journal of the american academy of hild adolescent sychiatry...

comentario a la versión española 1 Desarrollo y psicopatología,

dos caminos entrelazados

nueva investigación 3 Prevalencia de trastornos

mentales a lo largo de la vida en adolescentes de EEUU: Resultados de la National Comorbidity Survey Replication–Adolescent Supplement (NCS-A)

15 Desarrollo cerebral en el lactante y vulnerabilidad a dificultades internalizantes posteriores: El Generation R Study

27 Resultados de la disregulación infantil en la edad adulta: un estudio de seguimiento de 14 años

41 Los problemas infantiles predicen trastornos del DSM-IV de los adultos al cabo de 24 años

50 Carácter familiar del síndrome de la Tourette, el trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad: análisis de heredabilidad en una muestra amplia de pares de hermanos

Child & AdolesCent PsyChiAtryediCión esPAñolA

Volumen 5 | Número 1 | Marzo 2011 | Páginas 1-59

www.jaacap.org

Journal of the American Academy of

Advancing the science of pediatric mental health and promoting the care of youth and their families

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Volumen 5, Número 1, Marzo 2011, Páginas 1-59

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Xavier GastaminzaPsiquiatra. Unidad de Paidopsiquiatría Psicosomática. Servicio de Psiquiatría. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona

Óscar HerrerosPsiquiatra. Unidad de Gestión Clínica de Salud Mental de Linares. Hospital San Agustín. Linares

corresponde a la selección de los números originales en inglés:volumen 49, número 10 (octubre 2010)

volumen 49, número 11 (noviembre 2010)volumen 49, número 12 (Diciembre 2010)

volumen 50, número 1 (enero 2011)

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Volumen 5 | Número 1 | Marzo 2011 | Páginas 1-59

Official publication of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry

En la portada

en 2011, el Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry celebra sus primeros cincuenta años. en honor a ello y a los correspondientes cincuenta volúmenes, la portada de enero, que muestra una vez más el símbolo de la revista y de la Academy, tiene como objetivo reflejar los logros de la revista y las enseñanzas aprendidas, así como su rica tradición de contenidos diversos y sustantivos, que serán las bases en las que se cimentarán los próximos cincuenta años de la revista naranja.

portada de socorro riveratexto de mary K. Billingsley

3 prevalencia de trastornos mentales a lo largo de la vida en adolescentes de eeuu: resultados de la National Comorbidity Survey Replication–Adolescent Supplement (ncs-a)

Kathleen Ries Merikangas, Jian-ping He, Marcy Burstein, Sonja A. Swanson, Shelli Avenevoli, Lihong Cui, Corina Benjet, Katholiki Georgiades, Joel Swendsen

15 Desarrollo cerebral en el lactante y vulnerabilidad a dificultades internalizantes posteriores: el Generation R Study

Catherine M. Herba, Sabine J. Roza, Paul Govaert, Joram van Rossum, Albert Hofman, Vincent Jaddoe, Frank C. Verhulst, Henning Tiemeier

27 resultados de la disregulación infantil en la edad adulta: un estudio de seguimiento de 14 años Robert R. Althoff, Frank C. Verhulst, David C. Rettew, James J. Hudziak, Jan van der Ende

41 los problemas infantiles predicen trastornos del Dsm-iv de los adultos al cabo de 24 añosJoni Reef, Inge van Meurs, Frank C. Verhulst, Jan van der Ende, M.Sc.

50 carácter familiar del síndrome de la tourette, el trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad: análisis de heredabilidad en una muestra amplia de pares de hermanos

Carol A. Mathews y Marco A. Grados

nueva investigación

comentario a la versión española

1 pensando en el futuroXavier Gastaminza Pérez, Óscar Herreros Rodríguez

Journal of the american academy of child & adolescent Psychiatry

volumen 5 número 1 marzo 2011 eDición en español www.jaacap.org 1


Desarrollo y psicopatología, dos caminos entrelazados

Apreciado compañero,

para iniciar este quinto año en español de la Jour-nal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry hemos optado por una selección que

se centra e incide en una cuestión crítica en nuestra práctica médica y en la vida de nuestros pacientes: el desarrollo. El desarrollo desde muy diversas pers-pectivas: social (Merikangas et al., sobre la epide-miología de los trastornos mentales en adolescentes a lo largo de su vida), individual (Herba et al., acerca del desarrollo cerebral temprano y sus posibles rela-ciones con la aparición posterior de psicopatología), del riesgo psicopatológico y sus influencias en la vida adulta (Althoff et al., sobre la disregulación emocional grave en la infancia y sus posibles impli-caciones en el desarrollo de qué trastornos mentales en la edad adulta, y Reef. et al., sobre la continuidad psicopatológica desde la infancia hasta la vida adul-ta), y, finalmente, de la herencia, genética y ambien-tal (Mathews y Grados, respecto a la agrupación fa-miliar y heredabilidad de tres trastornos no pocas veces concomitantes: el trastorno por déficit de aten-ción/hiperactividad, el síndrome de Gilles de la Tourette y el trastorno obsesivo-compulsivo).

Se inicia así esta selección con dos artículos, el pri-mero sobre prevalencias de los trastornos mentales a lo largo de su vida en una amplia muestra de adoles-centes (Merikangas et al.), y el segundo sobre predic-tores neurobiológicos de futura psicopatología (Her-ba et al.). Se siguen de otros dos artículos que abundan en el conocimiento y estudio de los posibles predicto-res en la infancia de la psicopatología en la vida adul-ta (Althoff et al. y Reef et al.). Ambos son estudios de seguimiento longitudinal a lo largo de su desarrollo de niños en riesgo, intentando definir su pronóstico a largo plazo y las influencias que para su salud mental adulta tienen las características psicopatológicas ya presentes desde la infancia. Cierra la selección un es-tudio sobre el carácter familiar del TDAH, el TOC y el síndrome de Tourette (Mathews y Grados), que trata de dilucidar si su presentación tantas veces comórbi-da se debe a factores heredados genéticos y/o am-bientales compartidos, determinándose así por tanto una línea familiar de desarrollo y psicopatología co-mún.

Merikangas et al. presentan uno de los primeros estudios de prevalencia de trastornos mentales

(DSM-IV) en población general adolescente, median-te una muestra nacional representativa (de Estados Unidos) formada por más de 10.000 adolescentes de 13 a 18 años. Cerca de la mitad (49,5%) de la muestra estudiada presentaba al menos un trastorno mental, y casi una cuarta parte (22,2%) de dicha muestra pre-sentaba al menos un trastorno mental con desajuste grave. En general, los trastornos de ansiedad fueron los más frecuentes (31,9%), seguidos de los trastornos de conducta (19,6%), los del estado de ánimo (14,3%), los de consumo de sustancias (11,4%) y, finalmente, los de la conducta alimentaria (2,7%). No obstante, la frecuencia de estos trastornos considerando el des-ajuste situó a los trastornos del estado de ánimo en primer lugar (11,2%), seguidos de los de conducta (9,6%) y de los de ansiedad (8,3%). En cuanto a sus respectivos momentos de inicio, lo hacían primero los trastornos de ansiedad (mediana de inicio a los 6 años de edad), después los trastornos de conducta (media-na a los 11 años), los del estado de ánimo (mediana a los 13 años), y finalmente los de consumo de sustan-cias (a los 15 años). Los trastornos de ansiedad y los del estado de ánimo fueron más frecuentes en el sexo femenino, y los de conducta y consumo de sustancias en el masculino. Por último, la variable sociodemo-gráfica que mostró una asociación más consistente con la psicopatología de la muestra fue el nivel de estudios de los padres, relacionándose un nivel infe-rior a la educación secundaria en los padres con un mayor riesgo en sus hijos para todas las clases de tras-tornos mentales estudiados.

Este estudio documenta la elevada prevalencia de los trastornos mentales en la adolescencia, con uno de cada cuatro sujetos afecto de al menos un trastorno mental con desajuste grave. Ello subraya la importan-cia que la salud mental tiene para la salud pública, y la alta probabilidad de que los trastornos mentales en los adultos hayan tenido su inicio, más o menos apa-rente, a lo largo de su infancia y adolescencia. Ade-más, resalta la necesidad de planificar el abordaje clí-nico y preventivo en salud mental de una forma más integral y asentada en el desarrollo, desde la infancia y pensando en la intervención precoz. Por último, y en relación con la planificación de recursos, demues-tra cómo la distribución imperante de los mismos, dirigida en no pocas ocasiones por las presiones de los medios y las “alarmas sociales”, se ha olvidado de los trastornos más frecuentes para centrarse en los


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más mediáticos, siendo estos primeros, como se verá después (Reef et al.), determinantes para la continui-dad psicopatológica en la vida adulta.

Herba et al. tratan de hallar las posibles relaciones entre el tamaño de ciertas estructuras subcorticales en el lactante (el “ovoide gangliotalámico”, formado por los ganglios basales y el tálamo) y la posterior apari-ción de psicopatología internalizante en la primera infancia. Determinan para ello el tamaño de dicha es-tructura mediante ecografía cerebral realizada a las 6 semanas de vida, evaluando posteriormente la psico-patología de los sujetos de la muestra (n=651) a los 18 y/o 36 meses de vida, para lo que usaron la Child Be-havior Checklist de Achenbach (CBCL). Los resultados muestran que un diámetro menor del ovoide gan-gliotalámico se relaciona con la presencia de mayores puntuaciones en las subescalas de la CBCL de proble-mas afectivos y de problemas de ansiedad, pero no con un determinado temperamento en el niño. Dicho resultado se mantiene una vez ajustado según el diá-metro de la circunferencia craneal, lo que afirma que la relación de dichas estructuras con la psicopatología internalizante es específica, y no debida simplemente al desarrollo cerebral global. Estos resultados apun-tan a la existencia de una vulnerabilidad biológica temprana que precede a la aparición de los trastornos afectivos y ansiosos, de crucial importancia para el desarrollo de programas de prevención e interven-ción precoz en caso de poder detectarse antes de la aparición de los síntomas.

Althoff et al. examinaron las tasas de trastornos mentales en la vida adulta de una amplia muestra (n=2076) de niños procedente de la población gene-ral, de entre 4 y 16 años de edad, seguida durante 14 años. De dicho grupo poblacional se estudiaron espe-cíficamente aquellos niños catalogados mediante la CBCL como con problemas graves de autorregula-ción, definiéndose este perfil por la presencia simul-tánea en el niño de problemas de atención, de con-ducta agresiva y de ansiedad-depresión. Este grupo de niños gravemente disregulados responde en cier-ta medida a aquellos que en otros diversos estudios se han venido a categorizar como “trastorno bipolar no especificado”, “irritables”, “trastorno de la disre-gulación emocional”, etc. Su seguimiento mostró una asociación entre este perfil en la infancia y una am-plia variedad de riesgo psicopatológico en la vida adulta: trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastornos de conducta y abusos de dro-gas, en una vía de continuidad por tanto heterotípica.

De forma similar, Reef et al. estudiaron en esta misma muestra la continuidad psicopatológica desde la infancia hasta la edad adulta, en un seguimiento realizado al cabo de 24 años de la evaluación inicial. Y hallaron que, en general, la existencia de psicopatolo-gía en la infancia marcaba un mayor riesgo para pre-

sentar psicopatología en la vida adulta. Así, específi-camente, la ansiedad en la infancia predijo la aparición de trastornos de ansiedad en la etapa adul-ta, en una vía de continuidad homotípica, mientras que los problemas de oposición-desafío y de conduc-ta disocial predijeron la aparición de trastornos del estado de ánimo y de trastornos disruptivos y del es-tado de ánimo respectivamente, constituyéndose en una doble vía de continuidad psicopatológica, tanto homotípica (para las conductas disociales) como he-terotípica (para ambos).

Ambos estudios subrayan la clara continuidad de los trastornos mentales desde la infancia a la edad adulta, abundando en la necesidad de establecer una planificación en salud mental desde la perspectiva del desarrollo. El reconocimiento de predictores tem-pranos facilitará y hará más útiles los abordajes de prevención e intervención precoz, y quizás permita, a largo plazo, reducir la continuidad psicopatológica en la vida adulta.

Mathews y Grados valoran en 952 sujetos proce-dentes de 222 familias afectas de síndrome de Gilles de la Tourette las relaciones familiares entre el ST, el TOC y el TDAH. Encuentran en este estudio que el TS y el TOC muestran una fuerte correlación genéti-ca, con escasa influencia de factores ambientales; el TDAH, sin embargo, y a pesar de su frecuente co-morbilidad, no parece relacionarse genéticamente con el TS, y sí con el TOC. Por otra parte, TDAH y TS sí parecen compartir factores ambientales comunes, al igual que TDAH y TOC. Si bien dichos hallazgos tienen más importancia, hoy por hoy, para la investi-gación genética, tienen también su traslación clínica, recordando al clínico, dados estos patrones de here-dabilidad, la conveniencia (la necesidad) de valorar y tener presente el riesgo familiar de presentarse, en la descendencia de padres con ST, hijos con ST y/o TOC.

Confiamos nuevamente que esta selección sea de interés y utilidad al clínico que ahora la tiene en sus manos. Si así fuera, habremos cumplido con nuestro deseo y objetivo. Y agradecemos de nuevo el apoyo, la inestimable ayuda y el compromiso del Dr. Andrés Martin, Editor Jefe del JAACAP. Pero antes que todo el tuyo, lector, que eres quien finalmente justifica nuestro trabajo.

Atentamente,

Xavier GastaminzaPsiquiatra. Unidad de Paidopsiquiatría Psicosomática.

Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona

Óscar HerrerosPsiquiatra. Unidad de Gestión Clínica de Salud

Mental de Linares. Hospital San Agustín. Linares




a lo largo de las dos últimas décadas se ha producido un enorme crecimiento en el campo de la epidemiología psiquiátrica in-

fantil.1 Los resultados de numerosos estudios rea-lizados en la comunidad en regiones específicas de los Estados Unidos2-8 han demostrado que alre-dedor de uno de cada tres o cuatro niños presenta un trastorno mental, y que alrededor de uno de

cada 10 niños tiene una alteración emocional grave,9-11 y que son pocos los jóvenes afectados que reciben una asistencia de salud mental ade-cuada. Sin embargo, ha habido una falta de datos empíricos sobre la prevalencia y la distribución de una amplia gama de trastornos mentales del DSM-IV basados en muestras de niños o adoles-centes representativas de todo el país. Esta infor-

Prevalencia de trastornos mentales a lo largo de la vida en adolescentes de EEUU:

Resultados de la National Comorbidity Survey Replication–Adolescent Supplement

(NCS-A)Kathleen ries merikangas, ph.D., Jian-ping He, m.sc., marcy Burstein, ph.D.,

sonja a. swanson, sc.m., shelli avenevoli, ph.D., lihong cui, m.sc., corina Benjet, ph.D., Katholiki georgiades, ph.D., Joel swendsen, ph.D.

Objetivo. Presentar estimaciones de la prevalencia a lo largo de la vida de los trastornos mentales del DSM-IV, con o sin un desajuste grave, su comorbilidad en las diversas clases generales del tras-torno y sus correlaciones con los parámetros sociodemográficos. Métodos. La National Comorbidity Survey–Adolescent Supplement NCS-A es una encuesta de ámbito nacional y realizada mediante en-trevistas personales con 10.123 adolescentes de 13 a 18 años de edad de la parte continental de los Estados Unidos. Se evaluaron los trastornos mentales del DSM-IV mediante el empleo de una ver-sión modificada del cuestionario totalmente estructurado Composite International Diagnostic Inter-view de la Organización Mundial de la Salud. Resultados. Los trastornos de ansiedad fueron los más frecuentes (31,9%), seguidos de los trastornos de la conducta (19,1%), los trastornos del estado de ánimo (14,3%) y los trastornos de consumo de sustancias (11,4%), y aproximadamente el 40% de los participantes presentaban un trastorno de una clase cumplían también los criterios para un tras-torno de otra clase a lo largo de la vida. La prevalencia global de los trastornos con un desajuste y/o alteración graves fue del 22,2% (11,2% con trastornos del estado de ánimo, 8,3% con trastornos de ansiedad y 9,6% con trastornos de la conducta). La mediana de edad de inicio en las distintas clases de trastornos mostró el valor más bajo para la ansiedad (6 años), seguido de 11 años para los trastor-nos de la conducta, 13 años para los del estado de ánimo y 15 años para los trastornos de consumo de sustancias. Conclusiones. Estos resultados aportan los primeros datos de prevalencia sobre una amplia variedad de trastornos mentales en una muestra representativa de ámbito nacional en ado-lescentes de EEUU. Aproximadamente uno de cada cuatro o cinco jóvenes de EEUU cumple los criterios para un trastorno mental con desajuste grave a lo largo de su vida. La probabilidad de que los trastornos mentales de los adultos aparezcan por primera vez en la infancia o la adolescencia resalta la necesidad de una transición del enfoque común centrado en el tratamiento de los jóvenes de EEUU al de la prevención y la intervención precoz. Palabras clave: epidemiología; adolescen-tes; trastornos mentales; National Comorbidity Survey; correlatosCitar como: Merikangas K.R., He J., Burstein M., et al. Lifetime Prevalence of Mental Disorders in U.S. Adolescents: Results from the National Comorbidity Survey Replication–Adolescent Supple-ment (NCS-A). J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010;49(10):980-989.



meriKangas et al.

mación es necesaria para establecer prioridades en la asignación de recursos para la prevención, el tratamiento y la investigación.

Basándose en las recomendaciones del informe clave Surgeon General’s Report on Mental Health12y de un subgrupo del National Advisory Mental Health Council del National Institute of Mental Health (NIMH),13 el NIMH estableció varias inicia-tivas de investigación para abordar la carencia de estadísticas de ámbito nacional sobre la salud mental en niños. En dos grandes encuestas de ám-bito nacional se añadieron instrumentos para la evaluación de la salud mental, el Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) en la National Health Interview Survey,14 y algunos de los módu-los del National Institute of Mental Health Diagnos-tic Interview Schedule for Children (DISC) Versión 415 en la National Health and Nutrition Examination Survey.11 Además de estos instrumentos de valo-ración, la National Comorbidity Survey Replication (NCS-R)16 se amplió para evaluar una amplia gama de trastornos del DSM-IV en una muestra representativa de jóvenes de 13 a 18 años, de ám-bito nacional, denominada National Comorbidity Survey–Adolescent Supplement (NCS-A).17-20

Los objetivos del presente artículo son los si-guientes: (1) presentar estimaciones de prevalen-cia de los trastornos mentales a lo largo de la vida, así como de la proporción de trastornos asociados a un desajuste grave en una muestra de adolescen-tes de EEUU representativa de todo el país; (2) exa-minar la magnitud del solapamiento en las princi-pales clases de trastornos mentales; y (3) describir las correlaciones sociodemográficas individuales y familiares de esos trastornos.

métoDosmuestra y procedimientosLa NCS-A es una encuesta representativa de ámbito nacional, realizada mediante entrevistas personales de 10.123 adolescentes de 13 a 18 años en la parte conti-nental de Estados Unidos.17 La encuesta fue adminis-trada por entrevistadores profesionales del Institute for Social Research at the University of Michigan. La NCS-A se llevó a cabo en una muestra de doble marco que incluía una submuestra de hogares y una submuestra esco-lar.18,20-21 El porcentaje global de respuestas de los ado-lescentes a la NCS-A combinando las dos submuestras fue del 82,9%. Las comparaciones de las distribuciones de las muestras y las poblaciones respecto a las varia-bles sociodemográficas censales y de la muestra escolar respecto a las características escolares mostraron tan solo diferencias menores, para las que se introdujo una corrección mediante ponderación postestratificación.

Se pidió a uno de los padres de cada adoles cente participante o a quien los sustituyera que completaran un cuestionario autoadministrado (CAA) que incluía preguntas al informante sobre la salud mental del ado-lescente. El CAA fue completado en su totalidad por 6.491 progenitores. Estos procedimientos de recluta-miento y obtención del consentimiento fueron aproba-dos por los comités de investigación humana de la Har-vard Medical School y de la University of Michigan. Una vez completada la encuesta, se ponderaron los casos respecto a la variación en la probabilidad de selección dentro del hogar (en la submuestra de hogares) y res-pecto a las discrepancias residuales entre la muestra y la población de EEUU en función de las variables socio-demográficas y geográficas. Estos procedimientos de ponderación se comentan con mayor detalle en otra pu-blicación.18,20 Las variables sociodemográficas determi-nadas en la NCS-A son las siguientes: edad (en años), sexo, raza/origen étnico, nivel de estudios de los pa-dres, residencia en ámbito urbano y estado civil de los padres. Se incluyó también un ratio de índice de pobre-za, basado en el tamaño familiar y en la proporción de los ingresos de la familiar respecto al umbral de pobre-za familiar (≤1,5 [pobreza], ≤3, ≤6 y >6).

