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Lounges 2014, ISPE , Marcel Zehnder

Good Practice Guide

Ozone Sanitization of

PharmaceuticalWater System

ISPE-COP-Pharmawasser und -dampf


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Good Practice Guide Ozone Sanitization

of Pharmaceutical Water System

Chapter 1 81. Introduction

2. Use of Ozone in Pharmaceutical Industry

3. Regulatory and Industry Guidance

4. Ozone Characteristics

5. Effectiveness of Ozone for Microbial Control

6. Ozone Generation

7. UV light for Ozone Destruction8. Ozone Sensors

Lounges 2014, ISPE, Marcel Zehnder

Ergnzende Informationen

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1. Introduction2. Use of Ozone in Pharmaceutical Industry

3. Regulatory and Industry Guidance4. Ozone Characteristics


6. Ozone Generation


Lounges 2014, ISPE, Marcel Zehnder 3


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Punkt Ozon Guide

Zweck

Der Zweck dieses Leitfadens ist es, eine detaillierte Anleitung

fr die Planung und den Betrieb von Pharmawasser.

Das Verwendung von Ozon zur Desinfektion sowie deren

Beschreibung.

Umfang

Der Umfang dieses Handbuchs enthlt Ausfhrungen und

Praktiken mit Ozon zur Desinfektion im GMP Umfeld.

Pharmawasser Lagerung und Verteilung. Andere Ozon-

Anwendungen werden nicht bercksichtigt

(z. B. Trink Wasser, Khltrme).

4Lounges 2014, ISPE, Marcel Zehnder


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Punkt Ozon Guide

Hintergrund

Diese ISPE Good Practice Guide : Ozon Desinfektion von

Pharmawasser-Systemen beschreibt Design und Methoden

und den erweiterten Einsatz von Ozon basiert auf der

Kenntnis der Prinzipien und deren Vorteile.

Seit mehr als 100 Jahren wird Ozon verwendet um

Trinkwasser zu desinfizieren und seinen organischen Anteil zureduzieren.

Die Verwendung in pharmazeutischen Wassersystemen

erstreckt sich seit ber 30 Jahren.



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1. Introduction

2. Use of Ozone in Pharmaceutical

Industry3. Regulatory and Industry Guidance



6. Ozone Generation

7. UV light for Ozone Destruction

8. Ozone Sensors



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Anwendung von Ozon im Wasser

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

Industrieabwsser,

Deponie-

sickerwasser oder

vergleichbare

All gemeine

Abwsser,

(z.B. Kommunal),

stark belastetes

Prozesswasser und

Schwimmbad-

wasser

Trinkwasser,

wenig belastetes

Prozesswasser und

Schwimmbadwasser

Pharmawasser

(systemischer

Schutz)

Pharmawasser

(systemischer

Schutz)

Leitwert

> 1.000 S/cm

Leitwert

> 1.000 S/cm

Leitwert

ca. 1.000 S/cm

Leitwert

ca. 5 S/cm

Leitwert

< 1 S/cm

Ozonkonzentration

im Wasser

[ppb]

ca. 5.000 ca. 2.000 ca. 600 1.000 ca. 20 50 ca. 20

Keimbelastung

[KBE/ml]

> 1.000 ca. 1.000 < 1

[ppb]



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2.2.1 Vorteile

Hhere Produktivitt

krzere Desinfektionszyklen

hhere Betriebszeiten

Reduziert Biofilm Bildung

Verbesserte

Wasserqualitt

Tank permanent unter Ozon

TOC Abreicherung

Reduzierte

Energiekosten

Strom Versus Dampf

Carbon Food Print Keine Abwasser Kosten fr chemische Sanitsation

2.2.2 Nachteile

Equipment Kosten

Ozongenerator / UV Lampe / Restozonmessung

Ozon Reduktion fr Tank Belftung

Ozon bestndige Materialien



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METHODE VORTEILE NACHTEILE

PermanenteSanitisierungbei 65...85 C

. keine Chemikalien

. hohe Sicherheit

. anerkannt

. leicht steuerbar

. Betriebskosten

. teure Khlsysteme fr Kalt-wasser-Endverbraucher

Sterilfiltration

. wirksam

. kann validiert werden(Integrittstest)

. kein Schutz fr das ganzeSystem, da Endfiltration

. Investitionskosten

. Patronenwechsel kritisch

UV-Anlagen

. keine Chemikalien

. Installations- undBetriebskosten

. keine absolute Sicherheit

. kein Wassernetzschutz

. in Tanks und Behlternnicht wirksam

Elektrolytischerzeugtes Ozon

. permanenter Schutz

. periodische Desinfektion

. niedrige Unterhaltskosten. keine Kontamination

. Schutz des Wassernetzes

. Entfernung von Pyrogenenund TOC

. Investitionskosten

. Material

. Akzeptanz. Ozon muss vernichtetwerden

.Analyse Eqipment

Sanitisierung



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Sanitisierung

METHODE VORTEILE NACHTEILE

Sterilisation mit Dampf bei

121C,

alternativ dazu die Druck-Heiwasser-Sterilisation

( Vorteil keine Entleerung undkeine zustzlichen

Installationskosten )

