個體化促超排卵方案

Dr. Milton Leong MDCM DSc (McGill)

Director, IVF Center, HKSHSpecialist in Reproductive Medicine

Adjunct Professor, OBS-GYN, McGill University

首例試管嬰兒

Drs. Steptoe 和 Edwards 采用自然周期取卵體外受精的方法， Louise Brown 誕生了。

獲取卵子的准備方法

• 自然周期• 微刺激方案 (clomiphene/FSH)

• IVM IVM

• FSH / GnRH 激動劑• FSH / GnRH 拮抗劑

促排卵

種瓜得瓜，種豆得豆WHAT GOES AROUND COMES AROUND

Stimulated ovary

Adapted from: Lunenfeld. Reprod Biomed Online 2002;4:11

1930 1940 1950 1960 1980 1990 1995 2003

Horse PMSG

Pig FSH

PituitaryFSH

u-hMG u-FSH u-FSH r-hFSH (HP)

r-hFSH FbM

Local reactions

Potential side-effects

Consistency

Quality

Antibodies Local, systemic reactions

Creutzfeldt–Jacob disease

促性腺激素：發展史

5-20%All cycles treated in early 1980’s

過早 LH 峰

• 質量差• 不受精或極低的妊娠率• 取消取卵

5-20%

GnRHa 長方案 vs 非降調節方案meta- 分析－－ IVF

GnRH-a 方案與 clomiphene/FSH/hMG 促超排卵方案的 IVF 　臨床妊娠率對比

GnRHa 長方案 vs 非降調節方案meta- 分析－－ GIFT

GnRH-a 方案與 clomiphene/FSH/hMG 促超排卵方案的 GIFT 臨床妊娠率對比

Porter et al., 1984

• 11 例 IVF• 經前一天開始予 GnRH-a (busereline) • 超聲下所有卵泡及子宮內膜三線征消失後始給予

HMG 或純化 FSH ( 平昀 15 天 )• 獲得一例妊娠

首個應用 GnRH-a 方案的結果

卵巢刺激

• FSH+降调• FSH+拮抗剂• 低剂量克罗米芬 / FSH刺激• 推迟刺激时间• IVM

• 自然周期

改變 GnRH 的自然結構使之具有激動劑的特性

1 2 43 65 98 107

pyro (Glu) – His – Trp – Ser – Tyr – Gly – Leu – Arg – Pro – Gly – NH2

活化 GnRH 受體 調節 GnRH受體的結合力

調節生物活性

GnRH 激動劑的結構

LH + FSH

受體後 -cascade

GnRH – 受體

GnRH

GnRH – 激動劑

降調節

GnRH 激動劑的作用機制

垂體抑制激發效應

IVF 中合並應用 GnRH 激動劑與 Gn 的幾種卵巢刺激方案圖示

前一周期的第 22 天

14 天

予 Gn 的第 1

天

根據個體情況給予不同劑量的 Gn

促排卵

取卵 胚胎移植

黃體支持

開始予GnRH 激動劑

黃體期長方案

個體化方案

• Our contribution to

1. 短方案低劑量激動劑（ decapeptyl ）降調節

2. 靈活的低劑量激動劑

• 目的 : - 簡化治療 - 減少用藥量

Deca Long Luc Long Bus

<40 <40 <40

取卵周期數 69 76 61

獲卵數 881 885 726

MTII卵數 647, 73% 642, 73% 552, 76%

MTI卵數 136, 15% 44, 5% 101, 14%

受精率 74% 76% 71%

平均移植胚胎數 /ET 3.1 3.2 2.8

妊娠率 / ET 51% 49% 44%

種植率 20% 22% 18%

平均年齡 34.4 33.2 34.9

GnRH 激動劑研究2000 - 2001

Total < 40 ≥ 40

例數 90 76 (32.9) 14(40.8)

臨床妊娠 42 40 2

妊娠率（ % ） 46.7 52.6 14

雙胎 10 10 0

出生嬰兒數 43 42 1

流產率 16% 50%

Decapeptyl 降調節2000-2002

獲卵數 831 MTII 539 (67%)

MTI 139 (16.7%)

ICSI 卵子數 551

受精率 427 Fert. % 76.4

移植胚胎數 244 平均 2.7

臨床妊娠 46 種植率 21%

Decapeptyl 調調節 2000-2003Laboratory Data

降調節

GnRH 激動劑

副反應

• 過度抑制 :– LH 水平過低以至影響雌激素及黃體期孕激素的

生成– 導致卵巢低反應，早期流產，妊娠率低 .

