japanese experience on bridging studies through pmdec’s reviews of ndas
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Japanese Experience on Bridging Studies through PMDEC’s Reviews of NDAs. National Institute of Health Sciences PMDEC (Pharmaceuticals and Medical Devices Evaluation Center) Evaluation Division II Yasuhiro Fujiwara MD, PhD. Standard Disclaimer. “This is not an official MHLW/PMDEC - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
2001/10/22 2nd Kitasato-Harvard Symopium
Japanese Experience on Bridging Studiesthrough PMDEC’s Reviews of NDAs
National Institute of Health Sciences
PMDEC (Pharmaceuticals and Medical Devices Evaluation Center)
Evaluation Division II
Yasuhiro Fujiwara MD, PhD
Standard Disclaimer
“This is not an official MHLW/PMDEC
guidance or policy statement.
No official support of endorsement by MHLW/PMDEC is intended or should be inferred.”
The Drug Regulatory Process in Japan
Clinical trials consultation (OPSR) ADR report review (PMDEC) GCP Compliance Inspection
Domestic (OPSR)
Overseas (PMDEC)
PMDEC review Expert panel meeting (PMDEC) Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council
(PAFSC) meeting (MHLW) Licensing/approval decision (Minister of Health,
Labor, and Welfare)
ブリッジ出来た薬剤の内訳（薬効群）
抗悪性腫瘍薬循環器官用薬ビタミン・代謝性医薬品抗生物質化学療法剤眼科耳鼻科用薬抗アレルギー薬
呼吸器官用薬解熱鎮痛消炎薬中枢神経用薬ホルモン剤泌尿生殖器官用薬
2001 ＣＲＣ会議（大分）機構 森 課長データ
Drugs Approved with a Prospectively Conceptualized Bridging Strategy
during Clinical Development
As of October 22, 2001
fexofenadine approved on September 22, 2000
oseltamivir approved on December 12, 2000
anastrozole approved on December 22, 2000
sumatriptan approved on June 20, 2001
zolmitriptan approved on June 20, 2001
Time from NDA Submission to Approval note: Not TIME CLOCK !
fexofenadine 14.0 months
oseltamivir 4.7 months (priority review)
anastrozole 13.3 months
sumaltriptan 10.7 months
zolmitriptan 15.5 months
Type of Bridging Study
fexofenadine : randomized placebo-controlled double-blind dose-finding study (allergic rhinitis n=310)
oseltamivir : randomized placebo-controlled double-blind phase III study (n=316)
anastrozole : randomized phase II study (n=31)clinical pharmacological study (healthy n=4
8)
sumaltriptan : randomized placebo-controlled double-blind dose-finding study (n=274)
zolmitriptan : randomized placebo-controlled double-blind dose-finding study (n=289)
Common Complete Clinial Data Package
PK/PD study
Japan US or EU
PK/PD study
Bridging study Bridging corresponding study
Therapeutic Confirmatory
Long-term administration
