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Aplicación de la guía ISPE: “Risk Based Manufacture of Pharmaceutical Products” en la evaluación del cumplimiento de los Nuevos Capítulos 3 y 5 de las EU GMP www.tdvct.com
• Principales modificaciones en los capítulos 3 y 5 de
las EU GMP
• Guía ISPE: Risk Based Manufacture of
Pharmaceutical Products
• Aplicación práctica de la guía ISPE en la
evaluación de los capítulos de las EU GMP
Agenda
• Cambios en diversos capítulos:
Capítulo 1 – Sistema de Calidad Farmacéutico
Capítulo 2- Personal
Capítulo 3 – Instalaciones y equipos
Capítulo 5 – Producción
Capítulo 6 – Control de Calidad
Capítulo 7 – Actividades subcontratadas
Capítulo 8 – Reclamaciones y retiradas
Anexo 2- Manufacture of Biological active substances and
Medicinal Products
Anexo 16 - Certification by a Qualified Person and Batch
Release
Cambios en EU GMP
Capítulo 3- Instalaciones y equipos (borrador)
• Apartado 6 cambiado totalmente
• Medidas de prevención de contaminación-cruzada
basadas en análisis de riesgos
• Riesgos basados en la evaluación toxicológica de los
productos (Guideline sobre límites de exposición)
• Plantas/zonas dedicadas cuando los riesgos:
No pueden ser controlados de forma adecuada
mediante medidas técnicas u operativas
Los límites aceptables no están basados en datos
científicos
Los límites aceptables están por debajo de los límites de
aceptación
• Cambios relacionados con el Capítulo 5 (Producción)
Evaluación toxicológica
Guideline on setting health based exposure
limits for use in risk identification in the
manufacture of different medicinal products in
shared facilities
(Borrador de EMA, diciembre 2012)
Guía sobre límites de exposición -
General
• Orientada a plantas multiproducto y a la prevención de los
riesgos de contaminación cruzada
• Categorías ‘clásicas’: ciertos antibióticos, ciertas hormonas
ciertos productos de alta actividad
• Si no entraban en estas categorías, 10 ppm y validación
• Introducción de los conceptos:
Threshold value (permitted daily exposure (PDE)
Threshold of toxicological concern(TTC)
• Evaluación científica de los datos disponibles de toxicología
clínica y no clínica
• En caso de que los datos disponibles no permitan fijar límites
fiables o, cuando los riesgos no se pueden controlar deben
utilizarse plantas dedicadas
Guía sobre límites de exposición -
General • Permitted Daily Exposure (PDE) (Appendix 3 de ICH Q3C (R4)
Es la dosis que no causará efecto adverso a un individuo
expuesto permanentemente al producto
• La determinación de PDE implica:
Revisión de datos relevantes
Identificación de ‘efectos críticos’
Determinación del ‘nivel de no-efecto-observado’ (NOEL)
Aplicación de factores de ajuste
• Consideraciones para:
API con potencial genotóxico
Threshold of Toxicological Concern (TTC): 1.5 μg/person/day
API con potencial sensibilizante
Macromoléculas y péptidos
• Risk Assessment Report
Capítulo 5. Producción (borrador)
• Cambios relacionados con la prevención de
contaminación cruzada
• Cambios relacionados con la cualificación de
suministradores de principios activos, incluyendo la
cadena de suministro
• Otros cambios menores
Capítulo 5. Producción (borrador)
• Debe realizarse una evaluación toxicológica como punto de
partida de los límites de tolerancia
• Gestión de riesgos, basada en la evaluación toxicológica y
factores tales como: diseño de la instalación y equipo, flujo
de personas, características físico-químicas de las sustancias
activas, métodos de limpieza y capacidad analítica en
relación con los límites de tolerancia.
• Las consecuencias de la evaluación de riesgos pueden ser:
Dedicar parte de los equipos
Dedicar la zona o la completa
SI se justifica, puede ser aceptable el confinamiento de las
operaciones de producción en una zona segregada, en una planta multi-producto.