. keine Chemikalien

. Sicherheit

. erprobt und anerkannt

. kann ber Temperaturgesteuert werden

. Installationskosten

. Produktionsstopp

. System muss entleert werden

. Verteilsystem muss Gefllehaben

. arbeitsintensiv

. keinen permanenten Schutz

Chemische Desinfektion

mit z.B.:. Peressigsure

. Wasserstoffperoxid. Natriumhypochlorit

. Formaldehyd

. wirksam

. einfache Handhabung

. niedrige Investitions-kosten

. Wirkung abhngig vomVerschmutzungsgrad

. Chemikalien

. Splung muss berwachtwerden

. Produktionsstopp

. kein permanenter Schutz

. zeitintensiv

. Beschdigung vonMembranen / Harzen



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1. Introduction


3. Regulatory and Industry Guidance4. Ozone Characteristics


6. Ozone Generation




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Punkt Ozon Guide

Regulatoren

USP General Information Chapter < 1231 > Wasser fr

pharmazeutische Zwecke

ISPE Baseline Leitfaden fr Wasser-und Dampfsysteme

(Second Edition)

FDA Guide to Inspections of High Purity Water Systems FDA Consensus -Standard fr AAMI / ANSI RD62 : 2006

USP General

Information

Chapter

Im Jahr 2005 hat die USP die Notwendigkeit erkannt und

gab einen kurzen Kommentar auf seiner umstrittenen Text:

" keine Zusatzstoffe " In der berarbeiteten Kapitel < 1231 >

"Wasser fr pharmazeutische Zwecke" heit es:

"Chemische Additive werden in Wassersystemen verwendet , um

Mikroorganismen zu entfernen

EP, JP

EMEA

Zum Zeitpunkt der Verffentlichung, wird die Anwendung von Ozon in der

aktuellen European Pharmacopoeia (EP) beschrieben.

Japanese Pharmacopoeia (JP) oder die EMA haben keinen Ausschluss von

Ozon. Es wird aber verwiesen, das Ozon entsprechend abgebaut werden muss.

EU

EU-Biozidverordnung: Seit 1. September 2013 ist Ozon als biozider Wirkstoff zu

behandeln. Gem EU-Recht verlangt die Biozidverordnung, dass sowohl derWirkstoff als auch Ozonerzeuger einer Zulassung unterworfen werden.

Ozone Registration Group bestehend aus den Hersteller:

BWT, Degrmont Technologies (Ozonia), ProMinent und Xylem (WEDECO)

arbeiten zusammen fr die neue Zulassung.



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1. Introduction



4. Ozone Characteristics5. Effectiveness of Ozone for Microbial Control

6. Ozone Generation




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Punkt Ozon Guide

OzonEigenschaften

hohe Oxidationskraft 2,08 V (H2O2 1.78 / Chlor 1.36 / O2 1.23)

in kleinen Konzentrationen schnell und effizient wirksam

kurze Halbwertszeit im Reinstwasser bei pH 7 und 25C ca. 15-20 Min.,

abhngig von: pH / Temperatur / Qualitt des Wassers (TOC) / UV zerfllt rckstandslos und/oder wird verbraucht

Bildung von Radikalen bei falscher Auslegung von Ozonkonzentration und

UV Intensitt

Risiko

Minimierung Halbwertszeit von 20 Minuten



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1. Introduction




5. Effectiveness of Ozone for

Microbial Control

6. Ozone Generation7. UV light for Ozone Destruction

8. Ozone Sensors



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Punkt Ozon Guide

Wirkungsweise

Ozon zerstrt Zellwand und Membran der Mikroorganismen

Zellen platzen auf und verlieren Cytoplasma Reaktivierung und Reproduktion der Zellen nicht mglich

Hohe Reaktionsgeschwindigkeit

Ozonkonzentration

Bei einer Tglichen / Wchentlichen Anwendung = 20 50 ppb Zum Eindringen in einen Biofilm sind Konzentrationen > 40 ppb notwendig

(Anwendung wenn Ozon nicht Tglich / Wchentlich eingesetzt wird)

Bei hartnckigen Biofilmen sind Konzentrationen von > 200 ppb ber einen

lngeren Zeitraum notwendig



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Wachstum wahrscheinlich

Wachstum mglich

Kein Wachstum

0 0.004 0.008 0.012 0.016 0.020

Ozonkonzentration mg/l (ppm)

Hoffmann-La Roche (Swiss Pharma 1983)

Sanitisierung erfolgt in der

Regel bei 25ppb

Ozonkonzentration



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1. Introduction





6. Ozone Generation




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Punkt Ozon Guide

Ozon

Erzeugung

1. Korona Entladung / stille elektrische Entladung

2. UV Strahlung

3. Elektrolytische Ozonerzeugung

Korona

Stille elektrische

Entladung

Eine Korona Entladung ist eine elektrische Entladung, die durch Ionisation eineselektrisch nichtleitenden Fluids (Gas oder Flssigkeit) entsteht, das einen elektrischen

Leiter umgibt.