Special population
①②
③
FEXOFENADINE
急がば回れで成功した塩酸フェキソフェナジン
申請 Ｈ 11 年 7 月 29 日 承認 Ｈ 12 年 9 月 22 日 効能・効果： アレルギー性鼻炎、蕁麻疹
国内で通常実施されるの実薬対照第Ⅲ相比較試験をそれぞれの効能で省略できた事例
通年性アレルギー性鼻炎については、申請当初に提出さ れた第Ⅱ相用量検索試験（ 10 vs 60 vs 120mg bid ） では用量 反応性みとめられなかった為、 申請後、新たに、季節性アレルギー性鼻炎患者を対象に した二重盲検用量比較試験（プラセボ vs 60 vs 120mg bid ）を 実施、成功。
公開版 非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p393 より抜粋
Pharmacokinetics (fexofenadine)- healthy male volunteer -
Japanese Overseas Japanese/Overseas
公開版 非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p404 より抜粋
Seasonal Allergic Rhinitis (fexofenadine)
公開版 非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p407 より抜粋
TSS (total symptom score)
・ Sneezing・ Rhinorrhea・ Itchy or watery eyes
慢性蕁麻疹に関する後付けブリッジング試験の妥当性
慢性蕁麻疹については、第Ⅱ相用量検索試験を ブリッジング試験と位置付けてはいるものの、 試験開始当初はブリッジングを念頭においては
い なかった。
医薬品機構との相談を踏まえて、 キーオープンに先立って解析計画書を追加し、
本試験をブリッジング試験と位置付けることとした。
（公開版審査報告書 ｐ２２）
公開版 非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p395 より抜粋
公開版 非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p396 より抜粋
Chronic Urticaria (fexofenadine)
公開版 非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p399 より抜粋
Ch
ange of Mean
Pru
ritus Score
ブリッジング試験としての妥当性
症例選択基準・除外基準
併用薬等の治験環境（次のスライド：外因性要因についても参照）
評価尺度、主要評価項目の評価（解析）方法
患者間の変動の大きさ （投与前の症状スコア分布及び投与前後の変動の分布）
薬剤投与期間 などを検討し判断
外因性要因の説明を重視Extrinsic Factors (esp. difference in medical practice) are important
「審査センターは、内外の診療ガイドライン、教科書、総説等を示して、診断・検査方法、薬物療法、その他の治療法に国内と海外に差異が認められないことを示すよう求めるとともに、内外の経口抗アレルギー薬の臨床使用実態を調査し、内外差のないことを示すように求めた。」
（公開版審査報告書 ｐ２５）
Can Histamin-induced Wheal and Flare Reaction (in healthy volunteers) be a Bridging Study?
NO「審査センターは、Monroeらも述べているとおり（ J Allergy Clin Immunol 99:S798-806, 1997）、ヒスタミン誘発皮内反応試験は、あくまで用量反応関係の瀬踏みを行うための試験であり、アレルギー性鼻炎や慢性蕁麻疹における抗ヒスタミン薬の臨床的有効性を予測したり、種々抗ヒスタミン薬の臨床的有効性の比較に用いるべきものではないと考えており、ヒスタミン皮内反応試験はそれ単独ではブリッジング試験として用いることはできないと判断している。」 （公開版審査報告書 ｐ２６）
「専門協議においてこの判断は妥当であるとされた」（公開版審査報告書 ｐ３２）
SUMATRIPTAN
コハク酸スマトリプタン申請 Ｈ 12 年 8 月 2 日 承認 Ｈ 13 年 6 月 30 日
効能・効果： 片頭痛
国内で通常実施されるの実薬対照第Ⅲ相比較試験を省略できた事例
公開版 非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p290 より抜粋
Pharmacokinetics (sumatriptan tablet)
公開版 非臨床・臨床試験成績等に関する資料ｐ３０２より抜粋
Ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ tablet
Japan Overseas
Primary efficacy endpoinｔ consisted of the percentage ofresponders， defined ａｓ any patientswho， at 4 hours after ingesting studydrug, reported improvement in headache intensity to mild (grade 1) or pain-free level (grade 0) from a pretreatment level of moderate (grade 3) or severe (grade 4).