• 其它：延長用藥期及加大用藥量 , 被取消的周期數增加 以及非自然 .

為達到天然 GnRH 的拮抗效應，不僅是在第 6 及第 10 位進行改變

1 2 43 65 98 107

pyro (Glu) – His – Trp – Ser – Tyr – Gly – Leu – Arg – Pro – Gly – NH2

活化GnRH 受體

調節 GnRH

受體結合力

調節生物活性

GnRH 拮抗劑的結構

LH + FSH

受體後 -cascade

GnRH – 受體

GnRH

GnRH – 拮抗劑垂體抑制

GnRH 拮抗劑作用機制

Ganirelix

• 4 小時內達全效 , 半衰期為 13 小時

Cetrorelix

• 8 小時內達全效，半衰期為 36 小時

R.E. Felberbaum and K. Diedrich, 1999.

GnRH 拮抗劑的特點

給予 Gn 首日

個體化劑量的 Gn

促排卵

取卵 胚胎移植

黃體期支持

月經第 1 天

刺激方案的第 6 天始給予 Cetrotide® 0.25 mg / 天

Cetrotide® 0.25 mg 多次用藥方案

個體化多次用藥方案的可能性

• 為避免過早 LH 峰，於第 6 天開始用 cetrotide® 0.25 mg 是標准化方案

• 使用標准化方案，平均注射 cetrotide® 6.3 次• 每例 7 支 0.25 mg 的 cetrotide®

個體化多次用藥方案的可行性

• 個體化給予 Cetrotide® 0.25 mg– 根據卵泡大小 :

主導卵泡 14 mm

• 多次用藥也可以用於低反應患者

Cetrorelix 0.125mg 靈活劑量試驗

病例入選標准 :

1. 前次周期用 GnRH 激動劑出現過度抑制

2. 既往低反應3. 既往未用 GnRH 激動劑出現過早 LH

峰

01

23

45

67

89

10

<20 20 21 22 >25

Mean = 21.8 (range 19-30)

BMI 分布

01234567

89

10

1 2 3 4

Mean = 2.2 days (range 1-3)

使用 Cetrorelix 天數

• 范圍　 mIU/ml• 用前 1.2 - 7.8• 1 天後　　　 0.9 -

4.9• HCG 日　　 1.8 - 6

LH and Cetrorelix 0.125mg/day

1.20.9

1.8

2.42.1

2.5

7.8

4.9

6

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Pre-CET Day 1 Post Day HCG

Low

Average

High

0.125 mg/day 0.25 mg/day P

周期數 121 331

平均年齡 37.1±4.0 37.5±4.2 NS

刺激天數 9.3±1.7 9.4±1.8 NS

FSH總量 (amp) 31.4±14.4 36.0±14.5 0.004

E2 / HCG 日 (pg/ml) 1943±941.8 2028.0±1376.0 NS

LH/ HCG 日 (IU/L) 3.5±3.9 2.1±1.9 0.001

獲卵數 1160 (9.6) 3198 (9.7) NS

MTII卵數 902 (77.75%) 2503 (78.26) NS

受精卵數 (受精率 ) 770 (85.4%) 2085 (83.3%) NS

移植胚胎數 2.8±0.8 2.9±0.8 NS

妊娠率 /ET 50/121 (41.3%) 106/331 (32.0%) NS (P=0.066)

種植率 17.3% 13.4% NS (P=0.081)