Anwendung: Trinkwasser / Enthrtetes Wasser - fr grssere Leistungsbereiche

(>100 g Ozon/h) stellt diese Art der Ozonerzeugung die nach heutigem Stand einzig

wirtschaftliche Verfahrensweise dar.

UV Strahlung

UV-Stationen welche mit einer harten, ozonerzeugenden Strahlung

(185 nm Wellenlnge) arbeiten.

Anwendung: Kleinsten Wasseraufbereitungsanlagen (Tischgertegrsse) haben.

Erfolgreich eingesetzt werden solche Anlagen z.B. in der Analytik (Wasser fr die

HPLC, ...

Elektrolytische

Ozonerzeugung

Elektrolytisch mit der einzige Bedingung die an das Wasser gestellt wird ist ein

Leitwert von < 20 S/cm.

Anwendung: Pharmazeutischen Wasseraufbereitung



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Korona Entladung



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Korona Entladung



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Elektrolytische Erzeugung



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Kalte Lagerung mit Ozon



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Sanitisierung mit Ozon



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Punkt Ozon Guide

Auslegung

Abhngig von:

Menge von Ozon welches vom Generator im Wasser gelst wird

Dimensionierung von Tank und Rohrleitungen Durchfluss und Druck

O3 Rechner

Ozone (g/h)=

[[Make-up flow (m3/h) + Recirculation flow (m3/h)] Concentration(ppb)]

[Design Factor] (1/transfer efficiency factor)

Design Faktoren

1. Temperatur

2. Mischung

3. Ozon Konzentration im Wasser

4. Ausgasung im Tank

5. Abbau von Ozon im System

6. Ozon Erzeugung

7. Wasser Qualitt



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Ozon Auslegung


Ozone (g/h)=

[[Make-up flow ( 2.27 m3/h) + Recirculation flow (11.4m3/h)] Concentration(50ppb)]

[Design Factor]5 (1/ 0.95transfer efficiency factor)

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1000

= 3.59 g/h

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1. Introduktion





6. Ozone Generation




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Punkt Ozon Guide

Beschrieb UV-

System

185 nm zur Abreicherung von Organischen Stoffen (TOC)

254 nm zur Abreicherung von Mikrobiologie und Ozon mit einer

Strahlungsintensitt (Dosis) von: >600 J/m

Anwendung Technische + Pharma Anwendung

Vorteile Einfaches Design

Kein Abwasser

Nachteile Kein 100% Mikrobiologischer Schutz Keine Abreicherung von Ionen und Endotoxinen

UV Lampen Quecksilberlampen

Niederdruck Lampen

Pharma Einsatz Validierte Lampen



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Punkt Ozon Guide

UV Auslegung EOLL = End-of-Lamp-Life

Wasserqualitt

UV% Transmission

Ozon Wert

Temperatur

Durchfluss



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UV Lampen



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UV Lampen



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UV Lampen



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1. Introduction



4. Ozone Characteristics5. Effectiveness of Ozone for Microbial Control

6. Ozone Generation

7. UV light for Ozone Destruction

8. Ozone Sensors



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Punkt Ozon Guide

Polarographisch

(ElektrochemischeSensor)

Der Sensor besteht aus 2 Metallelektroden, einer Messelektrode

(Kathode) aus Edelmetall und einer Referenzelektrode (Anode). Beide

Elektroden sind in einer Elektrolytlsung und durch eine Membran vom

Messmedium getrennt. Eine Guard-Ring Hilfselektrode umgibt die

Messelektrode, zur Verbesserung der Messstabilitt und als

Abschirmung gegen Interferenzen durch andere Gase.

UV Photometer

Das Prinzip der UV-Photometer ist, das UV-Licht wird durch eine

Kvette mit der Probe geleitet. Die Menge des absorbierten UV-Licht ist

eine Funktion der Menge von Ozon in der Probe.

Messbereich Gelstem Ozon = 5 200 ppm

KalibrierungDie Luft- oder Direktwertkalibrierung kannn fr elektrochemische

Sensoren verwendetwerden.

Nachweisgrenze

Die zuverlssige Nachweisgrenze fr Ozon im Wasser liegt bei

heutigen Messverfahren bei ca. 5 ppb



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GoldKathode

PlatinGuard Ring

SilberAnode

OrbisphaereSensor

Ozon Sensor

Mettler Toldedo Sensor



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Differenz Partialdruck lsst Gas durchdie Membrane diffundieren

O3wird reduziert an elektrochemischer

Zelle


O3 Verbrauch !!

PO3

Ozon Sensor

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Off

line

In lineIn line

Ozon Sensor

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Vielen Dank!

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ISPE-COP-Pharmawasser und -dampf

Marcel ZehnderBWT AQUA AG

Hauptstrasse 192

4147 Aesch

Tel. +41 61 755 85 34

[email protected]

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