En la Tabla 1 se presentan las características sociode-mográficas ponderadas de la muestra en estudio. Aproximadamente la mitad de la muestra correspondía a varones (51,3%). La media de edad era de 15,2 años, con una mayor proporción de participantes de 13 a 14 años (36,2%), y distribuciones aproximadamente iguales de participantes de 15 (20,5%), 16 (21,0%) y 17 a 18 (22,3%) años. La muestra incluía un 65,6% de partici-pantes blancos no hispanos, un 15,1% de negros no his-panos y un 14,4% de hispanos. Por lo que se refiere a las características de la familia, el 84,5% de la muestra te-nían padres que habían completado al menos la ense-ñanza secundaria; un 14,7% tenían un ratio de índice de pobreza de 1,5 o inferior; casi la mitad de la muestra vivía en un área metropolitana; y el 78,6% tenía padres que estaban casados o vivían juntos.

medidasEvaluación diagnóstica. Merikangas y cols. han presenta-do una información detallada sobre las medidas diag-nósticas y de factores de riesgo.17 De forma resumida, se utilizó una versión modificada de la Composite Inter-national Diagnostic Interview (CIDI) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), versión 3.0, que es una en-trevista plenamente estructurada, administrada por entrevistadores preparados para ello, para generar diagnósticos del DSM-IV16 y que se aplicó a adolescen-tes. Las modificaciones de la CIDI consistieron en una mejora de la redacción y la adecuación del instrumento para la evaluación de adolescentes. Los trastornos du-rante la vida evaluados con la CIDI incluían trastornos y episodios de alteración del estado de ánimo (trastor-no depresivo mayor [TDM] o trastorno distímico, bipo-lar I o II [TB]), trastornos de ansiedad (trastorno de an-



prevalencia De los trastornos mentales

gustia (pánico), agorafobia, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad generalizada [TAG], trastorno de estrés postraumático [TEPT], trastorno de ansiedad de separación [TAS]), trastornos de la conducta (trastorno por déficit de atención/hiperactividad [TDAH], tras-torno negativista desafiante [TND] y trastorno disocial [TD]), trastornos de consumo de sustancias (abuso/de-pendencia de alcohol, abuso/dependen cia de drogas) y trastornos de la conducta alimentaria (anorexia ner-viosa, bulimia nerviosa y trastorno por atracón). Se en-vió por correo a los padres (o sus sustitutos) un cuestio-nario autoadministrado (CAA) con objeto de obtener información adicional sobre las características demo-gráficas, los antecedentes de desarrollo, la salud mental y física y otros factores a nivel familiar y comunitario. Los padres que completaron el CAA aportaron una in-formación diagnóstica completa del DSM-IV acerca del TDM y trastorno distímico, TAS, TDAH, TND y TD, mientras que los que completaron el CAA abreviado

aportaron tan solo información sobre el TDAH. Basán-dose en la investigación previa que ha documentado la utilidad de los informes adicionales de los padres,22,23 se combinó la información aportada por los padres y por el adolescente en cuanto a la depresión mayor y los problemas de conducta y se clasificó como positiva si uno de los dos informantes confirmaba los criterios diagnósticos. Las definiciones de todos los trastornos psiquiátricos se atuvieron a los criterios del DSM-IV y se aplicaron reglas de jerarquía diagnóstica para cada trastorno, con la excepción del trastorno negativista de-safiante y los trastornos de consumo de sustancias. Los trastornos psiquiátricos identificados con la CIDI mo-dificada mostraron una buena concordancia con una submuestra reevaluada clínicamente.19

Los criterios de desajuste incluidos en el DSM-IV re-querían la confirmación de un nivel de desajuste cla-sificado como alguno/mucho/extremo o un nivel de gravedad de los síntomas moderado/grave/muy gra-

TABLA 1. características sociodemográficas de la national comorbidity survey–adolescent supplement (ncs-a) (n = 10.123)

Características sociodemográficas Categoría N Ponderación %

sexo masculino 4.953 51,3 Femenino 5.170 48,7edada 13-14 3.870 36,2 15 1.887 20,5 16 2.010 21,0 17-18 2.356 22,3raza Blanco no hispano 5.634 65,6 negro no hispano 1.953 15,1 Hispano 1.914 14,4 otras 622 5,0estudios de los padres

inferiores a la enseñanza secundaria 1.684 15,5 enseñanza secundaria 3.081 29,7 algún estudio universitario 1.998 19,4 grado universitario 3.360 35,3estado civil de los padresb

casados/viven juntos 4.602 78,6 casados anteriormente 1.009 17,5 nunca han estado casados 308 3,9ratio de índice de pobreza ≤1,5 1.717 14,7

≤3,0 2.023 19,1 ≤6,0 3.101 31,9 >6 3.282 34,3 residencia urbana

metropolitana 4.508 47,5 otras áreas urbanas 3.304 37,6 rural 2.311 14,9

Nota a Media ponderada (EEM) de la edad = 15,2 (0,1).b No se indica el estado civil clasificado como otro/desconocido.



meriKangas et al.

ve. Para identificar con mayor claridad los trastornos que eran clínicamente significativos, nuestra definición de los trastornos graves durante la vida utilizó unos umbrales de desajuste superiores, que exigían la califi-

cación del desajuste de las actividades diarias como “mucho” o “extremo” , o un distrés “grave o muy gra-ve”. Los trastornos emocionales graves requerían la presencia de distrés y de desajuste, y los trastornos de

TABLA 2. prevalencia a lo largo de la vida de los trastornos del Dsm-iv según el sexo y grupo de edad, y del desajuste grave en la national comorbidity survey–adolescent supplement (ncs-a)

Trastorno del DSM-IV

Trastorno del DSM-IV

Sexo Edad

Total

Adolescentes con desajuste

grave Femenino Masculino 13-14 años 15-16 años 17-18 años

% EEM % EEM % EEM % EEM % EEM % EEM % EEM

trastornos del estado de ánimo

trastorno depresivo mayor o distimia

15,9 1,3 7,7 0,8 8,4 1,3 12,6 1,3 15,4 1,4 11,7 0,9 8,7 0,8

Bipolar i o ii 3,3 0,4 2,6 0,3 1,9 0,3 3,1 0,3 4,3 0,7 2,9 0,3 2,6 0,2cualquier trastorno

del estado de ánimo18,3 1,4 10,5 1,1 10,5 1,3 15,5 1,4 18,1 1,6 14,3 1,0 11,2 1,0

trastornos de ansiedadagorafobia 3,4 0,4 1,4 0,3 2,5 0,4 2,5 0,4 2,0 0,5 2,4 0,2 — —trastorno de ansiedad

generalizada3,0 0,6 1,5 0,3 1,0 0,3 2,8 0,6 3,0 0,5 2,2 0,3 0,9 0,2

Fobia social 11,2 0,7 7,0 0,5 7,7 0,6 9,7 0,7 10,1 1,0 9,1 0,4 1,3 0,2Fobia específica 22,1 1,1 16,7 0,9 21,6 1,6 18,3 1,0 17,7 1,3 19,3 0,8 0,6 0,1

trastorno de angustia (pánico)

2,6 0,3 2,0 0,3 1,8 0,4 2,3 0,3 3,3 0,7 2,3 0,2 — —

trastorno de estrés postraumático

8,0 0,7 2,3 0,4 3,7 0,5 5,1 0,5 7,0 0,8 5,0 0,3 1,5 0,2

trastorno de ansiedad de separación

9,0 0,6 6,3 0,5 7,8 0,6 8,0 0,7 6,7 0,8 7,6 0,3 0,6 0,1

cualquier trastorno de ansiedad

38,0 1,4 26,1 0,8 31,4 1,9 32,1 1,0 32,3 1,7 31,9 0,8 8,3 0,4

trastornos de la conductatrastorno por déficit

de atención/hiperactividad

4,2 0,5 13,0 1,0 8,8 0,9 8,6 0,8 9,0 1,1 8,7 0,6 4,2 0,4

trastorno negativista desafiante

11,3 0,9 13,9 1,2 12,0 1,2 12,6 1,3 13,6 1,4 12,6 0,9 6,5 0,7

trastorno disocial 5,8 1,1 7,9 1,2 4,4 1,2 7,5 1,2 9,6 1,3 6,8 0,9 2,2 0,4cualquier trastorno

de la conducta15,5 1,2 23,5 1,6 18,2 1,5 19,5 1,7 21,9 1,8 19,6 1,2 9,6 0,8

trastorno de consumo de sustancias

abuso/dependencia de alcohol

5,8 0,5 7,0 0,6 1,3 0,3 6,5 0,6 14,5 1,2 6,4 0,4 — —

abuso/dependencia de drogas

8,0 0,8 9,8 0,8 3,4 0,6 9,7 0,9 16,3 1,5 8,9 0,7 — —

cualquier trastorno de consumo de sustancias

10,2 0,9 12,5 0,8 3,7 0,6 12,2 0,9 22,3 1,6 11,4 0,7 — —

otrastrastornos de la

conducta alimentaria3,8 0,4 1,5 0,3 2,4 0,4 2,8 0,3 3,0 0,4 2,7 0,2 — —

cualquier clasea 51,0 1,4 48,1 1,6 45,3 2,1 49,3 1,9 56,7 2,7 49,5 1,2 22,2b 1,01 clase 30,3 1,3 30,3 1,3 31,2 1,8 29,4 1,4 30,4 2,3 30,3 0,9 16,2 0,62 clases 12,6 0,9 12,1 1,2 9,2 1,0 13,0 1,3 16,5 1,7 12,4 0,9 5,2 0,73 o 4 clases 8,1 1,1 5,7 0,6 5,0 1,1 6,9 0,9 9,9 1,3 6,9 0,7 0,8 0,2

Nota.a Excluye los trastornos de la conducta alimentaria.b Excluyendo los trastornos de consumo de sustancias [con los trastornos de consumo de sustancias: cualquier clase = 27,6 (1,0); 1 clase = 18,1 (0,7);

2 clases = 6,7 (0,5); 3 o 4 clases = 2,9 (0,6)].




la conducta graves (TDAH, TND y TD) requerían la confirmación de los criterios sintomáticos por parte tanto del progenitor como del adolescente.

análisis estadísticoTodos los análisis estadísticos se realizaron con el pro-grama informático SUDAAN y se utilizó un método de linealización con series de Taylor para tener en cuenta el diseño complejo del estudio. Se utilizaron tabulacio-nes cruzadas para calcular la prevalencia y la comorbi-lidad. Se utilizó un análisis de regresión logística para examinar los correlatos demográficos de la prevalencia; los modelos de regresión incluyeron todas las variables sociodemográficas simultáneamente, y se presentan los valores de odds ratios ajustadas. Se generaron curvas de edad de inicio utilizando el método de análisis de su-pervivencia de Kaplan-Meier. Se calcularon pruebas de significación multivariantes utilizando pruebas de x2 de Wald basadas en matrices de varianza-covarianza de coeficientes que se ajustaron respecto a los efectos del diseño utilizando el método de las series de Taylor. La significación estadística se basó en pruebas basadas en el diseño bilaterales evaluadas a un nivel de signifi-cación de 0,05.

resultaDosprevalencia a lo largo de la vidaEn la Tabla 2 se presentan las tasas de prevalencia a lo largo de la vida de los trastornos mentales del DSM-IV según el sexo, grupo de edad, total de

trastornos del DSM-IV y trastornos con desajuste grave. Los trastornos del estado de ánimo afecta-ron a un 14,3% de la muestra total, lo cual corres-pondía a un 11,7% que cumplían los criterios de TDM o distimia y un 2,9% con TB. En el sexo fe-menino, la probabilidad de presentar trastornos del estado de ánimo unipolares era el doble de la existente en los varones, y también era algo más probable sufrir un TB. La prevalencia de todos los trastornos del estado de ánimo aumentaba de ma-nera uniforme con la edad, con un incremento a casi el doble al pasar del grupo de edad de 13 a 14 años al grupo de 17 a 18 años. Los casos graves de trastornos del estado de ánimo (11,2% del total de la muestra) constituían un 74,4% del total de TDM o trastornos distímicos, y un 89,7% del total de casos de TB. Las tasas de trastornos graves es-pecíficas para cada sexo (que no se presentan en la Tabla) mantenían los mismos patrones generales que se observaron para las tasas de prevalencia global.

Casi uno de cada tres adolescentes (31,9%) cumplía los criterios para un trastorno de ansie-dad, con unas tasas para los trastornos individua-les que iban del 2,2% para el TAG al 19,3% para las fobias específicas. Todos los subtipos de tras-tornos de ansiedad eran más frecuentes en el sexo femenino (la máxima diferencia entre los sexos fue la observada para el TEPT). La categoría com-binada formada por cualquier trastorno de ansie-

AnsiedadConductaEstado de ánimoSustancias

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FIGURA 1. prevalencia acumulativa a lo largo de la vida de las clases principales de trastornos del Dsm-iv en los adolescentes (n = 10.123).



meriKangas et al.

dad se mantuvo estable en los diversos grupos de edad, pero se observó una variación considerable en cuanto a los subtipos del trastorno. Concreta-mente, la prevalencia del TEPT, el trastorno de angustia (pánico), la fobia social y el TAG presen-tó un aumento modesto pero uniforme con la edad. Los trastornos de ansiedad graves se dieron en un 8,3% de la muestra total, e incluyeron a to-dos los individuos con trastorno de angustia (pá-nico) o agorafobia, un porcentaje moderado de los individuos con TAG (54,5%) o TEPT (30%), y tan solo una pequeña proporción de los individuos con fobia social (14,3%), TAS (7,9%) o fobias espe-cíficas (3,1%), que comportaba unas tasas de pre-valencia del 1,3% para la fobia social y del 0,6% para el TAS y las fobias específicas, respectiva-mente.

La prevalencia del TDAH fue del 8,7%, con una afectación el triple de frecuente en los varones. La prevalencia del TDAH grave fue del 4,2%, es de-cir, aproximadamente la mitad de los casos de la muestra. El TND se dio en un 12,6% de la muestra (6,5% para los casos graves), y en un 6,8% se cum-plían los criterios de TD (2,2% para los casos gra-ves). Aunque las tasas de TDAH y de TND se mantuvieron relativamente estables para los dis-tintos grupos de edad, las tasas de TD aumenta-ron hasta un máximo del 9,6% en los adolescentes de mayor edad.

Los trastornos de consumo de sustancias se die-ron en un 11,4% de la muestra, lo cual corresponde a un 8,9% de los adolescentes con abuso/depen-dencia de drogas y a un 6,4% con abuso/de-pendencia de alcohol. Estos trastornos fueron algo más frecuentes en los varones, y se observó un au-mento de la prevalencia de 5 a 11 veces en los gru-pos de edad sucesivamente mayor. Las tasas de

trastornos de consumo de sustancias graves fue-ron idénticas a las de los trastornos del DSM-IV, ya que los criterios de desajuste estaban incluidos en las definiciones diagnósticas de esos trastornos. Por lo que respecta a otros trastornos, el 2,7% de los adolescentes habían manifestado trastornos de la conducta alimentaria en algún momento de su vida. Estos trastornos tuvieron una prevalencia más del doble de alta en el sexo femenino y mos-traron aumentos modestos con la edad.

Por último, el 49,5% de la muestra total presen-tó al menos un trastorno de una clase, pero menos de la mitad sufrieron trastornos con un desajuste grave (27,6%), y solamente un 22,2% presentaron trastornos si se excluyen los trastornos de consu-mo de sustancias. Aproximadamente un 20% de la muestra (40% del total de individuos afectados) cumplían también los criterios de al menos un trastorno de otra de las clases. Estas tasas de co-morbilidad fueron similares en varones y muje-res. No se observaron diferencias de edad en los adolescentes afectados por un trastorno de una clase, pero la comorbilidad respecto a otras clases adicionales aumentaba intensamente con la edad.

En la Figura 1 se presentan las curvas de inci-dencia específicas para la edad para cada una de las clases principales de trastornos mentales a lo largo de la vida. Los trastornos de ansiedad eran los que se producían de forma más temprana, con una pendiente intensa que empezaba en la prime-ra infancia y se estabilizaba después de los 12 años de edad. El riesgo era bastante bajo para los tras-tornos del estado de ánimo y de la conducta hasta la adolescencia, en que empezaba a aumentar de manera uniforme. Los trastornos de consumo de sustancias eran los que parecían tener una edad de inicio más tardía, con un aumento pronuncia-do de la incidencia después de la edad de 15 años. El riesgo estimado a la edad de 18 años era del 17,6% para los trastornos de la conducta, del 18,2% para los trastornos del estado de ánimo, del 23,8% para los trastornos de consumo de sustancias, y del 26,2% para los trastornos de ansiedad. La me-diana de edad de inicio del trastorno era de 6 años para los trastornos de ansiedad, 11 años para los trastornos de la conducta, 13 años para los trastor-nos del estado de ánimo y 15 años para los tras-tornos de consumo de sustancias (datos no pre-sentados).

En la Figura 2 se presenta la proporción de ado-lescentes afectados por una o varias de las clases principales de trastornos. Algo más de la mitad de los adolescentes afectados (58%) cumplían los cri-

FIGURA 2. Distribución de las clases principales de trastornos del Dsm-iv en los adolescentes con al menos un trastorno (n = 6.483).

Sustancias 7%

2 clases24%

1 clase58%

4-5 clases7%

3 clases11%

Estado deánimo 8%

Ansiedad 27%

TDAH 8%

TD o TND 7%




TABL

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terios para trastornos de una sola clase, siendo los trastornos de ansiedad la alteración que se daba con más frecuencia de forma aislada (27%), con porcentajes inferiores de individuos que presen-taban solamente trastornos de la conducta (7%), trastornos del estado de ánimo (8%) o trastornos de consumo de sustancias (7%). Aproximadamen-te una cuarta parte (24%) de los adolescentes afec-tados por al menos una de las clases de trastornos cumplían también los criterios para un trastorno de otra de las clases; el 11,0% estaban afectados por trastornos de tres de las clases; y el 7% presen-taban trastornos de cuatro o de cinco clases.

correlatos sociodemográficosEn la Tabla 3 se presentan los resultados de los análisis multivariantes de la asociación entre las características sociodemográficas individuales y familiares y las clases de trastornos mentales a lo largo de la vida en los adolescentes. Los trastor-nos del estado de ánimo y de ansiedad tenían una prevalencia más alta en el sexo femenino en estos análisis multivariantes, mientras que los varones tenían tasas más elevadas de trastornos de la con-ducta y trastornos de consumo de sustancias. Las tasas de trastornos del estado de ánimo y trastor-nos de consumo de sustancias eran superiores en los adolescentes de mayor edad. Hubo pocas dife-rencias raciales/étnicas en cuanto a las clases principales de trastornos mentales, con la excep-ción de un aumento de las tasas de trastornos de ansiedad y unas tasas más bajas de trastornos de consumo de sustancias en los adolescentes ne-gros no hispanos, en comparación con los blancos no hispanos, y unas tasas más altas de trastornos del estado de ánimo en los adolescentes hispanos, en comparación con los blancos no hispanos.

Por lo que respecta a las características de los padres, las tasas de prevalencia de los trastornos de ansiedad, trastornos de consumo de sustancias y trastornos de la conducta fueron más altas en los adolescentes cuyos padres estaban divorcia-dos o separados, en comparación con aquéllos cu-yos padres estaban casados o vivían juntos en ese momento. Las tasas de trastornos del estado de ánimo fueron menores en los hijos de padres que no habían estado nunca casados, en comparación con los de padres que estaban casados o vivían juntos en ese momento. El nivel de pobreza de los padres y la residencia urbana no presentaban aso-ciaciones con ninguna de las clases de trastorno mental. Sin embargo, la asociación más consisten-

te entre las características de los padres y los tras-tornos mentales de los niños fue la observada con el nivel de estudios de los padres. Los adolescen-tes cuyos padres no habían superado la educación secundaria mostraban un aumento del riesgo para todas las clases de trastornos.

Los resultados de los análisis multivariantes para estas características sociodemográficas y las clases de trastornos mentales graves (resultados no mostrados, pero que pueden solicitarse) fue-ron muy similares a los de todos los trastornos mentales, con unas pocas excepciones. Concreta-mente, los trastornos de ansiedad fueron más pre-valentes en los adolescentes de mayor edad, en los de “otras” minorías étnicas, en los adolescen-tes cuyos padres no habían superado la educación secundaria y en los adolescentes cuyos padres es-taban divorciados o separados.

Se evaluaron las interacciones bidireccionales para los posibles efectos principales significativos en cada clase de trastornos. Tras introducir un ajuste respecto a los errores experimentales en el ámbito familiar con una corrección de Bonferroni, no se observaron interacciones entre los correlatos demográficos individuales y parentales y los tras-tornos de ansiedad o de la conducta. Se observa-ron cuatro interacciones significativas con otros trastornos: (1) la prevalencia de los trastornos del estado de ánimo fue mayor en los adolescentes blancos de hogares con un nivel de estudios de los padres más alto, que en los adolescentes negros e hispanos; (2) las tasas de trastornos de consumo de sustancias aumentaron de manera más drástica con la edad en el sexo masculino que en el femeni-no; (3) las diferencias entre sexos en cuanto a los trastornos de uso de sustancias fueron máximas en los adolescentes negros en comparación con los de otros grupos étnicos; y (4) se observaron tasas más altas de trastornos de consumo de sustancias en los adolescentes hispanos cuyos padres estaban divorciados; sin embargo, las tasas eran más bajas en los adolescentes negros cuyos padres no habían estado nunca casados o estaban divorciados.

DiscusiónEstos resultados aportan por primera vez datos de prevalencia a lo largo de la vida sobre una am-plia gama de trastornos mentales en una muestra representativa de ámbito nacional de adolescen-tes de EEUU. Las tasas de prevalencia descritas aquí se aproximan mucho a las de nuestra mues-tra representativa nacional de adultos, con el em-




pleo de métodos idénticos, lo cual sugiere que la mayoría de los trastornos mentales de los adultos aparecen de hecho antes de la edad adulta. Estas tasas son también algo superiores a las de estu-dios anteriores, pero están dentro del rango de las estimaciones resumidas en un metanálisis de en-cuestas internacionales sobre los trastornos men-tales de la juventud en la comunidad.1 Además, la NCS-A aporta también una evaluación más deta-llada de una gama de trastornos y subtipos del DSM-IV más amplia que en la mayor parte de es-tudios anteriores. Sin embargo, a pesar de las al-tas tasas de prevalencia, solamente uno de cada cuatro o cinco jóvenes cumple los criterios de un trastorno mental a lo largo de la vida asociado a un desajuste grave de la función y/o distrés. La prevalencia de los trastornos emocionales y tras-tornos de la conducta graves es mayor aún que la de los trastornos físicos mayores más frecuentes de la adolescencia, como el asma24 o la diabetes,25 a los que se ha prestado una gran atención en el ámbito de la salud pública.

La observación de que tan solo alrededor de la mitad de los jóvenes con un trastorno del DSM-IV a lo largo de la vida refieren un desajuste grave confirma las investigaciones previas que demues-tran que una parte pequeña de los jóvenes con trastornos mentales sufren realmente un distrés grave o un desajuste que justifique una interven-ción inmediata.9 Según la investigación previa, al-rededor de uno de cada 10 jóvenes con un trastor-no mental actual cumple los criterios de trastorno emocional grave [Serious Emotional Disorder (SED)] según la definición de la Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMS-HA) (por ejemplo, un problema de salud mental que tenga unas repercusiones drásticas en la capa-cidad de función social, académica o emocional del niño).9,26 Aunque nuestro estudio no evaluó es-trictamente todos los criterios de SED, nuestras estimaciones de los trastornos graves se basaron en los criterios diagnósticos completos para los trastornos del DSM-IV acompañados de un desa-juste grave en las funciones vitales principales.

Nuestros datos documentan el inicio temprano de las principales clases de trastornos mentales. En los adolescentes afectados, el 50% de los trastornos se habían iniciado al llegar a la edad de 6 años por lo que respecta a los trastornos de ansiedad, al lle-gar a los 11 años para los trastornos de la conducta, al llegar a la edad de 13 para los trastornos del es-tado de ánimo y al llegar a los 15 años para los tras-tornos de consumo de sustancias. Estos resultados

son muy similares a los de los estudios prospecti-vos de muestras de niños y adolescentes en los que se ha documentado la incidencia y la progresión de los trastornos mentales en la infancia.2,27-29 La edad de inicio temprana de la ansiedad ha sido bien establecida, y nuestros resultados sobre subti-pos específicos de ansiedad son muy paralelos a los de la investigación prospectiva basada en la co-munidad que revela diferencias en los periodos máximos de inicio de los subtipos específicos de ansiedad.29-31 En estudios prospectivos se ha de-mostrado también que la media de edad de inicio de la depresión mayor y la distimia es de entre 11 y 14 años,6 con un aumento constante de la inciden-cia durante toda la adolescencia, que continúa al inicio de la edad adulta. Nuestros datos transver-sales reflejan este aumento, con unas tasas que pa-san a ser casi del doble al comparar las de los 13 a 14 años (8,4%) con las de los 17 a 18 años (15,4%). Coincidiendo también con lo indicado por investi-gaciones previas transversales y prospectivas, la mediana de inicio de los trastornos de la conducta es ligeramente anterior a la de los trastornos del estado de ánimo, con un máximo más tardío para el trastorno disocial en comparación con el trastor-no negativista desafiante.32 Por último, el inicio más tardío y el aumento más rápido de las tasas de trastornos de consumo de sustancias a lo largo de la adolescencia se ha demostrado repetidas veces, a pesar de las diferencias en los periodos de preva-lencia y en los métodos de evaluación.33

Alrededor del 40% de los jóvenes afectados de la NCS-A indicaron más de una clase de trastorno a lo largo de la vida, siendo los trastornos del esta-do de ánimo los que tenían mayor probabilidad de aparecer al mismo tiempo que los de otras clases. La existencia de patrones de comorbilidad no alea-torios entre clases discretas de trastornos mentales se ha documentado ampliamente en muestras an-teriores de jóvenes de la comunidad.34-36 En futu-ros análisis de estos datos, se investigarán los pa-trones específicos de comorbilidad simultáneos y prospectivos, así como sus correlatos sociodemo-gráficos y clínicos.