Capítulo 5. Producción (borrador)
Medidas técnicas de prevención de la contaminación cruzada:
• Instalaciones dedicadas
• Confinamiento de las operaciones mediante equipos dedicados y
sistemas de aire separados. Evaluar el aislamiento de otros servicios
• Diseño del proceso, instalaciones y equipos que minimicen las
oportunidades de contaminación durante la operativa de
fabricación, mantenimiento y limpieza
• Uso de ‘sistemas cerrados’
• Uso de barreras físicas: aisladores o medidas de confinamiento
• Extracción de polvo cercana a la fuente
• Equipos dedicados, partes en contacto dedicadas, partes defíciles
de limpiar (mangueras, filtros…), dedicación de herramientas de
mantenimiento
Capítulo 5. Producción (borrador)
Medidas técnicas de prevención de la contaminación cruzada:
• Uso de tecnologías desechables
• Equipos de fácil limpieza
• Uso adecuado de exclusas de aire y cascadas de presión para
confinar la dispersión de contaminantes potenciales
• Prevenir el riesgo causado por la recirculación de aire
insuficientemente tratado
• Sistemas de Clean-in-place debidamente validados
• Separación de áreas de levado, secado y almacenaje de equipos y
utensilios
Capítulo 5. Producción (borrador)
Medidas operativas de prevención de la contaminación
cruzada:
• Instalaciones dedicadas o zona de auto confinamiento y trabajo por
campañas seguidas de operaciones de limpieza validadas
• Mantenimiento de vestuario en el interior de las áreas de proceso de
productos con riesgo alto de contaminación
• Verificación de limpieza tras cada campaña, en vez de métodos validados,
como herramienta de detección, en la línea de la Gestión de Riesgos
aplicada
• Limpieza de las zonas y superficies de trabajo, seguido de la aplicación de un
protocolo de muestreo exhaustivo en los puntos y superficies críticas
• Uso de muestreo por contacto (swabs) de las zonas de interface entre la
zona de trabajo y áreas contiguas, para demostrar la eficacia de las medidas
de mitigación de riesgos de transferencias mecánicas o aéreas de
contaminantes
Capítulo 5. Producción (borrador)
Medidas operativas de prevención de la contaminación cruzada:
• Medidas específicas de gestión de residuos, aguas de lavado, disolventes de
enjuague y vestuario
• Registro de vertidos accidentales, incidentes o desviaciones de
procedimientos
• Diseño de procesos de limpieza de equipos e instalaciones que no
representen por si mismos, riesgos de contaminación
• Diseño de registros de limpieza que aseguren la realización de la limpieza de
acuerdo con lo procedimientos aprobados y uso de etiquetas de estado de
limpieza en los equipos
• Uso de las áreas de limpieza comunes organizado en campañas
• Supervisión del trabajo de modo que se asegure la eficacia de la formación y
el cumplimiento de procedimientos
ISPE - Risk Based Manufacture of
Pharmaceutical Products”
• Gestión de riesgos desde una óptica científica y basada
en ICH Q9 para la evaluación de los riesgos en una
planta multipropósito
• Permite la selección de estrategias adecuadas para
controlar el riesgo.
• Guía ISPE proporciona una metodología de trabajo que
permite, a cada fabricante, evaluar los riesgos y
determinar las estrategias de control más adecuadas
para cumplir los límites aceptables de contaminación
cruzada.
Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP
• Identificar los APIs que forman parte de productos farmacéuticos que se fabrican y/o acondicionan en las
instalaciones de fabricación a evaluar.
• Compilar los datos farmacológicos y toxicológicos
disponibles para cada API. Establecimiento de los valores de PDE o TTC
• Primera evaluación de productos que no disponen de
datos científicos fiables para establecer PDE/TTC.
Productos deben fabricarse en instalaciones dedicadas.
Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP
• Identificación de productos “especiales” que requieren especiales medidas de prevención de la contaminación
cruzada:
• APIs con potencial actividad genotóxica
• APIs con potencial sensibilizante
• Macromoléculas y péptidos
• etc
Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP
• Para los productos que no requieren instalaciones dedicadas, evaluar que la planta dispone de los
mecanismos de prevención adecuados para minimizar
riesgo de contaminación cruzada.
• Evaluación de riesgos: evaluación de la potencial
contaminación cruzada debido a:
• Mezcla
• Retención del producto en superficies de contacto
• Transferencia mecánica
• Transferencia por aire
Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP
• Metodología FMEA para la evalución de la viabilidad de una planta multiproducto
• Identificación de posibles fallos que pueden llevar a una
contaminación cruzada.
• Evaluación de la gravedad (G) de los fallos identificados.
Ponderación de la gravedad en función del tipo de
contaminante y la concentración del contaminante en el
producto
• Evaluación de la probabilidad (P) de que el fallo suceda
Ponderación en función de la existencia de mecanismos
que eviten que se produzca el fallo
Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP
• Evaluación de la detectabilidad (D) de la contaminación cruzada una vez de ha producido el fallo.
Ponderación en función de la existencia de medidas de
control que permitan la detección de la contaminación
cruzada
• Cálculo del valor de riesgo final (RPN)
RPN = G * P * D
Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP
• Evaluación del riesgo obtenido:
• No es aceptable: requiere definir nuevas medidas de
control
• El riesgo puede ser aceptado si no se pueden
introducir nuevas medidas de control o en función del ratio coste/beneficio
• Riesgo aceptable. No requiere nuevas medidas de
control
• En Severidad = 4, si el RPN resultante es superior a 8, se deberán tener en consideración el uso de instalaciones segregadas, dedicadas para dicho producto
Aplicación de la guía ISPE para evaluación cumplimiento EU GMP
Dispensación
Tamización
Mezcla
Granulación
Secado
Compresión
Acondicionado
Dispensación
Tamización
Mezcla
Granulación
Secado
Compresión
Acondicionado
Planta multipropósito de fabricación de
formas sólidas en la que se fabrican
productos clasificados y productos
“normales”
Todos los procesos de compresión se
llevan a cabo en la misma instalación,
con piezas de formato dedicadas
No se trabaja por campañas
Uso de métodos de limpieza validados
EJEMPLO_RA