Cetrotide 0.125 mg vs 0.25 mg, 2004 – Sep 2006

0.125 mg/day 0.25 mg/day P

周期數 86 215

平均年齡 35.1±3.1 35.2±2.9 NS

刺激天數 9.4±1.7 9.3±1.8 NS

FSH總量 (amp) 29.6±11.9 33.2±11.6 0.016

E2 / HCG 日 (pg/ml) 2081.5±977.6 2040.6±1300.2 NS

LH/ HCG 日 (IU/L) 3.7±4.4 2.1±1.8 0.002

獲卵數 941 (10.9) 2240 (10.4) NS

MTII卵數 732 (77.78%) 1742 (77.76) NS

受精卵數 (受精率 ) 623 (85.1%) 1448 (83.1%) NS

移植胚胎數 2.8±0.6 2.8±0.7 NS

妊娠率 /ET 43/86 (50.0%) 84/215 (39.1%) NS (P=0.083)

種植率 21.8% 17.4% NS (P=0.144)

Cetrotide 0.125 mg vs 0.25 mg, 2004 – Sep 2006( 年齡 <40)

0.125 mg/day 0.25 mg/day P

周期數 35 116

平均年齡 41.6±1.7 42.0±2.3 NS

刺激天數 9.1±1.8 9.4±1.9 NS

FSH總量 (amp) 36.0±18.6 41.1±17.7 NS

E2 / HCG 日 (pg/ml) 1602.2±756.1 2003.9±1517.8 NS

LH/ HCG 日 (IU/L) 3.0±2.4 2.2±2.1 NS

獲卵數 219 (6.26) 958 (8.25) NS

MTII卵數 170 (77.6%) 761 (79.4%) NS

受精卵數 (受精率 ) 147 (86.5%) 637 (83.7%) NS

移植胚胎數 2.9±1.1 3.0±1.0 NS

妊娠率 /ET 7/35 (20.0%) 22/116 (19.0%) NS

種植率 6.9% 6.6% NS

Cetrotide 0.125 mg vs 0.25 mg, 2004 – Sep 2006 ( 年齡 ≥ 40)

拮抗劑 vs 激動劑Cet 激動劑

<40 ≥40 <40 ≥40

取卵周期數 371 184 171 23

獲卵數 3994 1388 2126 199

MTII 卵數 2984(75%)

1055(76%) 1575(74%) 152(76%)

MTI 卵數 526 (13%)

160 (12%) 205 (10%) 25 (13%)

ICSI 卵數 3269 1131 1729 173

2PN 2472 870 1303 126

受精率 76% 77% 75% 73%

移植胚胎總數 1039 521 532 62

平均移植胚胎數 / ET 2.8 2.8 3.1 2.7

臨床妊娠例數 145 25 82 5

妊娠率 / ET 39% 14% 48% 22%

種植率 17% 5% 20% 10%

平均年齡 35.1 41.8 33.7 41.5

拮抗劑 激動劑

•效應即時起作用 ( 縮短處理時間 )

•避免激素撤離症狀

•無垂體恢復時間

•長的預處理時間

•垂體去敏感階段有激素（雌激素）撤離症狀

•停止給藥後 2 周垂體恢復Gn 分泌

對比 : 作用模式

• 多次用藥方案– OHSS 發生率 : 6.5% vs. 1.1% ( 激動劑 vs. 拮抗劑 )– RR 6.2, 95% CI: 1.4 - 27.1, p = 0.03

• 單劑量用藥方案– OHSS 發生率 : 11.1% vs. 3.5% ( 激動劑 vs. 拮抗劑 )

95% CI: - 18.4 to 3.2– 患者需住院 : 5.6% vs. 1.8% ( 激動劑 vs. 拮抗劑 ) 95% CI: - 11.7 to 4.1

• 兩種應用 Cetrotide® 的方案都明顯降低了 OHSS 發生率

應用 Cetrotide® 降低 OHSS 發生率

GnRH 拮抗劑

• 結論 :