Además de proporcionar estimaciones de la prevalencia, los resultados confirman también ob-servaciones de estudios previos de adolescentes de EEUU e internacionales en lo relativo a la aso-ciación de las características sociodemográficas con los trastornos de la salud mental.1 Concre-tamente, las adolescentes tenían una probabilidad superior a la de los varones de presentar trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, pero era me-



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nos probable que presentaran trastornos de la conducta y de consumo de sustancias. Los adoles-centes negros no hispanos tenían una menor pro-babilidad de presentar trastornos de consumo de sustancias, en comparación con los adolescentes blancos, y esta observación es similar a la realiza-da en estudios previos de adolescentes y adultos de la comunidad.37 La mayor prevalencia de tras-tornos del estado de ánimo y de consumo de sus-tancias en los adolescentes de mayor edad se ha observado también en investigaciones previas,38 lo cual indica la importancia de las estrategias de prevención en la fase inicial y media de la adoles-cencia. En cambio, la estabilidad de ciertos trastor-nos de ansiedad y de la conducta en este mismo periodo de desarrollo sugiere que intervenciones más tempranas pueden ser apropiadas para mu-chos de estos trastornos.

Las intensas relaciones existentes entre los tras-tornos mentales del adolescente y las característi-cas de los padres indican la importancia del con-texto familiar en el desarrollo de los trastornos mentales. Nuestra observación de un efecto pro-minente de los estudios de los padres sobre los trastornos mentales ha sido bien documentada tanto para la evolución de la salud física como para la de la salud mental de los niños.39,40 El di-vorcio se ha asociado a menudo con los trastornos mentales de los jóvenes, en especial los de ansie-dad, conducta y consumo de sustancias. Los me-canismos que subyacen en el efecto de los hogares que han sufrido alteraciones sobre los trastornos mentales en la juventud, incluida la vulnerabili-dad biológica o genética, y las influencias indirec-tas sobre las alteraciones del entorno del hogar, deberán ser objeto de nuevos estudios.9,41,42 Sin embargo, las interacciones significativas observa-das entre diversas características sociodemográfi-cas ponen de manifiesto la complejidad de esas asociaciones. Por ejemplo, un aumento de las ta-sas de trastornos de consumo de sustancias en los adolescentes hispanos cuyos padres están divor-ciados puede reflejar la existencia de interaccio-nes de influencias individuales, familiares o am-bientales más amplias que deben contemplarse de manera simultánea en la modelización de la natu-raleza del riesgo y la flexibilidad en los trastornos mentales de los adolescentes.43,44 La ausencia de efectos intensos de algunas características demo-gráficas, como la pobreza, puede ser atribuible también al enfoque estadístico multivariante utili-zado, en el que se introdujo un ajuste respecto a los factores de confusión.

Los presentes resultados deben interpretarse en el contexto de varias limitaciones específicas del estudio. En primer lugar, el carácter transver-sal de la encuesta limita nuestra capacidad de do-cumentar el orden temporal de los trastornos mentales y los presuntos factores de riesgo y pro-tectores. En segundo lugar, la evaluación de los trastornos a lo largo de la vida se basa en el re-cuerdo retrospectivo, y éste está sujeto a numero-sos tipos de sesgo. Aunque utilizamos diversos métodos para aumentar la validez de las determi-naciones retrospectivas de la edad de inicio,21 es improbable que pudiéramos corregir por comple-to los sesgos de recuerdo. Una tercera limitación es que la información indirecta se obtuvo sola-mente de uno de los progenitores, con el empleo de un cuestionario autoadministrado, en vez de con una entrevista directa, y tan solo para un nú-mero limitado de trastornos evaluados en la en-cuesta. La falta de evidencias previas para inte-grar la información aportada por los padres y los hijos, obtenida con métodos de administración di-ferentes de los cuestionarios, nos llevó a aplicar un enfoque empírico basado en la investigación previa sobre las estimaciones diagnósticas reali-zadas por distintos informantes.23 Además de las limitaciones específicas del estudio, está justifica-do adoptar una postura crítica respecto a la no-menclatura diagnóstica actual de manera más ge-neral. La adolescencia es un periodo de cambio y maduración en el que las dificultades emociona-les y conductuales pueden ser frecuentes, y resul-ta difícil establecer definiciones universalmente aceptables de los trastornos o los umbrales de gra-vedad. La elevada comorbilidad entre las diver-sas clases de trastornos plantea también cuestio-nes relativas a la permeabilidad de las categorías diagnósticas y la plasticidad del desarrollo del adolescente. La pertinencia de los criterios diag-nósticos actuales o alternativos, apropiados para el desarrollo, respecto a los trastornos mentales del adolescente es una cuestión a la que deberá prestarse una cuidadosa atención y en la que será útil continuar el debate.

A pesar de estas limitaciones, nuestros resulta-dos documentan la elevada prevalencia de los trastornos mentales en la juventud, y especifican que poco más de uno de cada cuatro o cinco ado-lescentes de la población general sufre algún tras-torno que conduce a un desajuste grave. Teniendo en cuenta las estimaciones recientes que indican que la carga económica anual que suponen los trastornos mentales respecto al bienestar de los




jóvenes norteamericanos y sus familias se aproxi-ma al cuarto de billón de dólares,45 estos resulta-dos subrayan la importancia de salud pública cla-ve que tiene la salud mental en los jóvenes norteamericanos. Los datos que se presentan aquí pueden ser útiles para informar y orientar el esta-blecimiento de prioridades para las políticas futu-ras de investigación y de sanidad, al aportar esti-maciones de las que antes no se disponía sobre la prevalencia en una muestra de adolescentes de EEUU representativa de todo el país, así como de los correlatos individuales, familiares y am-bientales de los trastornos mentales. Ahora es ne-cesaria una investigación prospectiva para deter-minar los factores de riesgo respecto a la aparición de los trastornos mentales en la adolescencia, así como los predictores de la persistencia de estos trastornos hasta la edad adulta. &

Aceptado el 2 de junio de 2010.

Los Drs. Merikangas y Burstein, la Sra. He, la Sra. Swanson y la Sra. Cui pertenecen a la Genetic Epidemiology Research Branch, Intramu-ral Research Program, National Institute of Mental Health; la Dra. Ave-nevoli forma parte de la Division of Developmental Translational Re-search, National Institute of Mental Health; la Dra. Benjet está en el

Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente, México; el Dr. Georgiades está en la McMaster University; y el Dr. Swendsen forma parte del Centro Nacional de Investigación Científica (CNRS), Bur-deos, Francia.

La National Comorbidity Survey Adolescent Supplement (NCS-A) y el programa más amplio de encuestas relacionadas del NCS son finan-ciados por el National Institute of Mental Health (U01-MH60220) y el National Institute of Drug Abuse (R01 DA016558), con un apoyo adicional de la Substance Abuse and Mental Health Services Adminis-tration, la Robert Wood Johnson Foundation (subvención 044708), y el John W. Alden Trust. La NCS-A se llevó a cabo conjuntamente con la World Mental Health Survey Initiative de la Organización Mundial de la Salud.

Este trabajo ha sido financiado por el Intramural Research Program del National Institute of Mental Health. Las opiniones y puntos de vista expresados en este artículo son las de los autores y no debe interpre-tarse que representan las de ninguna de las organizaciones o agen-cias patrocinadoras, ni las del Gobierno de los EEUU.

Declaraciones: Los Drs. Merikangas, Burstein, Avenevoli, Benjet, Georgiades y Swendsen, y la Sra. He, la Sra. Swanson y la Sra. Cui no declaran intereses económicos biomédicos ni posibles conflictos de intereses.

Correspondencia a Dr. Kathleen Ries Merikangas, National Institute of Mental Health, Genetic Epidemiology Research Branch, Building 35, Room 1A201, 35 Convent Drive, MSC #3720, Bethesda, MD 20892; e-mail: [email protected]

0890-8567/©2010 American Academy of Child and Adolescent Psychiatry

DOI: 10.1016/j.jaac.2010.05.017

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catherine m. Herba, ph.D., sabine J. roza, m.D., ph.D., paul govaert, m.D., ph.D., Joram van rossum, m.D., albert Hofman, m.D., ph.D., vincent Jaddoe, m.D., ph.D.,

Frank c. verhulst, m.D., ph.D., Henning tiemeier, m.D., ph.D.

Objetivo. Aunque los estudios clínicos han demostrado volúmenes subcorticales menores en es-tructuras como amígdala, hipocampo, núcleo caudado y tálamo en adultos y adolescentes con trastornos depresivos y ansiedad, no hay ningún estudio que haya evaluado estas estructuras en los lactantes, mucho antes de la aparición de estos trastornos. En el presente estudio se investigó si el tamaño del “ovoide gangliotalámico” (que engloba los ganglios basales y el tálamo) evaluado en el lactante se asocia luego a un aumento de los problemas internalizantes durante la primera infan-cia. Métodos. Se utilizó ecografía craneal para determinar el diámetro del ovoide gangliotalámico y el volumen ventricular a las 6 semanas de edad postnatal; se midió, además, la circunferencia craneal. Los resultados evaluados fueron los problemas internalizantes y externalizantes valorados con la Child Behavior Checklist (según lo referido por las madres y los padres) a los 18 y/o 36 meses. Los análisis se basaron en un total de 651 niños. Resultados. Un menor diámetro gangliotalámico se asoció a una puntuación de internalización más elevada en la Child Behavior Checklist a las edades de 18 y 36 meses. Los resultados continuaron siendo significativos tras introducir una corrección para la circunferencia craneal y fueron evidentes en las subescalas de problemas de ansiedad y problemas afectivos orientadas al DSM. El volumen ventricular total no se asoció de manera uni-forme a las puntuaciones de internalización. Conclusiones. Los datos que relacionan mediciones del cerebro del lactante con resultados de la Child Behavior Checklist según lo indicado por la madre y por el padre en dos momentos de valoración distintos concuerdan con los obtenidos en estudios transversales previos que describen un volumen subcortical inferior en la depresión. Los resultados no son simplemente un reflejo del desarrollo cerebral global, puesto que el patrón observado se mantuvo tras introducir un ajuste respecto a la circunferencia craneal. Éste es el primer estudio que apunta a una vulnerabilidad biológica evidenciada en el lactante, que afecta al desarrollo de pro-blemas internalizantes posteriores en la infancia. Palabras clave: desarrollo cerebral inicial; psiquiatría infantil; ecografía craneal; problemas internalizantes; vulnerabilidadCitar como: Herba C.M., Roza S.J., Govaert P, et al. Infant Brain Development and Vulnerability to Later Internalizing Difficulties: The Generation R Study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010;49(10):1053-1063..

los estudios clínicos realizados en adultos, y más recientemente en niños, con trastornos depresivos han descrito unos valores inferio-

res de los volúmenes de estructuras subcorticales, como la amígdala, el hipocampo y el núcleo es-triado, en comparación con los adultos sanos.1-5 Considerados conjuntamente, los resultados exis-tentes han conducido a la sugerencia de que el circuito córtico-límbico-estriado-pálido-talámico

desempe ña un papel en la fisiopatología de la de-presión.5 Las estructuras que forman parte de este circuito incluyen los ganglios basales (entre ellos el estriado), el tálamo, el hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal.2,6-9 Son muy pocos los estu-dios que han investigado esta cuestión en pobla-ciones pediátricas, y los existentes han tendido a incluir a preadolescentes o adolescentes y se han centrado en poblaciones clínicas. Un estudio en el



HerBa et al.

que se examinaron los volúmenes del estriado, y más concretamente el tamaño del caudado y del putamen, en un grupo pediátrico de adolescentes con trastorno depresivo mayor (TDM) que no ha-bían recibido ninguna medicación ha aportado pruebas que indican un volumen del caudado me-nor en los adolescentes con TDM. Además, la gra-vedad de los síntomas de depresión mostró una correlación negativa con el tamaño del caudado.5 En consonancia con los resultados que indican di-ferencias estructurales, se han observado también anomalías neuroquímicas en el caudado de ado-lescentes con depresión,10 y se ha descrito una re-ducción de la activación del estriado durante la recompensa (evaluada mediante resonancia mag-nética funcional [RMf]) en niños y adolescentes con trastornos depresivos y de ansiedad.11

Que nosotros sepamos, tan solo hay un estudio longitudinal previo en el que se hayan examinado las asociaciones entre estructuras subcorticales a una edad muy temprana antes del diagnóstico psi-quiátrico y la salud mental posterior. En dicho estu-dio se examinó el cerebro neonatal (con el empleo de ecografía craneal) en relación con la evolución psiquiátrica infantil posterior a los 6 años de edad, y se describieron unas tasas más altas de trastorno por déficit de atención/hiperactividad y de ansie-dad de separación en los niños en los que la ecogra-fía neonatal había mostrado anomalías cerebrales (caracterizadas predominantemente por una lesión isquémica de la sustancia blanca).12 Sin embargo, esta cohorte estaba formada tan solo por niños de muy bajo peso al nacer (501-2.000 g). Dadas las aso-ciaciones existentes entre el muy bajo peso al nacer, la prematuridad, el riesgo de lesión cerebral tem-prana y los posteriores trastornos psiquiátricos,13 se hace difícil determinar de qué forma los cambios más sutiles del desarrollo cerebral inicial podrían estar relacionados con los resultados de salud men-tal, como los problemas internalizantes en la prime-ra infancia. Trabajos anteriores han indicado que los problemas internalizantes precoces se mantienen relativamente estables a lo largo del tiempo. En un estudio de este tipo se ha descrito que los preescola-res con problemas internalizantes evaluados por los padres con el empleo de la Child Behavior Chec-klist (CBCL) tenían una probabilidad casi tres veces superior de presentar dificultades similares a la edad de 10 a 11 años.14 Así pues, nuestro objetivo fue investigar las asociaciones entre las estructuras subcorticales evaluadas en el lactante y el desarro-llo posterior de problemas internalizantes en una cohorte de base poblacional a gran escala, formada

por niños que fueron objeto de un seguimiento des-de aproximadamente las 20 semanas de gestación hasta la edad preescolar. Investigamos si los volú-menes reducidos de ciertas estructuras subcortica-les podían asociarse a unas mayores puntuaciones de internalización y externalización en la CBCL evaluada por los padres, a la edad de 18 y 36 meses. Nos interesamos en especial por el “ovoide gan-gliotalámico,”15,16 una estructura que engloba los ganglios basales y el tálamo, y a la que se ha involu-crado en la fisiopatología de la depresión.

Realizamos mediciones del ovoide gangliotalá-mico15,16 con el empleo de la tecnología de eco-grafía, realizada a través de las fontanelas de los lactantes, a las 6 semanas de edad postnatal. La ecografía craneal es una técnica de diagnóstico por imagen no invasiva y coste-efectiva para visuali-zar el cerebro fetal y neonatal.17-20 La técnica se ha utilizado predominantemente para examinar el grado de lesión cerebral y para estimar el pronós-tico en los recién nacidos muy prematuros o de alto riesgo,12,17,20-22 aunque en un reducido número de estudios se ha empleado también la ecografía craneal para estudiar el cerebro de recién nacidos y lactantes con un desarrollo normal.19,23,24 Nuestra predicción fue que los niños con un diámetro me-nor del ovoide gangliotalámico en las determina-ciones realizadas en el lactante tendrían más pro-blemas internalizantes y que este efecto sería específico para esta estructura y no sería un simple reflejo del desarrollo cerebral general, evaluado mediante el volumen ventricular o la circunferen-cia craneal como indicadores indirectos del volu-men cerebral total. Los resultados podrían aportar perspectivas importantes respecto a los mecanis-mos subyacentes que afectan a la vulnerabilidad a los problemas internalizantes.

métoDosparticipantesLos participantes fueron niños incluidos en la cohorte de base poblacional Generation R que realiza un segui-miento de individuos a partir de la vida fetal. Esta investigación se basó en una submuestra de niños se-guidos de manera detallada. Los niños nacieron en-tre febrero de 2003 y agosto de 2005. Se ha publicado anteriormente una información detallada sobre esta submuestra del estudio Generation R.25-28 Las 1.232 ma-dres de esta submuestra dieron a luz a 1.244 nacidos vivos (15 embarazos gemelares, una muerte fetal in-trauterina, dos muertes neonatales). Este subgrupo es étnicamente homogéneo, con objeto de evitar que el origen étnico introduzca un factor de confusión o mo-difique los efectos. En este subgrupo no se definió nin-



cereBro Del lactante y saluD mental inFantil

gún otro criterio de inclusión o exclusión. Dado que se trata de un estudio de base poblacional, la psicopatolo-gía psiquiátrica grave es muy poco frecuente. Se exclu-yó a dos niños con autismo y ninguno de los niños pre-sentó una anomalía cromosómica conocida. Se dispuso de ecografías craneales de calidad suficiente para eva-luar el ovoide gangliotalámico en 793 lactantes y para determinar el volumen ventricular en 778 lactantes a una edad de aproximadamente 6 semanas (media ± DE de edad = 47,2 ± 11) tras la concepción. Las técnicas eco-gráficas se describen más adelante. Para la evaluación del ovoide gangliotalámico, se descartaron las imáge-nes de nueve niños debido a su mala calidad, y se des-cartaron también las de 19 niños porque se trataba de hermanos gemelos. Con las imágenes de calidad sufi-ciente para los análisis, y descartando los datos de los gemelos, se realizaron mediciones del ovoide ganglio-talámico y la circunferencia craneal en 743 niños. Dado que la circunferencia craneal es una covariable impor-tante, estos 743 niños formaron el número máximo de participantes para los que podían efectuarse los análisis del ovoide gangliotalámico. La investigación que se presenta aquí incluye datos de los participantes en tres momentos de valoración: postnatal a las 6 semanas, 18 meses y 36 meses de edad. De los 743 niños, se dis-puso de datos de seguimiento con una evaluación de la CBCL realizada por la madre en 614 a los 18 meses y en 584 a los 36 meses. Se dispuso de datos de seguimiento de CBCL de la pareja (principalmente el padre) en 492 niños a los 36 meses. En total, los análisis respecto a las evaluaciones de la CBCL realizadas por las madres se realizaron en 651 niños con datos de CBCL a los 18 meses y/o 36 meses, y los análisis de las evaluaciones del padre se realizaron en 492 niños a los 36 meses.

aprobación éticaEl estudio se llevó a cabo cumpliendo las directrices propuestas en la Declaración de Helsinki de la World Medical Association, y fue aprobado por el Comité Ético Médico del Erasmus University Medical Center, Rotter-dam. Se obtuvo el consentimiento informado por escri-to de todos los participantes.

variable determinante: mediciones ecográficasLa ecografía craneal postnatal se realizó con un trans-ductor electrónico de multifrecuencia comercial (3,7-9,3 MHz) con un ángulo de exploración de 146°, aplica-ble para la obtención del volumen tridimensional (Voluson 730 Expert, GE Healthcare, Waukesha, WI, EEUU). La sonda se colocaba sobre la fontanela anterior y se situaba una caja de volumen a nivel del foramen de Monro en un corte coronal simétrico. Se exploraba un volumen de forma piramidal del tejido cerebral y se me-día offline el diámetro del ovoide gangliotalámico y el volumen del sistema ventricular lateral. Estudios pre-vios en los que se ha comparado la ecografía craneal tridimensional con el “patrón de referencia” constituido por la RM han indicado que la ecografía craneal tridi-

mensional proporciona mediciones válidas del volu-men ventricular lateral.29 Hay muy pocas investigacio-nes que hayan comparado directamente la ecografía craneal con la RM en la obtención de imágenes del ovoi-de gangliotalámico. Estos estudios se refieren al uso de la RM y la tecnología ecográfica para visualizar estruc-turas cerebrales profundas, como los ganglios basales y el tálamo en recién nacidos muy prematuros, en rela-ción con sus resultados de neurodesarrollo.30 Aunque la RM aporta una evaluación más precisa de la extensión y localización de las posibles lesiones, la ecografía craneal es un buen instrumento para la identificación temprana de los lactantes con un buen o mal pronóstico.30

Para los fines de la presente investigación, se midió el diámetro del ovoide gangliotalámico, que engloba los ganglios basales (es decir, estriado: caudado, puta-men) y el tálamo, según lo descrito por Naidich y cols. (Figura 1). Puede consultarse una información más de-tallada sobre los límites de esta estructura en otras pu-blicaciones.15,16,31 El ovoide gangliotalámico es muy visi-ble con la tecnología ecográfica, debido en gran parte a que el corte estándar parasagital a través de los núcleos de la sustancia gris profunda y el ventrículo lateral pue-de obtenerse de forma reproducible.

Dos evaluadores, que fueron formados por un neo-natólogo con experiencia (P.G.), midieron cada imagen de manera independiente, y se evaluó su fiabilidad. Los evaluadores codificaron también la calidad de la ima-gen ecográfica en una escala de tres puntos, basada en la capacidad de delimitar claramente los límites del ovoide gangliotalámico y, por tanto, obtener una medi-ción válida. Las imágenes con una calidad de evalua-ción de cero por parte de ambos evaluadores (ovoide izquierdo, n = 3; ovoide derecho, n = 6) fueron exclui-

FIGURA 1. medición del diámetro del ovoide gangliotalá-mico. nota. el diámetro máximo se midió desde el asta frontal (F) hasta aproximadamente el centro del plexo coroideo (p). se identificaron las siguientes estructuras: asta frontal (F), cabeza del caudado (c), putamen (pu), pálido (pa), tálamo (t) y plexo coroideo (p).



HerBa et al.

das de los análisis posteriores. Los ovoides gangliotalá-micos derecho e izquierdo se midieron por separado, y se calculó la puntuación media (en el lado derecho e izquierdo) para cada imagen por parte de cada uno de los dos evaluadores. La fiabilidad se evaluó comparan-do la media del diámetro del ovoide gangliotalámico (en el lado izquierdo y en el lado derecho) determinado por los dos evaluadores. La fiabilidad fue buena (medi-ciones medias, a de Cronbach = 0,83, coeficiente de co-rrelación intraclase (CCI) = 0,83, intervalo de confianza [IC] del 95% = 0,80-0,85). En los análisis se utilizó la media de diámetro del ovoide gangliotalámico obteni-do por los dos evaluadores. La medición del sistema ventricular, que se ha descrito detalladamente con ante-rioridad,23,24 se realizó cuantificando el volumen de las astas frontales ventriculares, el cuerpo ventricular y el trígono de ambos lados en milímetros. Cuatro evalua-dores trazaron manualmente los ventrículos laterales derecho e izquierdo, utilizando un cursor controlado mediante un ratón, tras una formación intensiva al res-pecto y una estandarización de la evaluación. Para los análisis de fiabilidad, cada uno de los cuatro evaluado-res segmentó 20 imágenes dos veces. Las fiabilidades intraobservador e interobservador fueron muy buenas (rango de CCI = 0,950-0,992). Los evaluadores que de-terminaron los datos ecográficos no conocían las pun-tuaciones obtenidas en la CBCL.

Se midió la circunferencia craneal frontooccipital de los lactantes (en centímetros) durante la visita de las 6 semanas, en la que se realizó la ecografía. La circunfe-rencia craneal es el perímetro externo del cráneo fetal, medido en un plano axial. Se ha descrito una fiabilidad intraobservador e interobservadores elevada de las me-diciones de la circunferencia craneal y del volumen ventricular.32,33

variable de valoración: dificultades emocionales y conductualesSe utilizó la CBCL 1,5-5 para niños pequeños34 para obte-ner los informes estandarizados de los padres sobre los problemas de comportamiento de los niños. Se evaluó un total de 99 ítems, basados en lo ocurrido en los 6 me-ses previos, mediante una escala de tres puntos (no cier-to, algo/a veces cierto, y muy cierto/a menudo cierto). Anteriormente se ha demostrado la fiabilidad y la vali-dez de la traducción holandesa.35 La CBCL fue completa-da cuando los niños tenían 18 meses de edad por la ma-dre y a los 36 meses de edad por la madre y por el padre.