ANASTROZOLE
Extrapolation of foreign clinical data to Japan: anticancer drugs
Western ：PhaseⅠstudy
（ＰＫ／ＰＤ , Selection of starting dose）
PhaseⅡstudy（ Antitumor efficacy ）
Domestic ： PhaseⅠstudy
（ＰＫ／ＰＤ , Selection of starting dose ）Bridging study ・
Pharmacokinetic studies
PhaseⅢ study（ Overall survival rate,ＴＴＰ）
PhaseⅡstudy（ Antitumor efficacy ）
Bridging study ・ Pharmacokinetic studies
Postmarketing phase Ⅲ study
( at least two studies )
※
Approval
Approval
Reference
Based on ICH E5 (Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data)
※ Although phase III studies conducted overseas may be used to satisfy this requirement, in general at least one study must be conducted in Japan
Time from NDA Submission to Approval - Oncology Drugs -
Before PMDEC establishment （ March 1991 － June 1997 ）
median 38.8 months （ 29.1 – 77.0) （ 11 drugs ）
After PMDEC establishment （ July 1997 - ）
median 14.5 months （ 3.9 － 26.5 ） （ 15 drugs)
アナストロゾール
申請 Ｈ 11 年 11 月 19 日 承認 Ｈ 12 年 12 月 22 日 （ 13.3ヶ月）
効能・効果： 閉経後乳癌
ブリッジング試験（国内後期第Ⅱ相試験）には若干の難点はあるものの、
合わせ技一本で、国内で通常必要な後期第Ⅱ相試験２本のうち１本を
省略できた事例
アナストロゾール（１）
「審査センターは、申請者が国内の薬効確認のためのブリッジング試験としている後期第Ⅱ相試験（ (1033JP/0027) ）は、本剤の有効性が海外の試験と同程度であることを確認するための試験とされているが、この試験の complete clinical data package における位置づけやこの試験によって如何なる知見が得られるのかについて申請者側で十分な検討が行われていなかったことは問題であると考える。そのため、本剤の有効性を海外の試験と同程度であることを検証するための症例数の設定を含めた試験計画が明確になされているとは判断できないと考えている。」 （公開版審査報告書ｐ３５）
2000/11/28
アナストロゾールの complete clinical data package審査センターの解釈
I第 相試験 II第 相試験 III第 相試験
海外閉経後健常女性 閉経後健常女性 閉経後乳癌患者 閉経後乳癌患者 閉経後乳癌患者
IL 0019 IL 0009 1033US/ 0003 1033IL/ 0022 1033IL/ 0027
1, 5, 10, 20 mg単回 0.5, 1mg x 14日投与 5, 10mg x 28日投与 1, 10mg x 28日投与 1mg (340 ) vs TAM (328 )例 例PK PK / PD (E2 )抑制 PK / PD (E2 )抑制 クロスオーバー試験 TTP、抗腫瘍効果
PD (Aromata s e,E2 )抑制
閉経後健常女性1033IL/ 0035
24白人、日本人各 例1mg x 16日投与
PK / PD (E2 )抑制
国内閉経後乳癌患者 閉経後健常女性 閉経後乳癌患者 閉経後乳癌患者
A- 15- 11 A- 15- 12 A- 15- 21 1033J P/ 0027II前期第 相試験 II後期第 相試験
1, 5,10mg x 8週投与 0.5, 1mg 単回 0.5, 1mg x 12週投与 1mg (11 ) vs TAM (20 )例 例(6 / 6 / 8 )例 例 例 14 6 )、 日投与（各 例 (36 / 34 )例 例 TTP、抗腫瘍効果
PK / PD(E2抑制 PK / PD (E2 )抑制 抗腫瘍効果 )、抗腫瘍効果
A- 15- 24長期投与試験
0.5, 1mg x 24週以上投与(26 / 28 )例 例抗腫瘍効果
公開版審査報告書より抜粋
アナストロゾール（２）
「国内と海外のブリッジングのための本薬の薬物動態及び薬理作用を検証する試験は閉経後乳癌を対象として実施することが適切であったとの審査センターの判断に専門委員も同意した。」
（公開版審査報告書 ｐ３５）
Extrapolation of foreign clinical data to Japan: anticancer drugs
Western ：PhaseⅠstudy
（ＰＫ／ＰＤ , Selection of starting dose）
PhaseⅡstudy（ Antitumor efficacy ）
Domestic ： PhaseⅠstudy
（ＰＫ／ＰＤ , Selection of starting dose ）Bridging study ・
Pharmacokinetic studies
PhaseⅢ study（ Overall survival rate,ＴＴＰ）
PhaseⅡstudy（ Antitumor efficacy ）
Bridging study ・ Pharmacokinetic studies
Postmarketing phase Ⅲ study
( at least two studies )
※
Approval
Approval
Reference
Based on ICH E5 (Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data)
※ Although phase III studies conducted overseas may be used to satisfy this requirement, in general at least one study must be conducted in Japan
Potential strategies for incorporating preexisting overseas data into development in Japan:
Example 1.
