äldre personer har ökad ”sårbarhet” för att drabbas negativt av smärta

•Farmakologisk behandling ska ges med försiktighet och gärna kompletteras med någon form av icke-farmakologisk (sensorisk stimulering) behandlingsmetod)

•Använd för individen lämpligt och begripligt utvärderingsinstrument!

MER FORSKNING BEHÖVS!