Se utilizaron en los análisis las puntuaciones de inter-nalización y externalización de la CBCL. La puntuación de internalización se calculó mediante la suma de las siguientes escalas: aislamiento, manifestaciones somáti-cas, ansiedad-depresión y reactividad emocional. Para calcular la puntuación de externalización se sumaron las subescalas de problemas de atención y conducta agresiva. Para examinar la especificidad de las asocia-ciones, se utilizaron escalas de la CBCL orientadas al DSM, compatibles con las categorías diagnósticas del

DSM36,37: problemas afectivos (10 ítems), problemas de ansiedad (10 ítems), problemas de déficit de atención/hiperactividad (6 ítems), y problemas negativistas (6 ítems). Las puntuaciones de internalización estaban co-rrelacionadas entre los distintos informantes y momen-tos de valoración (puntuaciones establecidas por la ma-dre a los 18 frente a los 36 meses: r = 0,45, p<0,001; puntuaciones de la madre a los 36 meses frente a pun-tuaciones del padre a los 36 meses: r = 0,47, p<0,001; se observaron correlaciones similares en cuanto a las pun-tuaciones de externalización (datos no presentados). Las puntuaciones de la CBCL de la madre y del padre se examinaron por separado para determinar si se obtenía el mismo patrón de resultados con dos informantes di-ferentes. Con objeto de valorar mejor si las discrepan-cias en las puntuaciones de CBCL de la madre y del pa-dre a los 36 meses de edad podían explicar resultados inesperados, se calculó una puntuación de diferencia entre las puntuaciones de internalización de la madre y del padre. Esta puntuación de diferencia se utilizó en-tonces para dividir a los niños en el grupo de los que se encontraban a menos de 2 DE de la media y los que te-nían una discrepancia de las puntuaciones de internali-zación de más de 2 DE respecto a la media. Los análisis se realizaron luego por separado para los niños con la mayor discrepancia de puntuaciones, comparándolos con los niños con una menor discrepancia de las pun-tuaciones de internalización de los dos progenitores.

Se dispuso de datos sobre el temperamento de los niños participantes. Por consiguiente, examinamos también si el diámetro del ovoide gangliotalámico eva-luado en el lactante estaba relacionado con las medicio-nes del temperamento realizadas también en el lactan-te. Las madres completaron las Mother and Baby Scales38,39 sobre su hijo a la edad de 3 meses y el Infant Behavior Questionnaire–Revised40 a la edad de 6 meses. Se evaluaron dos escalas de valoración del lactante de la Mother and Baby Scales (irritabilidad y alerta) y seis esca-las de la Infant Behavior Questionnaire–Revised (nivel de actividad, distrés ante las limitaciones, temor, duración de la orientación, reducción de la reactividad y tristeza) en relación con el diámetro del ovoide gangliotalámico. Estas medidas del temperamento se han descrito en una publicación previa en la que se evaluaron las deter-minaciones prenatales y postnatales del volumen ven-tricular en relación con el temperamento en esta misma cohorte de niños.23

covariablesTodos los análisis se ajustaron respecto a los factores que, por razones teóricas, podrían asociarse al desarro-llo cerebral y al bienestar emocional y conductual del niño, como el sexo, la edad en el momento de realizar la ecografía y la psicopatología materna. La psicopatolo-gía materna se evaluó durante el embarazo con el em-pleo del Brief Symptom Inventory,41,42 un cuestionario de 53 ítems autoadministrado y validado. Estos ítems de-finen todo un espectro de síntomas psiquiátricos en los




7 días previos. Cada ítem se evaluó en una escala de cinco puntos entre 0 (nada en absoluto) y 4 (extremo). Se incluyó el Global Severity Index,41,42 que es un índice general del distrés basado en todos los ítems del Brief Symptom Inventory, como covariable para asegurar que toda posible asociación entre el desarrollo cerebral y las puntuaciones de internalización no fuera simplemente un reflejo del sesgo negativo de la madre al evaluar los síntomas de su hijo. La psicopatología paterna se eva-luó de la misma forma y se utilizó como covariable en los análisis de predicción de las puntuaciones de CBCL realizadas por el padre. En todos los análisis se introdu-jo un ajuste respecto a la circunferencia craneal, con ob-jeto de asegurar que todo posible efecto fuera específico para el tamaño de la estructura cerebral de interés y no reflejara simplemente el tamaño global de la cabeza. Otros posibles factores de confusión, como los ingresos, la edad materna, el tabaquismo, el consumo de alcohol, la salud durante el embarazo (hipertensión, preeclamp-sia, diabetes gestacional) y las variables neonatales (peso del niño al nacer, edad de gestación al nacer, pun-tuación Apgar a 1 minuto, paridad) se examinaron con

el empleo de análisis exploratorios y se incluyeron en los modelos únicamente si modificaban la estimación del efecto (definiéndolo como más de un 5%). Basándo-se en esta valoración, todos los modelos se ajustaron para la circunferencia craneal, la edad en el momento de la ecografía, el sexo del niño, el nivel de estudios de la madre y la psicopatología de la madre (o del padre).

análisis estadísticosEn la Tabla 1 se presentan los datos descriptivos. Los datos se analizaron con el empleo de regresiones logís-ticas y lineales. Los resultados de las regresiones linea-les, basadas en las puntuaciones continuas de la CBCL, se presentan en las Tablas 2 y 3. Las dos variables de valoración primarias fueron las puntuaciones de inter-nalización y de externalización. Los resultados basados en las puntuaciones de CBCL dicotomizadas que pue-den interpretarse con mayor facilidad se presentan en el texto. Se utilizó una puntuación de corte por encima del percentil 85 para las puntuaciones de la madre y del padre con objeto de mantener la uniformidad con trabajos publicados anteriormente respecto a la CBCL

TABLA 1. Datos descriptivos

Niños (n = 380) Niñas (n = 363) p

características del niñomedia del diámetro del ovoide gangliotalámico (cm) 4,33 ± 0,16 4,30 ± 0,17 <0,01Diámetro del ovoide gangliotalámico izquierdo (cm) 4,30 ± 0,18 4,27 ± 0,18 0,01Diámetro del ovoide gangliotalámico derecho (cm) 4,36 ± 0,17 4,32 ± 0,18 <0,01volumen ventricular total (ml) 1,03 ± 0,77 0,94 ± 0,69 0,09volumen ventricular izquierdo (ml) 0,57 ± 0,47 0,52 ± 0,40 0,11volumen ventricular derecho (ml) 0,46 ± 0,35 0,42 ± 0,31 0,12media de circunferencia craneal (cm) 38,96 ± 1,36 38,24 ± 1,44 <0,01edad a la que se obtuvo la ecografía (edad postconcepción, sem) 47,12 ± 12,01 47,95 ± 12,94 0,37peso al nacer (g) 3539 ± 519 3471 ± 508 0,07edad de gestación al nacer (sem) 40,00 ± 1,70 40,08 ± 1,53 0,49% de prematuros (nacidos antes de las 37 sem) 4,5% 3,3% 0,41

puntuaciones de la child Behavior checklist puntuaciones de internalización evaluadas por la madre a los 18 meses 4,09 ± 3,27 4,12 ± 3,44 0,90puntuaciones de internalización evaluadas por la madre a los 36 meses 4,25 ± 3,73 3,94 ± 3,35 0,28puntuaciones de internalización evaluadas por el padre a los 36 meses 4,90 ± 4,37 4,46 ± 4,08 0,22puntuaciones de externalización evaluadas por la madre a los 18 meses 10,33 ± 6,14 9,32 ± 6,09 0,03puntuaciones de externalización evaluadas por la madre a los 36 meses 8,06 ± 5,99 7,09 ± 5,57 0,04puntuaciones de externalización evaluadas por el padre a los 36 meses 9,68 ± 6,58 8,67 ± 5,98 0,06

características del padre y de la madreedad de la madre en la inclusión (años) 31,67 ± 4,09 31,97 ± 3,72 0,28psicopatología de la madrea 0,19 ± 0,26 0,17 ± 0,21 0,23psicopatología del padrea 0,10 ± 0,17 0,12 ± 0,17 0,34nivel de estudios de la madre (estudios más altos completados)

(percentiles 25, 75)b4,00 (3,00-5,00) 4,00 (3,00-5,00) 0,85

tabaquismo materno durante el embarazo, (sí) 12,0% 8,8% 0,10consumo de alcohol materno durante el embarazo (sí) 60,3% 54,8% 0,08

Nota. a La psicopatología de la madre y del padre se evaluó con el Brief Symptom Inventory para el cual se calculó una puntuación del Global Seve-rity Index que corresponde a la psicopatología global.

b Todos los datos descriptivos se presentan en forma de media ± DE, excepto el nivel de estudios de la madre, que se presenta con la mediana (inter-valo de confianza del 95%) y el tabaquismo y el consumo de alcohol de la madre, que se presentan mediante frecuencias y se expresan como porcentaje de respuestas afirmativas.



HerBa et al.

en esta cohorte.43 Además de los problemas internali-zantes y externalizantes, utilizamos las puntuaciones de subescalas orientadas al DSM para obtener una perspectiva sobre los dominios clínicamente significati-vos afectados. De igual modo, se examinó el diámetro del ovoide gangliotalámico en relación con cada escala de temperamento por separado, utilizando análisis de regresión lineal de las puntuaciones continuas de resul-tados y análisis de regresión logística para puntuacio-nes dicotomizadas del temperamento (por encima o por debajo del percentil 85 para cada escala de tempe-ramento). Cada modelo incluyó la media del diámetro del ovoide gangliotalámico como variable determinan-te, y se calcularon las puntuaciones z para este determi-nante, con objeto de que los coeficientes de regresión de los diferentes modelos fueran más comparables.

En vez de realizar análisis por separado para las va-loraciones de las madres a los 18 y a los 36 meses, un enfoque más potente consiste en utilizar regresiones lo-gísticas y lineales para datos repetidos de la variable de valoración según la ecuación de estimación generaliza-da, si para muchos niños se dispone de la variable de-pendiente de la puntuación materna de la CBCL a los 18 y a los 36 meses. Con objeto de determinar si los efec-tos eran uniformes para distintas edades y distintos in-formantes, realizamos una serie de análisis. Se llevaron a cabo los siguientes análisis para predecir las puntua-ciones de internalización evaluadas por la madre (a los 18 y 36 meses con el empleo del método de ecuación de estimación generalizada), puntuaciones de externaliza-ción evaluadas por la madre (a los 18 y 36 meses), pun-tuaciones de internalización valoradas por el padre a los 36 meses, y puntuaciones de externalización valo-radas por el padre a los 36 meses. Aplicamos un ajuste de Bonferroni como corrección por la realización de pruebas múltiples respecto a las predicciones de las puntuaciones de internalización frente a externaliza-ción (a = 0,05/2 = 0,03) y en la predicción de las diferen-tes subescalas orientadas al DSM (a = 0,05/4 = 0,01).

resultaDosDatos descriptivosLos niños tenían un diámetro del ovoide gan-gliotalámico ligeramente superior al de las niñas (p = 0,002); sin embargo, esta diferencia entre los sexos desaparecía tras introducir en el análisis un ajuste respecto a la circunferencia craneal (p = 0,65). En la Tabla 1 se presentan los datos descriptivos.

predicción de las puntuaciones de internalizaciónEn la Tabla 2 se indican los resultados del ovoide gangliotalámico en la predicción de las puntua-ciones continuas de los problemas internalizantes evaluados por la madre y por el padre. La varian-za explicada (DR2) es de 0,02 para las evaluacio-nes combinadas de las puntuaciones de internali-

zación. En consonancia con los resultados obtenidos en los análisis continuos, la presencia de un diámetro del ovoide gangliotalámico en el lactante se asoció a un aumento de los problemas internalizantes evaluados por la madre (superior al percentil 85) a los 18 y a los 36 meses (odds ratio [OR] de los problemas internalizantes por 1 DE de aumento de diámetro = 0,76, IC del 95% = 0,61-0,94, x2

1 de Wald = 6,3, p = 0,01). Esta asociación continuaba siendo significativa tras aplicar la co-rrección de Bonferroni. Aunque un menor diáme-tro del ovoide gangliotalámico no predecía los problemas internalizantes en la CBCL evaluada por el padre a los 36 meses (OR = 0,94, IC del 95% = 0,71-1,26, p = 0,69), el sentido de los efectos en las puntuaciones de subescalas orientadas al DSM evaluadas por el padre fue compatible con las puntuaciones maternas y se describe más adelan-te. No hubo una interacción significativa entre el diámetro del ovoide gangliotalámico y la edad en el momento de la evaluación en cuanto a la pre-dicción de los problemas internalizantes (es decir, hubo asociaciones similares entre el diámetro del ovoide gangliotalámico y los problemas internali-zantes a los 18 y a los 36 meses).

predicción de las puntuaciones de externalizaciónTal como se muestra en la Tabla 2, el ovoide gan-gliotalámico no se asociaba de manera significativa a las puntuaciones continuas posteriores de los problemas externalizantes evaluados por el padre y por la madre. La varianza explicada (DR2) es de 0,008 para la evaluación combinada de las puntua-ciones de externalización. En consonancia con los resultados de los análisis continuos, el diámetro del ovoide gangliotalámico (por DE) no predecía de manera significativa los problemas externali-zantes por encima del percentil 85 para las evalua-ciones de la madre a los 18 o a los 36 meses (OR = 1,01, IC del 95% = 0,83-1,22, x2

1 de Wald = 0,003, p = 0,95) o las evaluaciones del padre a los 36 me-ses (OR = 0,98, IC del 95% = 0,73-1,31, p = 0,87).

predicción de las puntuaciones de subescalas orientadas al Dsm de la cBclLos análisis logísticos realizados para cada una de las subescalas orientadas al DSM indicaron que el menor diámetro del ovoide gangliotalámico pre-decía los problemas de ansiedad del DSM para las evaluaciones de la madre a los 18 y a los 36 meses (OR = 0,74, IC del 95% = 0,61-0,90, x2

1 de Wald = 9,03, p = 0,003) y las evaluaciones del padre a los 36 meses (OR = 0,70, IC del 95% = 0,54-0,91,




p = 0,01). Un menor diámetro del ovoide ganglio-talámico predecía los problemas afectivos del DSM para las evaluaciones de la madre a los 18 y a los 36 meses (OR = 0,74, IC del 95% = 0,59-0,92, x2

1 de Wald = 7,32, p = 0,01). Los resultados antes descritos continuaban siendo significativos tras introducir un ajuste de Bonferroni para las prue-bas múltiples. Aunque no fue significativo, el exa-men de las OR correspondientes a las puntuacio-

nes del padre para los problemas afectivos a los 36 meses (OR = 0,83, IC del 95% = 0,64-1,08, p = 0,16) seguía un patrón similar. No se observó ninguna asociación significativa entre el diámetro del ovoide gangliotalámico y los problemas de trastorno por déficit de atención/hiperactividad del DSM o los problemas de trastorno negativista desafiante del DSM para ninguno de los infor-mantes a los 18 y a los 36 meses (p > 0,05). No

TABLA 2. predicción de las puntuaciones de internalización y externalización basadas en las mediciones ecográficas

Madrea Puntuaciones de la CBCL a los 18 y 36 meses (n = 651)

Puntuaciones del padre a los 36 meses (n = 492)

Mediciones ecográficas b (IC del 95%) p b (IC del 95%) p

modelo básicob

predicción de las puntuaciones de internalización

Diámetro del ovoide gangliotalámico (por De)

−0,42 (−0,70 a −0,15), x2

1 de Wald = 8,85<0,01 −0,19 (−0,61 a 0,23) 0,38

volumen ventricular (por De) −0,07 (−0,31 a 0,18), x2

1 de Wald = 0,310,58 0,37 (−0,01 a 0,74) 0,05

predicción de las puntuaciones de externalización

Diámetro del ovoide gangliotalámico (por De)

−0,21 (−0,66 a 0,24), x2

1 de Wald = 0,840,36 −0,11 (−0,74 a 0,52) 0,73

volumen ventricular (por De) −0,14 (−0,66 a 0,39), x2

1 de Wald = 0,250,61 0,19 (−0,39 a 0,76) 0,52

Nota. El modelo incluye las siguientes covariables: edad en la ecografía, edad postconcepción en semanas, nivel de estudios de la madre, psicopato-logía de la madre (psicopatología del padre al predecir las puntuaciones de éste), sexo del niño y circunferencia craneal. La psicopatología de la madre y del padre se evaluó con el empleo del Brief Symptom Inventory para el que se calculó una puntuación del Global Severity Index correspon-diente a la psicopatología global. IC = intervalo de confianza.

a Puntuaciones de la Child Behavior Checklist (CBCL).b Los análisis anteriores reflejan un modelo básico de efectos principales (sin término de interacción) en el que se examina la contribución de una medición

ecográfica (ovoide gangliotalámico o volumen ventricular, dependiendo del modelo) en la predicción de las puntuaciones de internalización y exter-nalización de la CBCL de la madre y del padre.

TABLA 3. asociaciones entre el diámetro del ovoide gangliotalámico y las subescalas de la child Behavior checklist (cBcl) orientadas al manual Diagnóstico y estadístico (Dsm)

Madrea Puntuaciones de la CBCL a los 18 y 36 meses (n = 651)

Puntuaciones del padre a los 36 meses (n = 492)

Subescalas de la CBCL orientadas al DSM b (IC del 95%) p b (IC del 95%) p

problemas afectivos −0,11 (−0,21 a −0,02), x2

1 de Wald = 5,120,02 −0,16 (−0,31 a −0,002) 0,05

ansiedad −0,14 (−0,25 a −0,04), x2

1 de Wald = 6,790,01 −0,18 (−0,34 a −0,03) 0,02

tDaH −0,03 (−0,21 a −0,15), x2

1 de Wald = 0,110,74 −0,04 (−0,28 a 0,20) 0,73

tnD −0,08 (−0,24 a −0,07), x2

1 de Wald = 1,100,29 −0,11 (−0,34 a 0,12) 0,33

Nota. Los valores de b sin estandarizar indican la contribución del ovoide gangliotalámico (por DE) a la predicción de las puntuaciones de subescalas de la CBCL orientadas al DSM. El modelo incluye las siguientes covariables: edad en la ecografía, nivel de estudios de la madre, psicopatología de la madre (la psicopatología del padre sustituye a la de la madre en el modelo para la predicción de las puntuaciones del padre), sexo del niño y circunferencia craneal. Este modelo refleja los efectos principales (es decir, sin términos de interacción). La psicopatología de la madre y del padre se evaluó con el empleo del Brief Symptom Inventory para el que se calculó una puntuación del Global Severity Index correspondiente a la psicopatología global. “Orientado al DSM” indica escalas que valoran síntomas basados en el DSM. TDAH = trastorno por déficit de atención/hiperactividad; IC = intervalo de confianza; TND = trastorno negativista desafiante.



HerBa et al.

hubo ninguna interacción significativa entre la edad de evaluación de la variable de valoración y el diámetro del ovoide gangliotalámico por lo que respecta a las subescalas orientadas al DSM, lo cual indicaba asociaciones similares entre el diá-metro del ovoide gangliotalámico y las puntua-ciones maternas en las subescalas evaluadas a los 18 y a los 36 meses de edad. En la Tabla 3 se enu-meran los resultados basados en puntuaciones continuas de las subescalas orientadas al DSM evaluadas por la madre y por el padre.

¿Hay algún efecto de la lateralidad?Con objeto de examinar si la lateralidad afectaba a los resultados obtenidos, volvimos a realizar las regresiones logísticas de predicción de las pun-tuaciones de internalización y externalización de la CBCL evaluadas por la madre y por el padre por separado para cada lado del cerebro. Se inclu-yeron los mismos factores predictivos en cada modelo; sin embargo, en vez de utilizar la pun-tuación media de los diámetros del ovoide gan-gliotalámico derecho e izquierdo, se realizaron los análisis por separado para la media del lado dere-cho (por DE) frente a la del lado izquierdo (por DE). La lateralidad no afectó a los resultados, ya que los IC mostraban un elevado solapamiento para el diámetro del ovoide gangliotalámico dere-cho respecto al izquierdo en cada análisis.

volumen ventricular y puntuaciones de internalización y externalización posterioresCon objeto de examinar si los efectos eran o no específicos para el ovoide gangliotalámico, se re-pitieron los análisis, esta vez incluyendo el volu-men ventricular total como variable determinante principal. Anteriormente se ha publicado una in-formación detallada sobre esta medición y otros resultados relacionados con el volumen ventricu-lar.23,24 Tal como se indica en la Tabla 2, el volumen ventricular no mostró una asociación significativa con las puntuaciones continuas de los problemas externalizantes evaluados por la madre y por el padre. El volumen ventricular total (por DE) no mostró una asociación significativa con las pun-tuaciones de internalización evaluadas por la ma-dre situadas por encima del percentil 85 a los 18 o a los 36 meses (OR = 1,06, IC del 95% = 0,89-1,27, x2

1 de Wald = 0,46, p = 0,50). Sin embargo, contra-riamente a lo esperado, un mayor volumen ven-tricular se asociaba significativamente a las pun-tuaciones de internalización evaluadas por el padre situadas por encima del percentil 85 a los

36 meses de edad (OR = 1,52, IC del 95% = 1,20-1,93, p = 0,001). Un examen de los valores extre-mos de las evaluaciones de los problemas interna-lizantes realizadas por el padre (incluidas las subescalas de problemas afectivos o de ansiedad orientadas al DSM) indicó que dichos valores (más de 2 DE por encima de la media; n = 14) no eran la causa de los resultados inesperados en cuanto a una asociación entre los problemas inter-nalizantes evaluados por el padre y el volumen ventricular. Por el contrario, parecía que este re-sultado se daba en los niños en los que había una baja coincidencia de las puntuaciones conductua-les de los dos progenitores. Se realizaron análisis por separado para los niños con la mayor discre-pancia en las puntuaciones de internalización evaluadas por los progenitores (n = 24) y se com-pararon con los resultados de los niños con menor discrepancia en las puntuaciones (n = 352). Aun-que no era estadísticamente significativa, la aso-ciación entre las puntuaciones de internalización evaluadas por el padre y el volumen ventricular era más intensa cuando las discrepancias entre la madre y el padre en la evaluación de los proble-mas internalizantes eran máximas (b = 2,17, IC del 95% = −2,56 a 6,90, p = 0,35) en comparación con lo observado en los niños con un nivel de concor-dancia más elevado de las puntuaciones de los dos progenitores respecto a los problemas inter-nalizantes (b = 0,148, IC del 95% = −0,23 a 0,53, p = 0,44). Este patrón de resultados sugiere que la asociación entre el volumen ventricular y los pro-blemas internalizantes evaluados por el padre se debe muy probablemente al azar, puesto que esta observación inconsistente fue de hecho más nota-ble en los niños con evaluaciones de la conducta muy discrepantes entre los dos progenitores. El estudio de las subescalas orientadas al DSM para todos los informantes en relación con el volumen ventricular no produjo resultados significativos. Se examinó la lateralidad volviendo a realizar los análisis citados por separado para los volúmenes ventriculares izquierdo y derecho. De manera si-milar a los resultados obtenidos para el ovoide gangliotalámico, la lateralidad no influyó ni ex-plicó los resultados, ya que los IC tenían un gran solapamiento para el volumen ventricular dere-cho respecto al izquierdo en cada análisis.

predicción del temperamentoSe realizaron análisis de regresión logística y lineal para cada una de las escalas del tempera-mento a los 3 y a los 6 meses de edad, que no indi-




caron ninguna asociación significativa con el diá-metro del ovoide gangliotalámico (p > 0,05).

psicopatología materna y diámetro del ovoide gangliotalámicoLa psicopatología de los padres se incluyó como covariable en todos los análisis. Sin embargo, revi-samos también si había alguna otra prueba de una asociación directa entre los problemas de psicopa-tología materna y las mediciones ecográficas del diámetro del ovoide gangliotalámico. Observamos que la psicopatología materna no explicaba la rela-ción entre el diámetro del ovoide gangliotalámi-co y los posteriores problemas internalizantes del niño, aunque sí había una tendencia a la significa-ción en la asociación entre la psicopatología mater-na y el diámetro del ovoide gangliotalámico en los análisis sin ajustar (b = −0,27, IC del 95% = −0,56 a 0,02, x2

1 de Wald = 3,27, p = 0,07). Un mayor nivel de psicopatología materna se asociaba a un diáme-tro del ovoide gangliotalámico inferior. Tras intro-ducir un control para la edad del niño al realizar la ecografía, el sexo del niño, el nivel de estudios de la madre y la circunferencia craneal, esta relación se atenuaba y no era significativa; (b = −1,48, IC del 95% = −0,39 a 0,10, x2

1 de Wald = 1,43, p = 0,23). No hubo una asociación significativa entre la psicopa-tología de los progenitores y el diámetro del ovoi-de gangliotalámico (b = −0,19, IC del 95% = −0,65 a 0,27, p = 0,42).