● Overseas phase I data: Starting dose calculations for Japanese phase I studies may be based upon the overseas experience.
● For instance, an abbreviated phase I study in Japan may begin at a dose level that is below the MTD (as determined overseas) but above the (overseas) starting dose. The exact starting level in the Japanese phase I study will differ for each drug, based on the available data.
Potential strategies for incorporating preexisting overseas data into development in Japan:
Example 2.
● Overseas phase II data from studies using the new drug as a single agent may be substituted for a late phase II study.
● The other supporting Japanese phase II study(ies) must have been conducted in an acceptable manner (in particular, study sizes must have been sufficiently large).
● The dose route and schedule of the overseas study should be the same as those used in the Japanese study(ies).
Potential strategies for incorporating preexisting overseas data into development in Japan:
Example 2 (contd).
● When there is a difference between the doses used in the overseas study and in the Japanese studies, the sponsor must be able to demonstrate that the difference in dosing will not result in a difference in clinical effect.
● Data to support such an assertion should be based on comparisons of the the results from appropriately designed and well-conducted PK/PD studies conducted both within and without Japan.
Potential strategies for incorporating preexisting overseas data into development in Japan:
Example 3.
● Overseas phase III comparative study data may provide data regarding the safety of chronic dosing (e.g., studies of hormonal agents or of adjuvant therapy, etc.) in the preapproval setting.
● Careful consideration should be given to the potential impact upon the study outcomes (and the ability to extrapolate these results to Japan) of extrinsic factors, such as variations in treatment patterns, standards of care, etc.
Potential strategies for incorporating preexisting overseas data into development in Japan:
Example 4.
● Data from an overseas phase III comparative study may also be submitted as one of the required postmarketing phase III studies.
● As in the previous case, careful consideration should be given to the potential impact upon the study outcomes (and the ability to extrapolate these results to Japan) of extrinsic factors, such as variations in treatment patterns, standards of care, etc.
申請から承認までに要する期間は非常に短い
開発に要する期間も短いすなわち、臨床医の手元に新薬はすぐ届く
ブリッジング時代の臨床開発では承認前の日本人での有効性・安全性に関する
情報集積は限られる日本の医療環境へ如何に安全に浸透させる
か？
TRADE OFF
外国データが多く読み込まれた承認品目の
市販後における安全対策
医療従事者、とくに臨床医は、これまで以上に 市販後調査への協力を！
市販直後調査成功の鍵は、臨床現場（看護婦、病棟薬剤師、医師） が握っている
市販後臨床試験に外国臨床試験データを利用する 場合でも市販後調査で手抜きは禁物
海外の効能・効果との整合性
ブリッジングが架かると主張する場合は、外因性民族的要因は妨げにならない、すなわち医療習慣は同様との判断を下しているわけなので、
海外の効能・効果（２次選択薬としての位置付け、あるいは併用薬に関する制限など）を超える（と異なる）効能・効果にしたいとの主張はできないのではないか？
海外データを用いた申請においてスムーズな審査を妨げる要因
審査センターのコメント（とくにネガテイブなもの）を 正確に海外本社に伝達していない（？）
内外の医療環境の相違を実感せずして、ブリッジングに 関する考察を実施（あるいは臨床開発を実施）
社内医学専門家は海外より来訪することが多いが、日本の医療現場（大病院から中小病院あるいは開業
医）を 一度も見たことも無い方がほとんど全て
日本語で作成された申請資料を見ても意味不明FDAやＥＭＥＡに提出された英文資料に目を通して、はじめて申請内容の理解ができたことを頻回に経験
US, EU ：
Importance of Japanese Patients’ PK/PD Data
Patients
Healthy volunteer Healthy volunteer
Japan ：
Phase I
Scarce PK/PD data in Phase II & Phase III settings
Is it enough?
It is useful!
喘息患者におけるフルチカゾン吸入後の血中薬物動態は健常成人と異なる
Lancet 356: 556-561, 2000