• 為何要為了避免 發生率 5-10% 的 LH 峰而針對 100% 的患者？

• 避免過度抑制和低反應• 有效地預防 LH 峰• 降低過度刺激反應• 費用更低

获取卵子的准备方法

• FSH/GnRH激动剂• FSH/GnRH拮抗剂• 微刺激方案• IVM

• 自然周期

超刺激的后遗症

• 药费高• 副作用大• 未知长效效果• 不是“有益用家”

超刺激的后遗症

• 浪费人类人体资源• 多余卵子• 多余胚胎• 多胞胎以及其并发症

個體化刺激方案

個體化刺激方案

個體化刺激方案

個體化刺激方案

過度刺激

• OHSS 的危險• 治療方法

a) 取消周b) Coasting

c) 不移植胚胎d) 轉 IVM

個體化方案

• 針對過度反應者• 針對低反應者

過度反應者

延長 Coasting• 目的 : 避免過度刺激• 實施方法 : Coast 直至 E2 ≤ 3000 pg/mL• Sher, 1995 當 30% 的卵泡 > 15 mm 時開

始• Nilsson, 1999 當 3 個卵泡 > 17mm 時

IVM 刺激方案

低反應者

• 年齡 (Dr.ML 的患者平均年齡 38.7 歲 )

• 卵巢儲備降低 (↑D2 FSH)

• 竇前卵泡數減少• 既往卵巢手術史

( 腹腔鏡卵巢囊腫切除術 )

低反應者

• 大劑量• 微劑量激發方案（ flare ）• 小劑量 clomid/FSH 刺激方案• 延遲刺激• IVM

微劑量激發方案 (1)

• 口服避孕藥• 20 mcg leuprolide cs bd x 2 d

• 卵巢刺激用 uFSH

• 結果 :

↑ 卵子FSH 用量減少

Source: Scott et al, 1994

微劑量激發方案 (2)

• 口服避孕藥• 40 mcg leuprolide sc bd• 4 IU/d 生長激素 IM• 2 天後 予 uFSH • 結果 :

↓ 取消率↑E2 水平 , 卵子數

Source: Schoolcraft et al, 1997

微劑量激發方案 (3)

• 口服避孕藥• 40 mcg leuprolide sc bd• 2 天後予 uFSH • 結果

↓ 取消率↑E2 水平 , 卵子數

Source: Surrey et al, 1998

低反應者

• 大劑量• 微劑量激發方案• 小劑量 clomid/FSH 刺激方案• 延遲刺激• IVM

小劑量刺激方案

低反應者

• 大劑量• 微劑量激發方案• 小劑量 clomid/FSH 刺激方案• 延遲刺激• IVM

延遲刺激方案

低反應者

• 大劑量• 微劑量激發方案• 小劑量 clomid/FSH 刺激方案• 延遲刺激• IVM

IVM 刺激方案

HKSH IVM 結果2004.8-2007.6

<38 ≥38

周期數 (n) 33 16

平均年齡 32.6 40.0

總獲卵數 420 (12.7 ) 160 (10.0)

MTII 卵數 314 (74.8%) 123( 76.9%)

受精率 254 (80.9%) 107 (87.0%)

妊娠率 33.3% 37.5%

移植胚胎數 84 34

種植率 14.3% 17.6%

ART的趋势

• 减低多胞胎• 低数目胚胎移植• 减低病人的负担• 生理• 心理• 经济

问题

• 我们是否要重新估计超排卵的方案和方针？

答案

• 我们应该改“超排卵”为“为 IVF治疗的卵子的使用方法？

獲取卵子的准備方法

• 自然周期• 微刺激方案 (clomiphene/FSH)

• IVM

• FSH / GnRH 激動劑• FSH / GnRH 拮抗劑

結論 :

1. 根據不同的情況選擇不同的刺激方案 :　　　　　　　

　　　　　年齡　　卵巢情況

　　　　　既往史2. 　盡量用最少的刺激得到相同的結果 .

3. 　對每一例都應該考慮個體化刺激 .

Stimulated ovary

Stimulated ovary