DiscusiónCon el empleo de los datos de un estudio longitu-dinal en el que se efectuó un seguimiento de un número elevado de niños de la población general, observamos que el tamaño del ovoide gangliotalá-mico, que engloba los ganglios basales y el tálamo, se asocia a los problemas internalizantes posterio-res evaluados de forma prospectiva a las edades de 18 y 36 meses. Además de su componente longitu-dinal, este estudio tiene una calidad dimensional que permitió que la variable determinante (medi-ciones de la ecografía cerebral) y la variable de va-loración del resultado (puntuaciones de la CBCL) pudieran examinarse mediante puntuaciones con-tinuas. Nuestros resultados sugieren que las dife-rencias individuales en la neuroanatomía o la fisio-patología que se cree que subyacen en el trastorno depresivo y la ansiedad, es decir, las estructuras subcorticales como los ganglios basales y el tála-mo, pueden ser apreciables ya en el lactante, y que estas diferencias individuales parecen preceder a

los problemas internalizantes en la primera infan-cia. Ponemos de relieve también que este efecto no es un simple reflejo del desarrollo cerebral global, puesto que nuestros resultados se mantuvieron tras introducir un ajuste respecto a la circunferen-cia craneal. Además, la valoración de las dificulta-des emocionales y conductuales del niño evalua-das por dos informantes (madre y padre) refuerza nuestros resultados.

Nuestra hipótesis principal, que el menor diá-metro del ovoide gangliotalámico se asociaría a unas puntuaciones de internalización más altas, fue respaldada por los datos, aunque la varianza explicada era baja (DR2 = 0,02), como es habitual que ocurra en los estudios de neuroimagen. Las subescalas de la CBCL orientadas al DSM que mostraron una mayor asociación con el menor ta-maño del ovoide gangliotalámico fueron los pro-blemas afectivos y los problemas de ansiedad, y esto se puso claramente de manifiesto en distintos momentos de valoración (18 y 36 meses) y con distintos informantes (puntuaciones evaluadas por la madre y por el padre). No resulta extraño que se obtuvieran resultados similares para los problemas afectivos y los problemas de ansiedad, dado que el trastorno internalizante más frecuente en los niños es la ansiedad. Además, la investiga-ción longitudinal ha demostrado que la comorbi-lidad entre ansiedad y depresión es elevada (véa-se la revisión de Axelson y Birmaher44), y hay datos que respaldan la presencia de problemas de ansiedad precedentes a la depresión.44 La ansie-dad prepuberal puede predecir una posterior de-presión y predice también la ansiedad posterior; ciertamente en las niñas, los problemas de aisla-miento ansioso tienden a preceder a la depresión mayor. Considerados conjuntamente, nuestros re-sultados de una disminución del diámetro del ovoide gangliotalámico asociada a un aumento de los problemas afectivos y de ansiedad se co-rresponden bien con un marco de referencia de riesgo longitudinal para la posterior depresión.

Examinamos también si nuestras mediciones ecográficas del ovoide gangliotalámico podían mostrar una asociación con la evaluación simultá-nea del temperamento, ya que los rasgos del tem-peramento se han asociado a la aparición de psico-patología. La investigación previa realizada en esta cohorte ha indicado que el menor volumen ventricular determinado a las 6 semanas de edad se asocia a un temperamento más difícil, y en especial a niveles de actividad elevados, en el lactante.23 No observamos ninguna asociación



HerBa et al.

significativa entre el diámetro del ovoide ganglio-talámico y el temperamento del lactante. Tal vez esto no sea de extrañar teniendo en cuenta que nuestros resultados principales se refieren a pro-blemas internalizantes en la primera infancia y no a problemas externalizantes. Además, aunque se asocia a dificultades de comportamiento posterio-res, el temperamento constituye un constructo di-ferente del de las puntuaciones de la CBCL que evaluamos en el periodo preescolar.

Nuestros resultados van en el mismo sentido ge-neral que los efectos descritos en estudios clínicos de adolescentes4,5,9 y adultos7,45,46 con TDM. Nues-tra observación de una vulnerabilidad temprana a los problemas internalizantes, detectada antes de la aparición de síntomas de ansiedad o problemas afectivos, concuerda con otra investigación en la que se examinó la neurobiología del TDM en tres generaciones.47 Los resultados de este estudio indi-caron que la predisposición familiar a la depresión deriva de anomalías de la sustancia gris cortical (y más concretamente del adelgazamiento de la corti-cal del hemisferio cerebral derecho), que pueden evidenciarse en la infancia, antes del inicio del TDM. La literatura existente indica también que un volumen menor del estriado está relacionado con la depresión. Los ganglios basales y el tálamo cons-tituyen el ovoide gangliotalámico. Sin embargo, no hay estudios volumétricos que hayan examinado las disminuciones estructurales del tálamo en rela-ción con la depresión.48 Dos estudios, uno post-mortem de individuos con depresión 46 y otro de mujeres con depresión,48 han descrito un volumen talámico inferior en los casos de depresión. Sin em-bargo, otros estudios han descrito un mayor núme-ro de neuronas en el tálamo en relación con la depresión.49Estos resultados son difíciles de inter-pretar a la luz de lo observado en el presente estu-dio, puesto que no se trata de estudios volumétri-cos. Además, las investigaciones previas se han centrado en los adultos con TDM, mientras que no-sotros estudiamos cerebros de lactantes. Serán ne-cesarios nuevos estudios para examinar el papel del tálamo en el desarrollo de los problemas inter-nalizantes.

Nuestra predicción era que las estructuras que forman parte del ovoide gangliotalámico predeci-rían de manera más específica las puntuaciones de internalización posteriores, en comparación con el desarrollo neural más general, como el volumen ventricular o la circunferencia craneal que eran in-dicadores indirectos del volumen cerebral total. En general, nuestros resultados, basados en análi-

sis de puntuaciones continuas de internalización y externalización y en análisis de regresión logística que predecían un nivel elevado de problemas in-ternalizantes evaluados por la madre, respaldaron esta hipótesis. Sin embargo, hubo una excepción: el aumento del volumen ventricular se asoció sig-nificativamente a las puntuaciones de internaliza-ción evaluadas por el padre superiores al percentil 85. Lo más probable es que esto fuera una observa-ción casual, aunque es compatible con la investi-gación que indica que un aumento leve del volu-men ventricular puede asociarse al desarrollo de trastornos neuropsiquiátricos.50

La investigación reciente ha examinado si la psi-copatología materna durante el embarazo afecta al desarrollo físico y psicológico del niño.51-56 Hay evi-dencias que indican que el estrés materno influye en el crecimiento de la cabeza fetal.53 Por consi-guiente, no sólo introdujimos en todos nuestros análisis una corrección respecto a la psicopatología materna, sino que verificamos también si había al-guna evidencia de una asociación directa entre los problemas psicopatológicos maternos y el diáme-tro del ovoide gangliotalámico. Observamos que la psicopatología materna no explicaba la relación en-tre el diámetro del ovoide gangliotalámico y los posteriores problemas internalizantes en la infan-cia, aunque había una tendencia a la significación en la asociación entre la psicopatología materna y el diámetro del ovoide gangliotalámico en los aná-lisis sin ajustar. Un mayor nivel de psicopatología materna se asociaba a un diámetro del ovoide gan-gliotalámico inferior. Tras introducir un control respecto a la edad del niño al realizar la ecografía, el sexo del niño, el nivel de estudios de la madre y la circunferencia craneal, esta relación se atenuaba y no era significativa. A la vista de este patrón de resultados, no hay evidencia de una programación fetal, puesto que no hay una asociación indepen-diente entre la psicopatología materna y el diáme-tro del ovoide gangliotalámico.

A pesar de los puntos fuertes de nuestro estudio, como el número elevado de participantes, el carác-ter longitudinal y prospectivo del estudio y las me-diciones de la estructura cerebral en el lactante, nos enfrentamos también con algunas limitaciones. La investigación futura podría verse beneficiada por una medición más fina de estas estructuras, como la obtenida con la RM estructural, para permitir un examen más detallado de las estructuras incluidas en este ovoide gangliotalámico más grande. Nues-tros resultados se centran en el diámetro del ovoide gangliotalámico, ya que sólo pudimos definir de




manera fiable una región de interés bidimensional a través de la sustancia gris profunda. Los límites exterior e inferior de estos núcleos no se aprecian con la ecografía, y por tanto no es posible realizar determinaciones volumétricas fiables. Además, la ecografía no permite evaluar de manera fiable otras estructuras que están involucradas también en la depresión, como la amígdala, el hipocampo, el es-triado ventral y la corteza prefrontal. Por otra parte, puesto que la ecografía transfontanelar ya no es po-sible a los 18 y 36 meses de edad, sólo disponemos de un momento de determinación para la evalua-ción postnatal del ovoide gangliotalámico. Aunque este estudio contó con un número muy elevado de lactantes participantes, hubo una cierta pérdida desde las primeras fases del estudio Generation R hasta el momento en el que se obtuvieron las medi-ciones ecográficas. A pesar de esta pérdida de par-ticipantes, la potencia estadística fue suficiente para detectar efectos significativos en dos momen-tos de valoración. Examinamos también los datos relativos al padre. Aunque los resultados relativos a las puntuaciones de internalización evaluadas por el padre no fueron significativos, los efectos so-bre la subescala de problemas de ansiedad orienta-da al DSM fueron lo bastante importantes como para resultar significativos y concordaron con los resultados obtenidos en las evaluaciones de la ma-dre a los 18 y a los 36 meses. La ausencia de efectos significativos en las puntuaciones de internaliza-ción evaluadas por el padre puede deberse a una falta de precisión si la conducta de los niños peque-ños es evaluada por el padre, es decir, por un cuida-dor secundario. A pesar de estas limitaciones, las técnicas ecográficas utilizadas en este estudio per-mitieron evaluar a un número elevado de lactantes, y se obtuvieron resultados de gran interés.

Presentamos una evidencia que indica que un menor diámetro del ovoide gangliotalámico (que engloba los ganglios basales y el tálamo) medido en el lactante se asocia significativamente a unas puntuaciones de internalización posteriores más altas en la primera infancia. Los resultados fueron evidentes en dos momentos de valoración dife-

rentes y para los datos aportados por dos infor-mantes distintos, y resultaron especialmente in-tensos en lo relativo a los problemas de ansiedad y problemas afectivos. Que nosotros sepamos, éste es el único estudio en el que se ha investigado la asociación entre las diferencias individuales en el tamaño de las estructuras subcorticales y los posteriores problemas internalizantes, de una for-ma tan temprana en el contexto del desarrollo in-fantil. En futuros estudios deberá examinarse esta asociación entre la vulnerabilidad biológica tem-prana y los resultados emocionales posteriores cuando los niños crecen. Nuestros resultados pueden tener consecuencias importantes en el co-nocimiento del desarrollo de los problemas inter-nalizantes, puesto que apuntan a una vulnerabili-dad neurobiológica a la depresión que puede detectarse a una edad muy anterior a la aparición de cualquier síntoma. Las observaciones realiza-das en este estudio resaltan la posibilidad de que los antecedentes de la depresión pueden eviden-ciarse en una fase de la vida mucho más temprana de lo que se había pensado. &

Aceptado el 13 de julio de 2010.

La Dra. Herba pertenece al Ste-Justine’s Hospital Research Center, Uni-versity of Montreal, y Erasmus University Medical Center/Sophia Children’s Hospital. Los Drs. Roza, van Rossum, Verhulst, Govaert, Jaddoe y Tiemeier pertenecen al Erasmus University Medical Center Rotterdam/ Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, Holanda. El Dr. Hofman está en el Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Ho-landa.

La primera fase del Generation R Study fue posible gracias a la finan-ciación del Erasmus University Medical Center Rotterdam, Erasmus University Rotterdam, y la Netherlands Organization for Health Re-search and Development (Zon Mw).

Declaración de intereses: El Dr. Verhulst es editor colaborador del Achenbach System of Empirically Based Assessment, del que recibe remuneración. Los Drs. Herba, Roza, van Rossum, Govaert, Hofman, Jaddoe y Tiemeier no declaran ningún interés económico biomédico ni posibles conflictos de intereses.

Correspondencia a Henning Tiemeier, M.D., Ph.D., Department of Child and Adolescent Psychiatry, Erasmus University Medical Center/Sophia Children’s Hospital Rotterdam, PO Box 2060, 3000 CB Rot-terdam, Holanda; e-mail: h.tiemeier@ erasmusmc.nl


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Resultados de la disregulación infantil en la edad adulta: un estudio de seguimiento de 14 años

robert r. althoff, m.D., ph.D., Frank c. verhulst, m.D., ph.D, David c. rettew, m.D., James J. Hudziak, m.D., Jan van der ende, m.sc.

Objetivo. Con el empleo de una muestra de población general, se examinaron los resultados en la edad adulta de niños que presentaron problemas graves de autorregulación, definidos por la pre-sencia simultánea de puntuaciones elevadas en problemas de atención, conducta agresiva y ansie-dad-depresión en el Child Behavior Checklist–Perfil de Disregulación (CBCL-DP). Métodos. Se selec-cionaron 2.076 niños de 13 cohortes de nacimiento, de 4 a 16 años de edad, procedentes de registros de natalidad de Holanda en 1983. Las CBCL fueron completadas por los progenitores en la situa-ción basal, cuando los niños de las diferentes cohortes tenían de 4 a 16 años de edad y se seleccio-naron luego muestras de ellos cada 2 años a lo largo de los 14 años siguientes. En al año 14, se ob-tuvieron datos de entrevista del DSM y de la CBCL. Se utilizó una regresión logística para comparar y contrastar los resultados observados en los niños con y sin disregulación, según la medición efec-tuada mediante el CBCL-DP definido por la clase latente. Se utilizaron como covariables el sexo y la edad y se incluyeron los diagnósticos de DSM simultáneos en los modelos de regresión. Resul-tados. La presencia de CBCL-DP en la infancia en la oleada 1 se asoció a un aumento de las tasas de trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastornos de conducta perturbadora y abuso de drogas en los adultos, 14 años después. Tras introducir un control para los trastornos co-existentes en la edad adulta, las asociaciones con la ansiedad y con los trastornos de conducta per-turbadora del CBCL-DP persistían, mientras que los demás no eran significativos. Conclusiones. El hecho de que un niño se encuentre en la clase CBCL-DP se asocia a un aumento del riesgo de pro-blemas de regulación del afecto, la conducta y la función cognitiva en la edad adulta. Palabras clave: Child Behavior Checklist; trastorno bipolar consumo de sustancias; suicidio; disregulaciónCitar como: Althoff R.R., Verhulst F.C., Rettew D.C., Hudziak J.J., van der Ende, J. Adult Outco-mes of Childhood Dysregulation: A 14-year Follow-up Study. J Am Acad Child Adolesc Psychia-try. 2010;49(11):1105-1116.

se han utilizado estudios transversales, lon-gitudinales, genéticos, de neuroimagen y de tratamiento para mejorar la capacidad de

comprender la fisiopatología y el tratamiento de los niños con trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH), trastornos del estado de ánimo y trastornos de ansiedad. Aunque se han descrito intentos similares en el estudio del tras-torno bipolar de la infancia, no se ha llegado aún a un consenso sobre cómo definir el síndrome. La caracterización adecuada de estos niños constitu-ye una prioridad.1 A estos niños se les ha etiqueta-do como “explosivos”,2 “de alta comorbilidad”,3 y, de forma más controvertida, como el fenotipo am-plio de trastorno bipolar pediátrico o disregula-ción grave del estado de ánimo.4 A pesar del rigu-

roso debate existente sobre la mejor forma de diagnosticar a esos niños, no hay discusión sobre la gravedad de los problemas que presentan.5-11 La combinación de problemas graves de ansiedad/depresión, conducta impulsiva-agresiva y dificul-tades cognitivas (especialmente falta de atención grave) sitúan a estos niños en un riesgo elevado de presentar una evolución negativa en la edad adul-ta, en forma de trastornos de la personalidad, abu-so de sustancias y una amplia variedad de psico-patología del adulto.8,12,13 Nuestro grupo es tan solo uno de los muchos que se dedican a investi-gar cómo describir mejor a estos niños, de manera que la posterior investigación sobre el tratamiento pueda conducir a un mejor resultado. El objetivo del presente estudio fue examinar los resultados



altHoFF et al.

longitudinales en niños con lo que se ha descrito como una “disregulación”14 en una muestra de po-blación general, no clínica, y examinar si los niños con una disregulación definida de forma amplia presentaban al crecer un único trastorno (como el trastorno bipolar) o múltiples trastornos asociados a un deterioro de la autorregulación. La autorre-gulación como concepto se considera dividida en tres componentes: afectivo, conductual y cogniti-vo. Nuestra hipótesis es, pues, que los niños con un deterioro de la autorregulación (es decir, “dis-regulación”) presentarán un deterioro de la totali-dad de estos tres dominios y, por consiguiente, al crecer, presentarán un conjunto heterogéneo de re-sultados relacionados con este proceso básico. Se-rían posibles resultados el deterioro de la capaci-dad de regular el estado de ánimo (depresión, trastorno bipolar) o las preocupaciones/cognicio-nes (ansiedad), de regular la conducta (conductas perturbadoras, consumo de sustancias) o de regu-lar la función cognitiva (TDAH). Otra reflexión que subyace en el uso del término disregulación es nuestra experiencia de que los clínicos usan este término con frecuencia para describir a los pacien-tes con cualquier descripción empírica del térmi-no. Por consiguiente, intentamos describir a qué corresponde, para poder estudiarlo.

La disregulación que afecta al afecto, la conduc-ta y la cognición (ABC por sus siglas inglesas), tres aspectos de la conducta de autorregulación 15, pue-de medirse con el empleo de Child Behavior Chec-klist (CBCL). Los niños que no pueden realizar es-tos ABC de la autorregulación son relativamente frecuentes16,17 y se ha observado que presentan un notable aumento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas.5,10 Su perfil característico en la CBCL muestra unas puntuaciones elevadas en las escalas de ansiedad-depresión, conducta agresiva y problemas de atención. Se ha demostrado que esta combinación de problemas es hereditaria17 y que se mantiene estable durante toda la infancia, con una estabilidad debida a factores genéticos.18Se ha observado que presenta un ligamiento genético molecular específico que es máximo en las mues-tras de alto riesgo,19 que se asocia a problemas es-pecíficos en el sistema serotoninérgico11 y a una función tiroidea anormal,6 que es observado por múltiples informantes20 y que tiene una intensa asociación con los pensamientos y conductas sui-cidas descritos por el propio paciente y por los pa-dres.5 En resumen, se han realizado diversos estu-dios que apuntan a la posible validez del CBCL-Perfil de Disregulación (CBCL-DP) en el estu-

dio de los niños con una disregulación elevada. Sin embargo, serán necesarios nuevos estudios para determinar la validez de este perfil. Nosotros hemos denominado a este perfil CBCL-DP, aun-que también se le ha denominado CBCL-Perfil de Trastorno Bipolar Juvenil,17 CBCL-Perfil de Trastor-no Bipolar Pediátrico,12 o CBCL-Indicador de Ma-nía21 dadas las asociaciones descritas con este pa-trón en los niños con trastorno bipolar9,22 y en los hijos de padres bipolares.23 Aunque se asocia al diagnóstico de trastorno bipolar cuando la irritabi-lidad crónica se considera la característica distinti-va de un diagnóstico de trastorno bipolar,22 el per-fil parece tener menos capacidad predictiva del trastorno bipolar definido según el DSM en los es-tudios en los que se han utilizado episodios discre-tos como diagnóstico24 o la elación prominente y/o la grandiosidad .10 Teniendo esto presente, pa-recía probable que los resultados en los adultos del CBCL-DP tuvieran una evolución similar a la de la disregulación grave del estado de ánimo8,12,13 o la irritabilidad no episódica crónica25 más que a la del trastorno bipolar.26

Hasta la fecha se han realizado varios estudios longitudinales que han abordado los resultados en la edad adulta de un único trastorno, como el trastorno negativista desafiante,27 el trastorno di-social,28 el TDAH,29 y los trastornos afectivos,30-32

algunos de los cuales introdujeron un control res-pecto a otros trastornos coexistentes.33 Estos resul-tados han permitido avanzar en este campo hacia un consenso sobre cómo evaluar y tratar esos tras-tornos. Sin embargo, es relativamente poco lo que se sabe sobre los resultados de los niños que se enfrentan a síntomas internalizantes y externali-zantes graves, como los que tienen al mismo tiem-po TDAH, trastorno negativista desafiante y tras-torno depresivo mayor, o los niños que cumplen los criterios del CBCL-DP. Se han realizado dos estudios en los que se han examinado los resulta-dos que se producen tras el CBCL-DP. Meyer y colaboradores presentaron la primera prueba in-dicativa del valor predictivo del CBCL-DP.8 Estos autores examinaron retrospectivamente los datos de la CBCL de 101 adultos hijos de madres con trastornos del estado de ánimo y demostraron que los niños con el CBCL-DP manifestaban pos-teriormente tasas elevadas de trastornos del esta-do de ánimo, abuso de sustancias y trastornos de la personalidad en la edad adulta, áreas estas que corresponden a un deterioro de la autorregula-ción.8 Biederman y colaboradores han realizado recientemente un seguimiento longitudinal simi-



resultaDos De la Disregulación inFantil en el aDulto

lar en un estudio de familias de alto riesgo en el que se incluyeron 204 niños con TDAH.12 Estos investigadores observaron que los niños con TDAH que mostraban también el CBCL-DP te-nían unas tasas notablemente elevadas de trastor-no bipolar, trastorno depresivo mayor, trastornos de conducta perturbadores y un peor resultado global 7,4 años después.12

Aunque los estudios de Meyer y cols. y de Bie-derman y cols. son pasos importantes hacia el co-nocimiento de la evolución a largo plazo, la posi-bilidad de generalización de los resultados se limita a las muestras de poblaciones utilizadas. En ambos casos, los niños fueron seleccionados de poblaciones reclutadas por una alta tasa de trastornos del estado de ánimo o trastornos de la atención. Además, los dos grupos utilizaron enfo-ques diferentes para definir el fenotipo de CBCL-DP. Biederman y colaboradores utilizaron una suma de puntuaciones T para los individuos su-perior a 210 (es decir, en promedio unas puntua-ciones T >70 para cada escala componente). Me-yer y colaboradores utilizaron puntuaciones T superiores a 60 en cualquier momento de valora-ción en la infancia para cada escala componente.

Este estudio tuvo como objetivo basarse en los trabajos previos de dos formas. En primer lugar, se estudió el curso longitudinal del DP en una muestra representativa de la población general que fue seguida de manera prospectiva durante 14 años. En segundo lugar, se utilizó una defini-ción previa mediante análisis de clase latente (LCA) del fenotipo para garantizar que se efec-tuara el seguimiento de niños que cumplían los criterios cuantitativos rigurosos de DP. La ventaja del LCA es que aplica criterios estadísticos a los niños que obtienen la máxima puntuación en las tres escalas en vez de obligar a los investigadores a establecer arbitrariamente el “mejor” valor de corte. El análisis de clase latente se ha utilizado para demostrar la heredabilidad relativa del CB-CL-DP y su relación con las tendencias suicidas en un modelo transversal5 y también para demos-trar la fiabilidad del perfil entre distintos infor-mantes.20

El método de LCA se aplicó a los datos de los niños que fueron estudiados en primer lugar a la edad de 4 a 16 años con la CBCL y fueron evalua-dos posteriormente cada 2 años durante un perio-do de 14 años. Los resultados en la edad adulta se presentaron con el empleo de una entrevista de DSM estandarizada, 14 años después. Basándo-nos en este modelo del DP como medida del dete-

rioro de la autorregulación y partiendo de los re-sultados de los dos estudios previos sobre la evolución de estos niños, planteamos la hipótesis de que el DP pudiera predecir los diagnósticos de DSM de abuso de sustancias, trastorno bipolar y trastornos del estado de ánimo y de que pudiera predecir la conducta suicida en la edad adulta.

métoDossujetos y procedimientoMuestra. Esta muestra se basa en los datos obtenidos en un estudio longitudinal de siete oleadas sobre los pro-blemas conductuales y emocionales de los niños, que se inició en 1983, el Zuid-Holland Longitudinal Study.34 Aunque puede consultarse una información detallada sobre el estudio en otras publicaciones, la muestra ori-ginal de 2.600 niños procedentes de 13 cohortes de na-cimiento, de 4 a 16 años de edad, se extrajo de los regis-tros municipales que incluyen a todos los residentes en la provincia holandesa de Zuid-Holland. Se seleccionó una muestra aleatoria de 100 niños de cada sexo y edad, de nacionalidad holandesa. De los 2.447 progenitores con los que se contactó, 2.076 (es decir, un 84,8%) apor-taron datos utilizables. No se dispuso de datos de los 371 individuos a los que se enviaron formularios pero que no los devolvieron. La muestra de 1983 estaba for-mada por un 49% de niños varones. Esta muestra fue examinada cada 2 años, hasta 1991 (oleadas 1 a 5) y nuevamente en 1997 (oleada 6) y en 2007 (oleada 7). Se utilizaron los datos de las oleadas 1 a 6 como medida principal de valoración del resultado en este proyecto, ya que ello hacía posible que el niño de menor edad de la muestra llegara a la edad adulta, estableciendo un periodo total de seguimiento de 14 años. Se examina-ron también los datos de evolución a lo largo de la vida en la oleada 7. El número de participantes en cada olea-da se indica en la Tabla 1 junto con las evaluaciones rea-lizadas en los diversos momentos de valoración. Los análisis se realizaron para los individuos en los que se dispuso de datos de DSM (n = 1.580) y de suicidios en la oleada 6 (4 no disponible, n final = 1.576). La media de edad en la oleada 1 fue de 9,9 años (DE = 3,7 años) y la media de edad en la oleada 6 fue de 24,5 años (DE = 3,8 años). Las evaluaciones correspondientes a cada oleada fueron aprobadas por el comité de ética médica del University Hospital/Erasmus University, Rotterdam. Tras una explicación de los procedimientos a utilizar, cada participante dio su consentimiento in-formado. El análisis de los datos tras eliminar la identi-ficación fue aprobado también por el consejo de revi-sión interno de la University of Vermont.Parámetros de valoración. En las oleadas 1 a 6, los proge-nitores completaron la versión apropiada de las escalas de valoración Achenbach System of Empirically Based As-sessment (ASEBA)35 incluida la CBCL. Tras alcanzar los 18 años de edad, se utilizó en su lugar la versión para adultos de la CBCL, la Adult Behavior Checklist. Los



altHoFF et al.

participantes completaron el Adult Self-Report después de haber cumplido los 18 años. Se han confirmado las estimaciones favorables de la fiabilidad y validez de la versión holandesa de las listas de comprobación Achenbach System of Empirically Based Assessment (ASE-BA).36 En la oleada 6 se obtuvieron datos sobre los diag-nósticos del DSM en los 12 meses previos, utilizando la valoración mediante una entrevista diagnóstica estan-darizada con el empleo de la versión informatizada de la Composite International Diagnostic Interview (CIDI)37 y copias impresas de los apartados de la Diagnostic Inter-view Schedule correspondientes al TDAH y al trastorno negativista desafiante que no estaban incluidas en la CIDI. La CIDI ha mostrado una buena fiabilidad de prueba-repetición y una excelente fiabilidad intereva-luadores para los diagnósticos del DSM, y es el instru-mento más comúnmente utilizado para el diagnóstico de DSM en los estudios epidemiológicos.38 Además, se examinaron los datos diagnósticos a lo largo de la vida con la CIDI y la Diagnostic Interview Schedule en la olea-da 7.Pérdida de participantes. Los efectos de la pérdida de par-ticipantes en el Zuid-Holland Longitudinal Study se han descrito detalladamente en publicaciones previas.39 En general, las diferencias fueron leves, pero algunas de ellas alcanzaron significación estadística, al comparar a los participantes que completaron el estudio con los que lo abandonaron antes de que se realizara la entre-vista CIDI. Los individuos que abandonaron el estudio tenían una edad significativamente mayor (0,44 años, p = 0,023) en el momento de la inclusión, eran con ma-yor frecuencia varones (10% más de varones, p < 0,001) y tenían una posición socioeconómica significativa-mente inferior (0,23 puntos de diferencia en una escala de 6 puntos, significativa con p = 0,004) pero con una magnitud del efecto baja (d de Cohen = 0,12 para la edad, 0,03 para la posición socioeconómica y Φ = 0,093 para el sexo). Las puntuaciones totales de problemas no presentaron diferencias en el momento de la inclusión en el estudio entre los que luego lo completaron y los que luego lo abandonaron (diferencia de 0,86 puntos).

análisis de los datosDeterminación mediante LCA de los perfiles como predicto-res. Para determinar qué individuos tenían unas caracte-

rísticas que correspondían al DP, se realizó el LCA en la oleada 1. El LCA, que es una forma de análisis de datos categóricos centrado en la persona, utiliza los perfiles de ítems reconocidos observados en los encuestados e in-tenta obtener un número bajo de clases de respuestas mutuamente excluyentes, de tal manera que cada clase tenga su propio conjunto de probabilidades de síntomas reconocidos .40 Las estimaciones de parámetros que se obtienen en el LCA son probabilidades de asignación a una clase para los individuos y probabilidades de reco-nocimiento de síntomas para cada clase. Los modelos de clase latente se ajustaron mediante un algoritmo de expectativa-maximización (EM),41 utilizando el progra-ma Latent Gold 4.04.42 Se utilizaron tres posibilidades de respuesta (0, 1, 2) en cada ítem de las escalas de proble-mas de atención, conducta agresiva y ansiedad-depre-sión que se introdujeron en forma de variables dicotó-micas (0 = 0 y 1 o 2 = 1), de manera similar a lo realizado en procedimientos previos5 y basándose en lo recomen-dado en los manuales de la CBCL.35 Se compararon mo-delos con estimación de soluciones de 1 clase a 9 clases. Para identificar el mejor modelo, se utilizó una combi-nación de técnicas de remuestreo (bootstrapping ) y de cambio en el criterio de información bayesiano (Bayesian Information Criterion) (BIC) entre las diferentes solucio-nes. El BIC es un índice de la bondad de ajuste que tiene en cuenta la regla de simplicidad. Se ha demostrado que el BIC y el remuestreo producen ajustes sólidos en expe-rimentos de simulación de Monte Carlo.43 Se introduje-ron el sexo y la edad como covariables. Una vez obteni-do un ajuste de un modelo adecuado, se excluyeron las variables para ver si el ajuste del modelo empeoraba. Una vez obtenido un ajuste de un modelo adecuado en la oleada 1, se utilizó el ajuste de este modelo para esti-mar las clases latentes en las oleadas posteriores utili-zando la Función de Clase Conocida en el Latent Gold. A continuación se colocó a los individuos en las clases en cada oleada, basándose en la clase a la que tuvieran la mayor probabilidad de pertenencia en esa oleada. Se seleccionó a los individuos de la clase con las elevacio-nes máximas de las escalas de problemas de atención, conducta agresiva y ansiedad-depresión, como la clase DP en cada momento de valoración.Variables de valoración en la oleada 6. Dado que se trata de una muestra longitudinal representativa, con unas

TABLA 1. Datos longitudinales disponibles en el zuid-Holland longitudinal study

Oleada Año de la cohorte Edades (años) Seguimiento (años) CBCL ASR Diagnóstico del DSM

1 1983 3-17 0 2.076 — —2 1985 6-17 2 1.412 — —3 1987 8-19 4 1.374 — —4 1989 9-18 6 1.116 — —5 1991 12-19 8 954 — —6 1997 18-32 14 — 1.615 1.5807 2007 27-41 24 1.365 1.339

Nota. ASR = Adult Self-Report (del que se tomen los datos de tendencias suicidas); CBCL = Child Behavior Checklist.




tasas esperadas bajas de diagnósticos del DSM, las va-riables de valoración del resultado se agregaron a nivel de categorías diagnósticas. Las categorías diagnósticas en el seguimiento incluyeron los trastornos perturba-dores, los trastornos del estado de ánimo, los trastornos de ansiedad, los abusos de sustancias, y los pensamien-tos o conductas suicidas (que incluían cualquier res-puesta afirmativa a la Adult Self-Report de “He intenta-do deliberadamente causarme daño o quitarme la vida” o “Pienso en quitarme la vida”). Se generaron ca-tegorías similares para los diagnósticos a lo largo de la vida en la oleada 7.Comparación de predictores de los resultados. Se utilizó una regresión logística con el programa SPSS 15.0 (SPSS, Chicago, IL), tomando el sexo y la pertenencia a la clase en la oleada 1 como factores predictivos (con la clase 1, la de síntomas mínimos, como clase de referencia) y en cada variable de la oleada 6 como variable de valora-ción del resultado. Se realizó una segunda serie de re-gresiones logísticas. Los individuos que se encontraban en la clase DP en alguna de las oleadas 1 a 5 se incluye-ron en un grupo de “DP alguna vez” y se compararon con un grupo de referencia formado por individuos que no habían estado nunca en una clase DP en las olea-das 1 a 5 (grupo de “DP nunca”). Además, se incluye-ron en el modelo los diagnósticos simultáneos en la oleada 6, lo cual permitió valorar la contribución espe-cífica de la disregulación al posterior resultado incluso teniendo en cuenta el sexo y otros diagnósticos simultá-

neos. En una última serie de regresiones logísticas se analizaron las relaciones entre la pertenencia a la clase DP en la oleada 1 y los diagnósticos de DSM a lo largo de la vida en la oleada 7. En este análisis se comparó también el resultado de DSM a lo largo de la vida en la oleada 7 de los niños con un nivel clínico o clínico limí-trofe de problemas totales en la CBCL en la oleada 1, pero que no estaban en la clase DP.

resultaDosanálisis de clase latenteUna solución de siete clases, con el sexo y la edad como covariables, fue la que mostró un mejor ajuste a los datos de la oleada 1. La exclusión de la edad o el sexo empeoraba el ajuste del modelo. Los índices de ajuste del modelo se presentan en la Tabla S1 (disponible al final del artículo). La media de las puntuaciones T para las clases laten-tes resultantes en la oleada 1 se muestra en la Fi-gura 1. La clase latente DP incluía un 3,8% de la muestra de población general en la oleada 1 y era en promedio del 3,5% en las diversas oleadas, lo cual concuerda con lo indicado por trabajos ante-riores en la población general y en muestras ge-melares de los Estados Unidos y Holanda.5,20 En este estudio, el 7,4% de las niñas y el 7,8% de los

FIGURA 1. medias de puntuaciones t para las siete clases latentes definidas en la oleada 1. nota. a/D = ansiedad-depresión; agg = conducta agresiva; pa = problemas de atención; cBcl = child Behavior checklist. Dp = perfil de disregulación; ctr = conducta de transgresión de reglas; som = manifestaciones somáticas; ps = problemas socia-les; pp = problemas de pensamiento; aBan = abandono.

Puntu

aci

ón T

ABAN SOM A/D PS PP PA CTN AGR

Clase 1. Ausencia de síntomas

Clase 2. Problemas de atención y problemas sociales leves

Clase 3. Conducta agresiva moderada con problemas de atención y conducta de transgresión de normas

Clase 4. Externalización leve

Clase 5. Internalización leve

Clase 6. Internalización moderada con problemas de atención

Clase 7. Clase de DP

80

75

70

65

60

55

50

Escala CBCL



altHoFF et al.

niños formaron parte de la clase latente de DP en algún momento en las oleadas 1 a 5. La pertenen-cia a la clase se mantuvo relativamente constante de una oleada a otra, con una media de un 46% de los niños (DE = 9,56%) y un 39,5% de las niñas (DE = 10,08%) que mostraban un DP persistente (es decir, pertenecían a la clase DP en las oleadas 1 a 5). En general, los valores de κ para la perte-nencia a la clase oscilaron de una oleada a otra entre 0,29 y 0,42 y fueron siempre significativos con un nivel de p < 0,001, pero dado que estas cifras reflejan las de los datos de la CBCL, están sobrerrepresentadas en cuanto a individuos de edad muy temprana cuando fueron seleccionados inicialmente para la muestra. De los individuos para los que se dispuso de datos de CBCL de una oleada a la siguiente, en promedio el 43% de los que estaban en la clase de DP en una oleada se encontraban también en esa clase en la oleada si-guiente. Alrededor de un 2% de los individuos de otras clases pasaron, en promedio, a la clase DP entre una oleada y la siguiente.

análisis de regresión logística longitudinalesEl número y el porcentaje de individuos de cada clase en la oleada 1 a los que se diagnosticó en la oleada 6 algún trastorno de ansiedad, estado de ánimo, conducta perturbadora, o abuso de drogas o que presentaron tendencias suicidas se presentan en la Tabla 2. Los resultados del análisis de regre-sión logística para determinar la significación de estos resultados se muestran en la Tabla 3. En la Tabla 3 se indica, tal como cabía predecir, que el sexo femenino se asocia a los trastornos de ansie-dad, trastornos del estado de ánimo y tendencias suicidas en el seguimiento, tal como indican las odds ratios significativamente superiores a 1. El sexo masculino se asocia a unas tasas más altas de abuso de drogas y de trastornos de conducta perturbado-res según indican las odds ratios significativamente inferiores a 1. El hecho de pertenecer a una de las clases latentes (2, 3, 6 y clase de DP) en la oleada 1 aumenta la probabilidad de un diagnóstico de al-gún trastorno de ansiedad en la oleada 6. Sin em-bargo, el simple hecho de estar en la clase latente de DP en la oleada 1 se asocia significativamente a un aumento del diagnóstico de trastornos del estado de ánimo, trastornos de la conducta perturbadores y consumo de drogas en la oleada 6. Estas asocia-ciones significativas continúan siendo válidas para los diagnósticos a lo largo de la vida en la oleada 7. La incidencia del trastorno bipolar I o II del DSM-IV en la oleada 6 fue muy baja; tan sólo 6 indivi-

duos, es decir un 0,4% con diagnósticos del DSM en la oleada 6. De estos seis individuos, uno (16,67%) estuvo en algún momento en la clase de DP. En tres de estos individuos hubo una pérdida del seguimiento en la oleada 7 y ninguno de ellos cumplió los criterios de trastorno bipolar en la olea-da 7. El hecho de estar por encima del valor de cor-te clínico límite para los problemas totales en la oleada 1 pero sin pertenecer a la clase de DP predi-ce tan solo a lo largo de la vida los trastornos de conducta perturbadora (odds ratio = 3,56, intervalo de confianza del 95% = 1,40 a 9,10, p = 0,007).

Los resultados de las regresiones logísticas más restringidas se presentan en la Tabla 4. El número de individuos clasificados como pertenecientes a la clase DP aumentó al aceptar el haber estado en la clase latente de DP (alguna vez en la clase latente de DP en la Tabla 4). Otros diagnósticos en la olea-da 6 se tuvieron en cuenta en la regresión logística como predictores, para examinar si había alguna contribución específica respecto a haber estado en la clase de DP en comparación con la mejor carac-terización de la clase DP como grupo de “alta co-morbilidad”. En la Tabla 4 se muestra que el hecho de aceptar la competencia de todos los diagnósti-cos simultáneos con el hecho de haber estado algu-na vez en la clase de DP reduce realmente algunas de las asociaciones. Sin embargo, continúa habien-do asociaciones significativas. Tal como se preveía, hay una presencia simultánea de síntomas obser-vados anteriormente, como ansiedad con trastor-nos del estado de ánimo, trastornos de conducta perturbadora con abuso de drogas, y trastornos de conducta perturbadora con ansiedad. El sexo se asocia también de manera independiente con to-dos los trastornos, aunque es interesante observar que no lo hace con las tendencias suicidas. Sin em-bargo, el hecho de haber estado alguna vez en la clase DP continúa mostrando una asociación signi-ficativa con los trastornos de ansiedad y los trastor-nos de conducta perturbadora a un nivel de p < 0,05. Aunque numéricamente fueran similares al orden de magnitud observado con la ansiedad y los trastornos de conducta perturbadora, los valo-res de odds ratios para la asociación de la clase de DP con los trastornos del estado de ánimo, el abuso de drogas y las tendencias suicidas no son signifi-cativos (p = 0,08, 0,06 y 0,08, respectivamente).

DiscusiónLa disregulación infantil, medida con el CBCL-DP, se asocia significativamente a una amplia




gama de psicopatologías en la edad adulta, como trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastornos de conducta perturbadora y abuso de drogas. Es de destacar que algún patrón específico de conducta descrito por los padres en la infancia se asociaría a una amplia variedad de

trastornos psicopatológicos de este tipo en la edad adulta. Nosotros consideramos que era pro-bable que la adición de los diagnósticos actuales del adulto al análisis hiciera desaparecer estas asociaciones. Sin embargo, observamos que la adición de los diagnósticos actuales del adulto al

TABLA 2. número (proporción) de diagnósticos basados en el Dsm y tendencias suicidas en la oleada 6 según la clase latente de la oleada 1

Clase Oleada 1 Número

Oleada 6

Cualquier ansiedad

Cualquier alteración de estado de ánimo

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Tendencias suicidas

Cualquier depresión

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Cualquier trastorno bipolar

varonesclase 1: ausencia

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clase 2: problemas leves de atención y sociales

241 (0,33) 14 (0,06) 5 (0,02) 15 (0,06) 4 (0,02) 6 (0,03) 4 (0,02) 1 (0,00)

clase 3: conducta agresiva moderada con problemas de atención y transgresión de reglas

162 (0,22) 10 (0,06) 2 (0,01) 12 (0,07) 3 (0,02) 4 (0,02) 2 (0,01) 0 (0,00)

clase 4: externalización leve 105 (0,14) 6 (0,06) 2 (0,02) 7 (0,07) 1 (0,01) 1 (0,01) 2 (0,02) 0 (0,00)

clase 5: internalización leve 41 (0,06) 1 (0,02) 1 (0,02) 0 (0,00) 1 (0,02) 0 (0,00) 1 (0,02) 0 (0,00)

clase 6: internalización moderada con problemas de atención

32 (0,04) 1 (0,03) 2 (0,06) 3 (0,09) 1 (0,03) 1 (0,03) 2 (0,06) 0 (0,00)

clase 7: clase de Dp 36 (0,05) 2 (0,06) 2 (0,06) 6 (0,17) 4 (0,11) 1 (0,03) 2 (0,06) 0 (0,00) total 729 (1,0) 37 (0,05) 15 (0,02) 49 (0,07) 15 (0,02) 14 (0,02) 14 (0,02) 1 (0,00)

mujeres clase 1: ausencia

de síntomas 270 (0,32) 35 (0,13) 16 (0,06) 3 (0,01) 1 (<0,01) 7 (0,02) 16 (0,06) 0 (0,00)

clase 2: problemas leves de atención y sociales

126 (0,15) 24 (0,19) 13 (0,10) 0 (0,00) 0 (0,00) 3 (0,02) 12 (0,10) 1 (0,01)

clase 3: conducta agresiva moderada con problemas de atención y transgresión de reglas

70 (0,08) 22 (0,31) 5 (0,07) 3 (0,04) 0 (0,00) 5 (0,07) 4 (0,06) 1 (0,01)

clase 4: externalización leve 113 (0,13) 17 (0,15) 12 (0,11) 2 (0,02) 1 (0,01) 5 (0,04) 10 (0,09) 2 (0,02)

clase 5: internalización leve 160 (0,19) 21 (0,13) 14 (0,09) 1 (0,01) 0 (0,00) 1 (0,01) 13 (0,08) 1 (0,01)

clase 6: internalización moderada con problemas de atención

87 (0,10) 23 (0,26) 8 (0,09) 0 (0,00) 0 (0,00) 2 (0,02) 7 (0,08) 0 (0,00)

clase 7: clase de Dp 21 (0,02) 6 (0,28) 3 (0,14) 1 (0,05) 1 (0,05) 2 (0,10) 3 (0,14) 0 (0,00) total 847 (1,0) 148 (0,17) 71 (0,08) 10 (0,01) 3 (<0,01) 25 (0,03) 65 (0,08) 5 (0,01)

Nota. Solamente se incluye a los participantes con datos diagnósticos y de suicidio en la oleada 6. Se indican entre paréntesis las proporciones dentro de cada clase para cada sexo. TCP= trastorno de conducta perturbadora; DP = perfil de disregulación.



altHoFF et al.

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modelo, aunque debilitaba la asociación con el hecho de haber pertenecido a la clase de DP y con el resultado en la edad adulta, no las anulaba. Es-tos resultados sugieren que el deterioro en la in-fancia en los dominios afectivo, conductual y cog-nitivo puede manifestarse por múltiples tipos de trastornos psiquiátricos en la edad adulta. Esto concuerda con los resultados de Leibenluft, Strin-garis y otros autores que han puesto de manifies-to que el resultado final de la irritabilidad no episó dica crónica parecen ser los trastornos de-presivos y los trastornos de conducta perturbado-ra.13,25,27,44,45 La observación de una presencia si-multánea significativa de trastornos internalizan-tes y externalizantes en la edad adulta para los niños que pertenecieron a la clase de DP en la in-fancia concuerda también con los resultados rela-tivos a la labilidad del estado de ánimo en la in-fancia como factor predictivo de la presencia simultánea de trastornos internalizantes/exter-nalizantes.46 De hecho, si se genera una variable de valoración consistente en cualquier trastorno internalizante y cualquier trastorno externalizan-te mediante la inclusión de los individuos con una puntuación positiva para un trastorno del es-tado de ánimo o de ansiedad y cualquiera de los trastornos de conducta perturbadora, la odds ratio para la predicción de la oleada 1 respecto a esa variable de valoración es de 19,04 (1,89 a 191,67) para la clase de DP. Así pues, parece que el CBCL-DP predice los trastornos posteriores relaciona-dos con la disregulación del estado de ánimo, la función cognitiva y la conducta, y su presencia si-multánea (de manera muy similar al concepto de labilidad del estado de ánimo, “irritabilidad no episódica” y el constructo de disregulación grave del estado de ánimo).13

Se propone que el CBCL-DP refleja las deficien-cias globales de la autorregulación, y en especial los procesos relacionados con el control con es-fuerzo, según lo definido por Eisenberg y Spin-rad.47 Estas dificultades representan un factor de riesgo derivado del temperamento, que se ha ob-servado que se asocia a una amplia gama de alte-raciones psicopatológicas. Clark ha planteado la hipótesis de que gran parte de la psicopatología y los patrones de comorbilidad pueden interpretar-se como combinaciones de tres dimensiones prin-cipales del temperamento, que reflejan tendencias de afectividad negativa, afectividad positiva y ca-pacidades de autorregulación.48 Aunque las ten-dencias a los afectos positivos y negativos tienen generalmente una relación inversa, anteriormente TA

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hemos identificado, con el empleo de análisis ba-sados en personas, a grupos de niños que mani-fiestan niveles relativamente altos de aproxima-ción y evitación en el contexto de unas capacidades de regulación disminuidas.49 Este grupo, definido en términos de temperamento, muestra una se-mejanza notable con el grupo de CBCL-DP, que se ha definido obviamente mediante una escala de psicopatología. El conocimiento de estos parale-lismos puede aportar una cierta perspectiva res-pecto a la forma en la que este grupo concreto ma-nifiesta una variedad aparentemente amplia de trastornos definidos por el DSM a lo largo del tiempo.

Además de las asociaciones positivas entre el DP y los trastornos psiquiátricos posteriores, hay otros resultados que vale la pena resaltar. La clase DP es claramente la clase latente con una mayor asociación con el uso posterior de sustancias. Además, gran parte de esta asociación se produce a través de relaciones de trastornos del estado de ánimo y trastornos de conducta perturbadora. Hemos examinado este aspecto con mayor detalle mediante la inclusión del abuso de alcohol en un modelo. La clase de DP no mostró una asociación con los trastornos de consumo de alcohol. En cambio, la clase 2, que corresponde a problemas de atención leves y problemas sociales, fue la que mostró una mayor asociación con el abuso y la de-pendencia de alcohol. Esto concuerda con el he-cho de que los trastornos de consumo de drogas estén más relacionados con una dificultad básica de las capacidades de autorregulación diferencia-ble del consumo de alcohol,50 y de que los trastor-nos relacionados con el alcohol estén más relacio-nados con los problemas sociales y los síntomas de internalización como se ha observado en el es-tudio Collaborative Study on the Genetics of Alcoho-lism (COGA).51 Dadas las relaciones documenta-das entre los trastornos externalizantes en la infancia y el posterior consumo de sustancias,52,53 es posible que parte de esta asociación se deba a los niños con una combinación de problemas in-ternalizantes-externalizantes como los que pre-sentan el DP. Estos datos indican que la disregula-ción infantil es un camino hacia los trastornos de consumo de sustancias.

Teniendo en cuenta los resultados anteriores de nuestro grupo y de otros autores sobre la asocia-ción entre el CBCL-DP y los pensamientos y con-ductas suicidas en la infancia,5,10 resulta algo sor-prendente que la asociación con los pensamientos o conductas suicidas no alcanzara significación.

La relación entre las tendencias suicidas actuales y la presencia actual de ansiedad y trastornos del estado de ánimo es lo bastante intensa como para ocultar la predicción de la tendencia suicida ac-tual a partir de la existencia de un DP en el pasa-do. Otra posibilidad sería que las asociaciones entre el DP y las tendencias suicidas no sean tan intensas en la edad adulta como lo son en la in-fancia.

De manera similar a los resultados descritos por Meyer y cols.,8 nosotros observamos que los resultados en la edad adulta correspondientes al DP concuerdan con problemas de la conducta autorreguladora. Aunque Meyer y cols. y Bieder-man y cols.12 pusieron de manifiesto una asocia-ción significativa con el DP y el trastorno bipolar en la edad adulta, nosotros no la observamos en este estudio. La razón de esta discrepancia puede estar en que Meyer y cols. y Biederman y cols. tuvieran una mayor prevalencia de trastorno bi-polar en la edad adulta en sus muestras, que se seleccionaron de poblaciones en riesgo en vez de a partir de una población general como la mues-tra utilizada en el presente estudio. Tan solo uno de los seis individuos que presentaron finalmen-te un trastorno bipolar en la edad adulta presentó el DP en los 14 años previos. Es posible que el método de diagnóstico del trastorno bipolar fue-ra distinto en estos diversos estudios. La entre-vista utilizada (el CIDI) mide el trastorno bipolar con el empleo de los criterios DSM/CIE-9. Los estudios de Biederman y cols.12 y Meyer y cols.8 utilizaron un instrumento diferente, la Structured Clinical Interview for DSM-III-R, como instrumen-to para la evaluación, y ello puede explicar parte de la varianza. Otra posibilidad es que el uso del LCA para determinar la clase de DP pudiera ha-ber sido el factor determinante, ya que en los otros dos estudios se utilizaron puntuaciones T. No sotros reanalizamos estos datos utilizando el enfoque de valor de corte de la puntuación T y observamos que los resultados se mantenían, bá-sicamente, inalterados. Una interpretación alter-nativa es la de que, al menos en una muestra de población general, los niños de la clase de DP tie-nen una probabilidad muy baja de presentar un trastorno bipolar en la edad adulta. Dado que 57 individuos fueron considerados incluidos en la clase de DP, sin que ninguno de ellos presenta-ra luego un trastorno bipolar, cabría prever que el porcentaje máximo que podría presentar un tras-torno bipolar en esta población fuera del 5,3%, es decir 3 de 57, basándose en la “regla de tres”




utilizada cuando hay valores de numerador cero en una ecuación.54 Así pues, aunque esto podría ser un perfil de riesgo para el trastorno bipolar en una muestra de alto riesgo, parece ser en cambio un riesgo para otros problemas en una muestra de población general.

De esto podemos deducir que todos los estu-dios realizados hasta ahora sobre el DP en pobla-ciones clínicamente relevantes o en una muestra de población general (como el presente estudio) apuntan a resultados heterotípicos de esos niños en la edad adulta. ¿Podría ocurrir que el perfil fuera simplemente una medida de la comorbili-dad o la gravedad? Parece claro que son necesa-rios más estudios al respecto. El DP sufre de ma-nera habitual el efecto de confusión de la gravedad (es decir, casi todos los niños con ese perfil tienen una afectación profunda) y de la comorbilidad. Así pues, ¿de qué forma podemos diferenciar el papel que desempeña la presencia de este perfil de la presencia de una psicopatología general-mente grave o de diagnósticos múltiples? La gra-vedad de los síntomas es ciertamente importante, como lo es la comorbilidad.55 Los únicos argu-mentos existentes en la literatura actual que su-gieren que el CBCL-DP podría ser algo más que la suma de sus componentes son los del trabajo de McGough y cols.19 que muestra diferentes marca-dores genéticos asociados al CBCL-DP en compa-ración con los del trastorno bipolar, la depresión o los problemas de atención. De igual modo, nues-tro grupo ha mostrado una arquitectura genética diferente a la del CBCL-DP en presencia de pro-blemas de atención, agresividad o ansiedad-de-presión solos.17,18 Sin embargo, el presente estudio pone de manifiesto que el hecho de presentar una puntuación elevada de problemas totales sin estar en la clase de DP conduce a un patrón de resulta-dos diferente en la edad adulta. Los niños con puntuaciones globales elevadas pero sin el patrón de puntuaciones elevadas en cuanto a atención, agresividad y ansiedad-depresión presentan lue-go un riesgo de trastornos de conducta perturba-dora en la edad adulta, pero no de abuso de dro-gas ni de trastornos del estado de ánimo. Sin embargo, serán necesarios nuevos estudios para examinar las relaciones entre comorbilidad, gra-vedad y el DP. Nosotros estamos realizando ac-tualmente estudios de estos niños con el empleo de controles igualados en cuanto a la gravedad, y estamos examinando modelos alternativos de presencia simultánea de trastornos, pero estos tra-bajos no se han completado todavía.

Conviene señalar las limitaciones del presente estudio. Globalmente, la incidencia de ciertos re-sultados fue baja, y ello obligó a combinar varios diagnósticos en categorías conjuntas. Además, la pérdida de participantes podría haber desempe-ñado un papel, ya que los niños que tuvieron una peor evolución pueden haber tenido más dificul-tades para ser localizados en el seguimiento. Es posible que la pérdida de participantes significa-tivamente superior para los varones, los indivi-duos de una posición socioeconómica inferior y los individuos de una edad ligeramente superior pudiera haber afectado a la determinación del diagnóstico en el seguimiento. Sin embargo, la magnitud del efecto de estas diferencias fue de un nivel que es improbable que introduzca una confusión en los resultados. Otro argumento en contra de que la pérdida de participantes desem-peñara un papel importante es el hecho de que, en el momento de la inclusión, los individuos que fueron seguidos tenían la misma puntuación de problemas totales que los que no pudieron ser se-guidos. No obstante, continúa existiendo la posi-bilidad de que esto pudiera haber contribuido a producir un resultado menos grave en los indivi-duos que sí fueron evaluados a los 14 años. Sin embargo, aun cuando pudiera haber habido una pérdida sistemática, el modelo dentro de una se-rie de datos longitudinal ha sugerido que los efectos sobre las regresiones posteriores son mí-nimos.56

Continúa existiendo la posibilidad de que, aun-que aparentemente fuera representativa de la po-blación holandesa en la situación basal, en el se-guimiento la muestra no fuera representativa, debido a las pérdidas de participantes o a la estra-tegia de identificación utilizada. Por ejemplo, la proporción de sexo femenino:masculino de 4:1 en los trastornos del estado de ánimo y de 1:7 en los trastornos de conducta perturbadora son superio-res a lo que cabría haber esperado. Sin embargo, dado que en los modelos de regresión se introdu-jo un control para el sexo, las asociaciones con el DP y los resultados posteriores parecen sólidas. Por lo que respecta a los análisis de la conducta suicida, lamentablemente las preguntas sobre sui-cidio del Adult Self-Report pueden ser respondidas positivamente por individuos que tienen conduc-tas autolesivas no suicidas, por lo que no son es-pecialmente específicas para los pensamientos o conductas suicidas reales. Sin embargo, se han realizado trabajos en más de 4.700 individuos en los que se obtuvieron simultáneamente datos del



altHoFF et al.

Adult Self-Report y del Beck Depression Inventory (que incluye preguntas más específicas respecto a pensamientos y/o conductas suicidas), en los que se ha demostrado una alta correlación (r = 0,6) en-tre los dos ítems de conducta suicida del Adult Self-Report y los ítems de ideas suicidas del Beck Depression Inventory (datos no publicados).

Una limitación importante en este trabajo es la preocupación por la posibilidad de que estos niños tengan problemas en múltiples dominios (es decir, los niños con elevaciones de las tres escalas tienen con frecuencia elevaciones en las demás escalas de la CBCL). Hemos intentado aislar a los niños con elevaciones específicas de estas tres escalas apli-cando un LCA con los ítems de ellas. La inclusión de los problemas totales en cualquiera de los mo-delos de regresión logística anula por completo toda especificidad para algún resultado (es decir, ninguna clase latente predice los resultados cuan-do los problemas totales se incluyen en los mode-los, ya que explican una parte muy grande de la varianza y porque tienen una correlación muy alta, por definición, con cualquier dominio). Continúa siendo difícil estudiar a los niños con una afecta-ción más grave que presentan problemas en casi todos los dominios, pero hemos intentado exami-nar los patrones de resultados cuando los proble-mas no son específicos para la clase de DP sino para los problemas totales altos de ma nera gene-ral. Conviene señalar también que los niños con muchos trastornos psiquiátricos “cla ramente defi-nidos” con el empleo de otros constructos, si tie-

nen una afectación grave, presentarán problemas en muchos dominios de la psicopatología.

Con independencia de estas limitaciones, la ob-servación de un perfil de riesgo que se ha asocia-do a síntomas simultáneos desfavorables en la infancia y que predice también un posterior resul-tado grave en la edad adulta respalda la conve-niencia de continuar estudiando la disregulación infantil con la CBCL. &

Aceptado el 11 de agosto de 2010.

Este artículo fue revisado y aceptado por el editor ad hoc Daniel S. Pine, M.D.

Los Drs. Althoff, Rettew y Hudziak pertenecen al University of Vermont College of Medicine, Burlington. Los Drs. Althoff, Verhulst, Rettew, Hu-dziak y el Sr. van der Ende pertenecen al Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Holanda. El Dr. Hudziak está también en la VU University, Amsterdam, Holanda.

Este trabajo ha sido financiado en parte por la subvención del NIMH K08MH082116 (R. Althoff, investigador principal). El NIMH no tuvo ninguna intervención en el diseño del estudio; la obtención, análisis o interpretación de los datos; la redacción del artículo; ni en la decisión de presentarlo para publicación.

Declaración de intereses: El Dr. Verhulst es director del Department of Child and Adolescent Psychiatry, Erasmus University Medical Center—Sophia Children’s Hospital, que publica la traducción holandesa de las Achenbach System of Empirically Based Assessments, por lo que recibe una remuneración. Los Drs. Althoff, Rettew, Hudziak y el Sr. van der Ende no declaran ningún interés económico biomédico ni posibles conflictos de intereses.

Correspondencia a Robert Althoff, M.D, Ph.D., 364 SJ3 FAHC, Bur-lington, VT 05401; e-mail: [email protected]


DOI: 10.1016/j.jaac.2010.08.006

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altHoFF et al.

TABLA S1. ajustes del modelo para el análisis de clase latente de la oleada 1

Número de clases

−2 Log de probabilidad BIC

Número de parámetros

Grados de libertad

p de remuestreo (bootstrap)

1 −40.951,31 82.238,71 44 2.032 0,0942 −36.740,58 74.176,23 91 1.985 0,3703 −35.896,80 72.847,67 138 1.938 0,3964 −35.321,14 72.055,34 185 1.891 0,0485 −34.976,15 71.724,37 232 1.844 0,4266 −34.759,48 71.650,01 279 1.797 0,3907 −34.553,26 71.596,58 326 1.750 0,4128 −34.419,47 71.687,99 373 1.703 0,3689 −34.290,86 71.789,76 420 1.656 0,358

7 sin datos de sexo −34.624,74 71.693,71 320 1.756 0,3367 sin datos de edad −34.702,62 71.849,47 320 1.756 0,354

Nota. El mejor modelo se resalta en negrita. BIC = Bayesian Information Criterion.




l os estudios sobre la evolución a largo plazo de los problemas emocionales y conductuales in-fantiles son esenciales para comprender el ori-

gen en la infancia de los trastornos psiquiátricos del adulto, y para determinar la necesidad de es-trategias de intervención precoz.1 A lo largo de las

tres últimas décadas, varios estudios prospectivos de base poblacional2-7han investigado la continui-dad entre los problemas infantiles y los trastornos psiquiátricos en la edad adulta. Generalmente es-tos estudios han descrito una continuidad de mo-derada a intensa de los problemas de la infancia al

Los problemas infantiles predicen trastornos del DSM-IV de los adultos al cabo

de 24 añosJoni reef, ph.D., inge van meurs, ph.D., Frank c. verhulst, ph.D., m.D.,

Jan van der ende, m.sc.

Objetivo: El objetivo de este estudio fue determinar la continuidad de una amplia gama de psicopatologías desde la infancia hasta la edad media de la vida adulta, en una muestra de po-blación general a lo largo de un seguimiento de 24 años. Métodos: En 1983, se registraron las evaluaciones de los progenitores sobre los problemas que presentaban los niños mediante la Child Behavior Checklist (CBCL) en una muestra de población general formada por 2.076 niños y adolescentes jóvenes de entre 4 y 16 años de edad. En 2007, 24 años después, se volvió a evaluar a 1.339 de estos individuos con la CIDI, una entrevista estandarizada para el DSM-IV. Utiliza-mos análisis de regresión logística univariantes para determinar las asociaciones entre los pro-blemas infantiles y los trastornos psiquiátricos en la edad adulta. Resultados: Las puntuacio-nes totales de problemas de los niños asignadas por los padres en el rango de desviación (> percentil 85) predijeron los trastornos disruptivos en la edad adulta (odds ratio [OR] = 1,7, intervalo de confianza del 95 % [IC del 95%] = 1,1–2,8). Tras introducir un ajuste respecto a sexo, edad y posición socioeconómica en todos los análisis, los niveles de desviación de la ansiedad infantil evaluada por los padres predijeron los trastornos de ansiedad en la edad adulta media (OR = 1,6, IC del 95% = 1,0–2,5). Los problemas de conducta disocial (es decir, crueldad con los animales, mentiras) predijeron tanto los trastornos del estado de ánimo (OR = 2,3, IC del 95% = 1,1–4,8) como los trastornos disruptivos (OR 2,1, IC del 95% = 1,3–3,4), mientras que los proble-mas de negativismo-desafío predijeron tan solo los trastornos del estado de ánimo (OR = 2,3, IC del 95% = 1,0–5,2). Los problemas de déficit de atención/hiperactividad no predijeron ninguno de los trastornos del DSM-IV en la edad adulta (OR = 0,8, IC del 95% = 0,5–1,2). Conclusiones: Los niños con psicopatología presentan un mayor riesgo de cumplir los criterios de diagnósti-cos del DSM-IV en la edad adulta, en comparación con los niños sin psicopatología, incluso después de 24 años. Además, existen diferentes tipos de continuidades de la psicopatología infantil a lo largo de la vida posterior. Observamos que los niños con ansiedad, los niños con una conducta negativista desafiante y los niños con problemas de conducta disocial presentan un mayor riesgo de psicopatología en la edad adulta. La identificación y tratamiento efectivos de los niños con estos problemas pueden reducir la continuidad de la psicopatología a largo plazo. Palabras clave: psicopatología; epidemiología; Child Behavior Checklist; DSM-IV, longi-tudinalCitar como: Reef J., van Meurs I., Verhulst F.C., van der Ende J. Children’s Problems Predict Adults’ DSM-IV Disorders Across 24 Years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010;49(11):1117-1124.



reeF et al.

inicio de la edad adulta (es decir, hasta la edad de 20-30 años).3,8-14 Los estudios de base poblacional en los que se han utilizado métodos de valoración comparables en varios momentos de evalua-ción5,15-19 han indicado diferentes tipos de conti-nuidad de la psicopatología, es decir, que un de-terminado trastorno puede ser predicho por el mismo o por otros trastornos. Se ha observado una persistencia a largo plazo de los problemas infantiles de conducta antisocial, depresión o an-siedad.3,8-12 Esta persistencia mostró una continui-dad homotípica (es decir, un trastorno de la infan-cia predecía un trastorno similar en el adulto). Sin embargo, se observaron también asociaciones en-tre la depresión infantil y la ansiedad en el adul-to,8-10 y entre los problemas de conducta externali-zantes en la infancia y los problemas de estado de ánimo, ansiedad y esquizofreniformes en el adul-to.13,14 Estas asociaciones mostraron una continui-dad heterotípica (es decir, un trastorno infantil predice un trastorno diferente en el adulto).

Aunque es mucho lo que se ha avanzado en el examen de diferentes continuidades a largo pla-zo, el conocimiento de la evolución de la psicopa-tología infantil es limitado, porque los estudios existentes tienen ciertas limitaciones. En primer lugar, la información acerca de la continuidad de una amplia gama de psicopatologías desde la pri-mera infancia hasta la edad adulta media (es de-cir, hasta la edad de 30-40 años) en muestras de población amplias es escasa. En segundo lugar, la mayor parte de los estudios de base poblacional a largo plazo antes citados3,8-10,20 han investigado tan solo un trastorno o unos pocos trastornos en la infancia o en la edad adulta. Estos estudios no han tenido en cuenta el hecho de que un trastorno puede evolucionar hacia muchos trastornos dife-rentes, o que diferentes trastornos pueden evolu-cionar hacia el mismo trastorno.21,22 En consecuen-cia, estos estudios no pueden aportar información acerca de la continuidad homotípica frente a la heterotípica.

El objetivo del presente estudio es examinar la continuidad a largo plazo de la psicopatología al

tiempo que se superan algunas limitaciones pre-vias. El estudio amplía la investigación ya existen-te de diversas formas. En primer lugar, examina la continuidad de problemas psiquiátricos desde la infancia hasta la edad adulta media. En segun-do lugar, investiga múltiples tipos de problemas tanto en la infancia como en la edad adulta. Por consiguiente, permite determinar la continuidad homotípica y heterotípica. El estudio utiliza datos de dos oleadas del estudio longitudinal Zuid- Holland Study,23 que es un estudio longitudinal, prospectivo, de base poblacional, con un periodo de seguimiento de 24 años. Los participantes te-nían inicialmente de 4 a 16 años, y la edad en el momento del seguimiento era de 28 a 40 años.

métoDosmuestraEn 1983, se seleccionó aleatoriamente una muestra de 2.600 niños y adolescentes jóvenes (a los que se deno-minará en adelante niños) de 4 a 16 años de edad, de la población general de la provincia holandesa de Zuid-Holland. Se seleccionó a un total de 100 niños de cada sexo y edad a partir de los registros municipales de to-dos los residentes en la provincia. De los padres de 2.447 niños con los que pudimos ponernos en contacto, los de 2.076 niños (84,8%) respondieron completando la Child Behavior Checklist (CBCL)24 sobre el niño. Para cada niño, se dispuso de un informe de los progenitores (89% de las madres, 9% de los padres, 2% otros). Entre enero de 2006 y junio de 2007, nos pusimos en contacto con todos los participantes de la muestra inicial de 1983, con la excepción de 23 que habían fallecido, 10 que presentaban una discapacidad intelectual y 48 que habían solicitado ser excluidos de la muestra en una fase previa del estudio.25 Pudimos contactar con 1.791 de los 1.995 participantes, de los que 1.339 fueron entre-vistados en su domicilio para la determinación de los diagnósticos del DSM-IV (Figura 1) y 452 rechazaron continuar participando. El porcentaje de respuestas del presente estudio fue del 66% (1.339 de 2.043).25 Se obtu-vo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes.

Se evaluó la pérdida selectiva de participantes me-diante una regresión logística. Investigamos las asocia-ciones entre edad, sexo, posición socioeconómica (PSE)

Individuos en 2007

Participaron: 1.339Rechazaron el estudio: 452 Pérdidas del seguimiento: 204

Individuos en 1983

Participaron: 2.076

Fallecidos: 23Discapacidad intelectual: 10Rechazaron el estudio: 48

FIGURA 1. Diagrama de flujo de la obtención de datos entre 1983 y 2007.



continuiDaD a largo plazo De la psicopatologÍa

de los padres y puntuación de total de problemas (cal-culada mediante la suma de 118 puntuaciones de ítems específicos de problemas emocionales y conductuales de la CBCL) de los participantes en la situación basal, y la participación de los individuos en el seguimiento. La PSE se evaluó en una escala de seis pasos de la profe-sión de los padres 26 (1 = PSE más baja). Aunque la edad, el sexo y la PSE tenían una influencia significati-va en la participación en el seguimiento, las diferencias eran pequeñas: la participación era más probable cuan-do los participantes eran mujeres (51,1% en los recha-zos frente a 53,7% en los participantes; odds ratio [OR] = 1,33, intervalo de confianza [IC] del 95% = 1,11–1,60, p < 0,002), si eran de menor edad (la media de edad en la situación basal era de 10,2 años en los que rechazaron la participación y de 9,8 años en los que la aceptaron; OR = 0,97, IC del 95% = 0,95–1,00, p < 0,026), y si tenían una PSE más elevada (3,4 en los rechazos y 3,7 en los participantes; OR = 1,12, IC del 95% = 1,06–1,19, p < 0,000). Dos de las seis puntuaciones de la escala del DSM tenían influencia en la participación. Los partici-pantes mostraban puntuaciones de desviación menores para los problemas de negativismo-desafío (OR = 0,95, IC del 95% = 0,91–0,99, p < 0,021) y puntuaciones de desviación menores para los problemas de conducta disocial (OR = 0,94, IC del 95% = 0,90–0,99, p < 0,008). No hubo influencia alguna de la puntuación total de problemas en la participación.

parámetros de valoraciónChild Behavior Checklist (CBCL). Los problemas emocio-nales y conductuales en la infancia y la adolescencia se evaluaron con la CBCL.24 La CBCL es una escala de eva-luación desarrollada para que sea completada por los padres de niños de 4 a 18 años de edad. Contiene 118 ítems específicos y dos ítems de respuesta abierta que abordan los problemas conductuales y emocionales que se han producido en los últimos 6 meses. Los ítems se puntúan con una escala de tres puntos: 0 (no cierto), 1 (algo/a veces cierto), y 2 (muy cierto/a menudo cier-to). Los ítems de la CBCL pueden puntuarse en escalas orientadas al DSM, que se elaboraron convocando a pa-neles de psiquiatras y psicólogos expertos para que identificaran los ítems de la CBCL que son muy coinci-dentes con categorías diagnósticas específicas del DSM-IV.27 Cuatro de 55 ítems de las escalas orientadas al DSM (a saber, disfruta poco, no acaba las cosas, falta de atención y transgrede las normas) no pudieron evaluar-se, por lo que no se incluyeron en la versión de 1983 de la CBCL. Los ítems se puntuaron en seis escalas orien-tadas al DSM: problemas afectivos, problemas de ansie-dad, problemas somáticos, problemas de déficit de atención/hiperactividad, problemas negativistas y pro-blemas de conducta disocial. Se calcula una puntuación total de problemas mediante la suma de las puntuacio-nes de 118 ítems. Se ha verificado la buena fiabilidad y validez de la CBCL en la versión holandesa de este ins-trumento.24,28

Entrevista psiquiátrica. Se utilizó la versión informati-zada de la Composite International Diagnostic Interview (CIDI)29 y tres secciones de la Diagnostic Interview Sche-dule (DIS) para los diagnósticos del DSM-IV30 para ob-tener los diagnósticos de trastornos psiquiátricos. Dado que los diagnósticos a lo largo de la vida en los partici-pantes adultos de nuestro estudio se solaparían con las puntuaciones de evaluación de la CBCL en la infancia, utilizamos los diagnósticos de trastornos psiquiátricos a lo largo de los 12 meses previos a la entrevista (es de-cir, diagnósticos del pasado año). La CIDI y la DIS son entrevistas plenamente estructuradas que pueden ser administradas por entrevistadores no especializados y puntuadas en relación con el DSM-IV31 mediante un or-denador. Se ha descrito la alta fiabilidad y validez de la CIDI.32 Dado que la versión actual de la CIDI no incluía información relativa a trastornos disruptivos en la edad adulta (es decir, trastorno negativista desafiante, tras-torno antisocial de la personalidad y trastorno por défi-cit de atención/hiperactividad [TDAH]), se añadieron las secciones de la DIS que abordan estos trastornos. Dado que los tamaños de las casillas de trastornos espe-cíficos eran pequeños para la mayoría de los diagnósti-cos, establecimos las siguientes agrupaciones de cate-gorías del DSM-IV: (1) trastorno de ansiedad, que incluía trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de angustia (pánico), agorafobia, fobia social, fobia específica y otros trastor-nos de ansiedad; (2) trastorno del estado de ánimo, que incluía episodio depresivo mayor, trastorno bipolar y distimia; (3) trastornos de consumo de sustancias, que incluía abuso/dependencia de alcohol y abuso/depen-dencia de drogas; (4) trastornos disruptivos, que incluía trastorno antisocial de la personalidad, trastorno nega-tivista desafiante, trastorno por déficit de atención/hi-peractividad [TDAH] y trastornos de impulsividad; y (5) cualquier trastorno: que incluía cualquiera de los trastornos anteriores o cualquier otro trastorno evalua-do como bulimia nerviosa, somatización, conversión, trastornos de dolor, hipocondriasis y trastorno psicóti-co breve.

análisis estadísticosRegresión logística. Las asociaciones entre los niveles de desviación de los problemas de conducta en la situa-ción basal y los diagnósticos psiquiátricos en el segui-miento se investigaron con análisis de regresión logísti-ca univariantes ajustados respecto a sexo, edad y posición socioeconómica. Estimamos las OR con análi-sis univariantes para determinar las asociaciones entre las proporciones de individuos con una puntuación desviada respecto al rango normal para la puntuación total de problemas en la situación basal (1983) y las agrupaciones de diagnósticos del DSM-IV en el segui-miento (2007). Evaluamos también las asociaciones en-tre las puntuaciones de desviación respecto al rango normal de cada conducta orientada al DSM en la situa-ción basal y las agrupaciones de trastornos del DSM-IV



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en el seguimiento. Investigamos las asociaciones de cada problema infantil individual con el diagnóstico psiquiátrico del adulto. Todos los análisis se realizaron con puntuaciones de escalas dicotomizadas. Los valo-res de corte para la puntuación total de problemas y las escalas orientadas al DSM de la CBCL se basaron en el percentil 85 de las distribuciones de frecuencia de la muestra. El percentil 85 es un valor de corte sensible que justifica que los grupos con desviación continúen siendo lo bastante grandes como para detectar diferen-cias en comparación con los grupos sin desviación den-tro de nuestra muestra de población general. Un valor de corte más alto (por ejemplo, un valor de corte clíni-co) tendría interés, puesto que podría producir asocia-ciones mayores de las escalas DSM con los trastornos del DSM-IV; sin embargo, los grupos con puntuaciones de desviación serían entonces demasiado pequeños para disponer de una potencia estadística suficiente para identificar resultados significativos. Además, de-terminamos valores de corte por separado para varones y mujeres, y para los niños de 4 a 11 años y los de 12 a 16 años.24 Para determinar la necesidad de analizar por separado a los participantes de ambos sexos, evalua-mos los efectos de interacción entre sexo y las escalas dicotomizadas para todos los modelos.

resultaDospuntuación total de problemas en la infancia como predictor de los trastornos en la edad adultaEn la Figura 2 se indica la prevalencia en 12 meses de los trastornos del DSM-IV en la edad adulta para los niños que tenían puntuaciones totales de

problemas de la CBCL de desviación respecto al rango normal en la situación basal, en compara-ción con los niños con puntuaciones totales de problemas de la CBCL situadas dentro del rango normal. Aunque las proporciones de niños con puntuaciones de desviación en los problemas to-tales de la CBCL fue mayor para cada una de las agrupaciones del DSM-IV en la edad adulta, la prevalencia de las puntuaciones infantiles sólo mostró una diferencia significativa para la agru-pación de trastornos disruptivos del DSM-IV (OR = 1,7, IC del 95% = 1,1–2,8, p < 0,05).

escalas orientadas al Dsm en la infancia como predictores de los trastornos en la edad adultaEn la Tabla 1 se indican las asociaciones entre las puntuaciones con desviación respecto al rango normal en la evaluación inicial y los trastornos del DSM-IV en el seguimiento. Los problemas de an-siedad infantil predecían los trastornos de ansie-dad y cualquier trastorno de la edad adulta, y los problemas de negativismo-desafío predecían los trastornos del estado de ánimo en la edad adulta. La escala de problemas de conducta disocial pre-decía tanto los trastornos del estado de ánimo como los trastornos disruptivos en la edad adulta. Al analizar los efectos de interacción entre el sexo y las escalas dicotomizadas, solamente se identifi-có un efecto (problemas de ansiedad como predic-tores de cualquier trastorno: OR = 2,2, IC del 95% = 1,4–3,5 para las niñas; y OR = 0,8, IC del 95% =

35

30

25

20

15

10

5

0

%

Trastornos Trastornos del Trastornos de Trastornos Cualquier de ansiedad estado de ánimo consumo de sustancias disruptivos* trastorno

13,3

16,0

2,3

4,8

8,9 9,1 8,9

13,9

25,6

32,6

Dentro del rango normal de CBCL T1

Fuera del rango normal de CBCL T1

Escala de Problemas Total

FIGURA 2. trastornos del Dsm-iv en la edad adulta para los participantes con puntuaciones del total de problemas de la Child Behavior Checklist situadas en el rango normal o desviadas respecto a ese rango. nota. *Diferencia significativa (p < 0,05) de las tasas de prevalencia para las puntuaciones infantiles situadas en el rango normal y desviadas respecto al rango normal basadas en un análisis de regresión logística univariante.




0,4–1,5 para los niños). Dado que éste era el único efecto de interacción significativo de los 30 exami-nados, no separamos a los individuos de los dos sexos para el análisis completo, pero subrayamos que las niñas con problemas de ansiedad tenían una mayor probabilidad de presentar cualquier trastorno en la edad adulta, mientras que esto no ocurría en los niños varones con problemas de an-siedad.

Para determinar qué predictor de los trastor-nos del estado de ánimo en la edad adulta (es de-cir, problemas de negativismo-desafío y proble-mas de conducta disocial) era el más potente, introdujimos ambos predictores infantiles al mis-mo tiempo en el análisis de regresión logística. Ni los problemas de negativismo-desafío ni los de conducta disocial fueron significativos. Los inter-valos de confianza de los problemas de conducta disocial y de los problemas de negativismo-desa-fío mostraban un amplio solapamiento, que indi-caba una ausencia de diferencias en la intensidad de la asociación entre los dos tipos de problemas. Los problemas infantiles por déficit de atención/hiperactividad, los problemas afectivos y los pro-blemas somáticos no predecían los trastornos de la edad adulta.

DiscusiónEste estudio prospectivo mostró una continuidad de las conductas problemáticas prevalentes en la infancia en una muestra de población general a lo largo de un periodo de 24 años. Diversos proble-mas orientados al DSM (es decir, ansiedad, proble-mas de negativismo-desafío y problemas de con-ducta disocial) en los niños de 4 a 16 años predecían los trastornos del DSM-IV (es decir, problemas de ansiedad, trastornos del estado de ánimo y trastor-nos disruptivos) en los adultos de 28 a 40 años. En general, la prevalencia de los trastornos en la edad adulta fue mayor en los niños con puntuaciones totales de problemas en la CBCL con desviación respecto al rango normal en la situación basal, aunque esto sólo alcanzaba significación estadísti-ca para los trastornos disruptivos del adulto.

continuidad de la conducta internalizante Para los problemas de ansiedad infantil, solamente se observó una continuidad homotípica. Los pro-blemas de ansiedad de los niños predecían los tras-tornos de ansiedad en una fase posterior de la vida, 24 años más tarde. Esto concordaba con los estu-dios previos que han descrito una continuidad ho-

TABLA 1. análisis de regresión logística que indican asociaciones entre las puntuaciones desviadas respecto al rango normal en las escalas de DSM de la child Behavior checklist (cBcl) en la situación basal y diagnósticos del DSM-IV en el seguimiento

Escala de DSM de la CBCL en la situación basal en 1983 Basal, n

Diagnósticos de DSM-IV en el seguimientoa

Trastornos de ansiedad n = 183 OR (IC del 95%)

Trastornos del estado de ánimo

n = 36 OR (IC del 95%)

Trastorno de consumo de

sustancias n = 120 OR (IC del 95%)

Trastornos disruptivos

n = 121 OR (IC del 95%)

Cualquier trastorno n = 356 OR (IC del 95%)

Problemas afectivos

180 1,1 (0,7–1,7) 1,9 (0,8–4,2) 0,8 (0,4–1,4) 0,9 (0,5–1,6) 1,0 (0,7–1,4)

Problemas de ansiedad

149 1,6 (1,0–2,5)* 1,8 (0,8–4,3) 1,3 (0,7–2,2) 1,3 (0,8–2,4) 1,5 (1,0–2,1)*

Problemas somáticos

183 0,7 (0,5–1,2) 1,7 (0,8–3,8) 0,8 (0,5–1,5) 1,1 (0,7–2,0) 1,0 (0,7–1,4)

Problemas por déficit de atención/hiperactividad

156 0,7 (0,4–1,2) 0,8 (0,3–2,4) 0,7 (0,3–1,3) 0,9 (0,5–1,6) 0,8 (0,5–1,2)

Problemas de negativismo-desafío

201 0,9 (0,6–1,5) 2,3 (1,1–4,8)* 1,4 (0,8–2,3) 1,1 (0,7–1,9) 1,2 (0,9–1,7)

Problemas de conducta disocial

160 1,1 (0,7–1,8) 2,3 (1,0–5,2)* 1,3 (0,8–2,3) 2,1 (1,3–3,4)* 1,7 (1,1–2,4)*

Nota. Las odds ratios (OR) se basan en análisis de regresión logística univariantes, con un ajuste para sexo, edad y posición socioeconómica; IC = inter-valo de confianza.

a Las puntuaciones de los participantes reflejan el seguimiento de 24 años realizado en 2007, después de las puntuaciones basales en 1983.*p < 0,05.



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motípica de los problemas de ansiedad en niños y adolescentes,4,14,33-35 aunque en estudios previos no se han incluido periodos de seguimiento que llega-ran a la edad adulta media (es decir, 40 años o más).

La persistencia de los problemas de ansiedad puede tener varias causas. Los problemas de an-siedad pueden asociarse a un deterioro de varios dominios funcionales, incluidos los problemas con las amistades, la autoestima y la función esco-lar.36 Estos deterioros pueden dificultar que los niños dejen de tener problemas de ansiedad. Los factores genéticos pueden desempeñar también un papel en la persistencia de la psicopatología.37

En el presente estudio, los problemas afectivos de los niños no predijeron una conducta problemá-tica en una fase posterior de la vida. Esto resulta sorprendente, puesto que otros estudios han mos-trado una continuidad a largo plazo de los proble-mas afectivos; sin embargo, algunos estudios indi-can una continuidad a largo plazo tan solo en los individuos con un inicio postpuberal de los tras-tornos afectivos, mientras que en otros se describe una continuidad de trastornos afectivos iniciados en la infancia.1,38 El hecho de que el presente estu-dio no mostrara un valor predictivo de los trastor-nos afectivos de la infancia respecto a la psicopato-logía posterior puede explicarse por el hecho de que la prevalencia de los problemas afectivos gra-ves en la situación basal fue baja. Anteriormente se ha sugerido que los problemas afectivos se inician fundamentalmente en la fase avanzada de la ado-lescencia y al inicio de la edad adulta,14,39,40 y con menor frecuencia en la infancia (es decir, hasta la edad de 12 años).38 Por consiguiente, en nuestro es-tudio, la incidencia de problemas afectivos puede haber aumentado tras la evaluación basal (es decir, después de la edad de 16 años). La aparición tardía de problemas afectivos se ha explicado por las alte-raciones del estado de ánimo que se producen como consecuencia de los cambios hormonales y psicosociales que se dan durante la transición de la infancia a la edad adulta.41

continuidad de la conducta externalizante En los niños con problemas de conducta disocial, se observó una continuidad homotípica. La presencia de estos problemas en los niños predecía los tras-tornos disruptivos 24 años después. La continui-dad homotípica a largo plazo de los problemas de conducta disocial en niños y adolescentes se ha descrito ya con anterioridad,42-44 pero nunca hasta la edad adulta media (es decir, 40 años o más).

Además de la continuidad homotípica observa-mos continuidades heterotípicas de los problemas de conducta disocial de la infancia y los proble-mas de negativismo-desafío, que se asociaron am-bos a los trastornos del estado de ánimo. En estu-dios previos se ha demostrado una continuidad a largo plazo de los problemas de conducta disocial y los problemas de negativismo-desafío de la in-fancia hacia los trastornos del estado de ánimo hasta el principio de la vida adulta.13,45 Los proble-mas de conducta disocial y los problemas de nega-tivismo-desafío se dan frecuentemente de forma conjunta en la infancia.31,46 Esta aparición conjunta plantea la cuestión de cuál de los dos tipos de pro-blemas es un predictor más potente de las conduc-tas problemáticas posteriores.

Para determinar la contribución de los proble-mas de conducta disocial y de los problemas de negativismo-desafío, incluimos ambas variables en el análisis multivariante. Los problemas de negativismo-desafío no predijeron los trastornos del estado de ánimo tras introducir una correc-ción para los problemas de conducta disocial, y éstos no predijeron los trastornos del estado de ánimo tras introducir una corrección respecto a los problemas de negativismo-desafío. Aunque nuestros resultados indican solamente que los dos tipos de problemas predicen conjuntamente más que cada uno de ellos por separado, también sugieren que los niños que presentan tanto pro-blemas de conducta disocial como problemas ne-gativistas tienen una mayor probabilidad de de-sarrollar trastornos del estado de ánimo en la edad adulta, debido al efecto acumulativo de los problemas de conducta disocial y los problemas de negativismo-desafío en la infancia. Además, los problemas de conducta disocial y negativistas en la infancia pueden conducir a un rechazo por parte de los compañeros y a la incorporación a grupos de individuos con desviación de la con-ducta, lo cual aumenta el riesgo de depresión ma-yor en una fase posterior de la vida.45

En el presente estudio, los problemas de negati-vismo-desafío no predijeron los trastornos disrup-tivos en el adulto. Así pues, y en consonancia con lo indicado por observaciones previas realizadas en la presente muestra,11 y con los resultados de otros estudios,47 pusimos de relieve que los niños con problemas de conducta de tipo negativista de-safiante son diferentes de los niños con problemas de conducta del tipo disocial.47,48 Esto es, los pro-blemas de conducta disocial predecían tanto los trastornos del estado de ánimo como los trastor-




nos disruptivos en la edad adulta, mientras que los problemas de negativismo-desafío predecían tan solo los trastornos del estado de ánimo en el adulto. Una posible explicación del hecho de que los problemas de negativismo-desafío no se aso-cien a la posterior conducta disruptiva podría ser que estos problemas sean fundamentalmente con-ductas reactivas no destructivas y afectivas que comporten una emocionalidad negativa (por ejemplo, rabietas, tozudez, desobediencia), a dife-rencia de los problemas de conducta disocial que com prenden fundamentalmente comportamien-tos proactivos y violentos que son ofensivos e ins-trumentales (por ejemplo, crueldad, agresiones, vandalismo).49,50 En consonancia con lo indicado por estudios previos, observamos que los niños con problemas de negativismo-desafío (es decir, problemas reactivos externalizantes causados por una provocación emocional) tienen un riesgo de presentar posteriormente problemas internalizan-tes.50,51 Es posible que los problemas de negativis-mo-desafío expliquen la asociación entre los pro-blemas de conducta disocial y los trastornos del estado de ánimo a través de la comorbilidad.

Por último, observamos que los problemas por déficit de atención/hiperactividad en la infancia no predecían la conducta disruptiva, incluido el TDAH, ni ningún otro problema de conducta en la edad adulta. Aunque la literatura indica que el TDAH es más persistente de lo que anteriormente se había pensado,52 estudios previos sugieren tam-bién que el valor predictivo de los problemas de atención en la infancia respecto a la psicopatología en la edad adulta sin presencia de trastorno anti-social en la infancia ni de problemas depresivos es bajo.53,20 Por lo que respecta al presente estudio, conviene señalar que utilizamos unos criterios adaptados del TDAH de la juventud para medir el TDAH del adulto, lo cual puede haber influido en los resultados. Dada la falta de consenso existente sobre la forma en la que los problemas de atención o el TDAH se manifiestan en la edad adulta,52 y teniendo en cuenta el valor predictivo relativa-mente bajo de los problemas de atención en la in-fancia respecto a la psicopatología del adulto en el presente estudio, serán necesaria una mayor in-vestigación longitudinal sobre este tema.

Confirmando los resultados de la oleada previa de este estudio,54 observamos que los problemas orientados al DSM en la infancia no predecían el consumo de sustancias en la edad adulta. Sin em-bargo, otros estudios han descrito que los niños y adolescentes con problemas de conducta interna-

lizantes y externalizantes presentan un riesgo de consumo y abuso de sustancias en el adulto.20,55-57 Una posible explicación de esta falta de asocia-ción entre la psicopatología infantil y los trastor-nos de consumo de sustancias es que la mayor parte de estudios previos utilizaron un periodo de tiempo mucho más corto entre los predictores y los parámetros de valoración. Además, los par-ticipantes en nuestro estudio tenían una mayor edad en el momento de la evaluación de los tras-tornos de consumo de sustancias, en comparación con los participantes de estudios anteriores. Por otra parte, es de destacar que la categoría de tras-tornos de consumo de sustancias en los adultos no incluye el consumo de cigarrillos, mientras que éste sí se incluye con frecuencia en las medi-das del consumo de sustancias.58

Los principales puntos fuertes del presente es-tudio son el diseño prospectivo, el periodo de se-guimiento largo de 24 años, y la muestra relativa-mente grande, basada en la población general. Además, estudiamos una amplia variedad de pre-dictores en la infancia y de resultados en la edad adulta media. Un posible punto débil es el uso de informantes diferentes a lo largo del tiempo (es decir, los progenitores en la situación basal y los propios sujetos en la edad adulta). Aunque el uso de los informes de los padres y los de los propios sujetos es inevitable en los estudios longitudina-les, la coincidencia entre ambos en cuanto a la psi-copatología individual es limitada. Por otra parte, la psicopatología descrita por el propio sujeto, en comparación con la descrita por los padres, predi-ce mejor prospectivamente la continuidad. Sin embargo, a pesar de que estudios previos mues-tras discrepancias en cuanto a la conducta inter-nalizante y externalizante entre los distintos in-formantes en un determinado momento de valoración,59 la predicción entre distintos infor-mantes en dos momentos de valoración distintos indica la validez de los resultados. Otra posible limitación es el uso de diferentes procedimientos de evaluación (es decir, cuestionarios en la infan-cia frente a entrevistas diagnósticas estandariza-das en la edad adulta). Teniendo en cuenta este hecho, es de destacar que se observara de todos modos una continuidad. Aunque alcanzamos un porcentaje de respuestas relativamente elevado para un seguimiento de 24 años, hubo una pro-porción considerable de la muestra original de 1983 que no participó en este seguimiento. Si bien la pérdida selectiva de participantes fue limitada en el presente estudio, los niños con problemas de



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conducta disocial o con problemas de negativis-mo-desafío tenían una menor probabilidad de participar en el seguimiento. Esto puede haber re-ducido el valor predictivo de los problemas de conducta disocial y los problemas de negativis-mo-desafío que se observó en nuestro estudio. Utilizamos un valor de corte sensible para clasifi-car a los individuos en los rangos de desviación o ausencia de desviación. Un valor de corte más alto, es decir, más específico, podría haber aporta-do asociaciones mayores entre los problemas de los niños y los trastornos de los adultos. Sin em-bargo, el pequeño tamaño de las celdas hubiera impedido identificar resultados significativos. Así pues, para confirmar los presentes resultados en cuanto al valor predictivo de la psicopatología in-fantil, serán necesarios estudios centrados especí-ficamente en niños de alto riesgo. Por último, no pudimos estudiar las diferencias de continuidad en la psicopatología infantil de aparición tempra-na en comparación con la de aparición tardía. En futuros estudios deberá examinarse el grado en el que una continuidad a largo plazo de la psicopa-tología infantil temprana difiere de la de la psico-patología infantil tardía.

Nuestro estudio indica que la continuidad de los problemas de conducta y emocionales de los niños predice los problemas psiquiátricos inclu-so tras un periodo de 24 años. Además, el grado y la forma de la continuidad de los problemas conductuales y emocionales parecen variar a lo largo del desarrollo. Estos resultados respaldan la idea de que la psicopatología debe estudiarse desde una perspectiva del desarrollo.53 La conti-nuidad de la psicopatología infantil en la edad

adulta media puede tener consecuencias impor-tantes en la práctica clínica. Los psiquiatras de adultos deben conocer los predictores infantiles de la psicopatología posterior, puesto que los trastornos psiquiátricos del adulto pueden de-pender de la diversa psicopatología infantil pre-via. Y lo que es más importante, puesto que he-mos demostrado que los niños con ansiedad, conducta negativista desafiante o problemas de conducta disocial tienen un aumento del riesgo de psicopatología a lo largo de la vida, estos ni-ños deben ser objeto de una especial atención en los programas de prevención e intervención por parte de los profesionales de la salud mental que trabajan con niños y adolescentes. Es posible que esto permita reducir la continuidad a largo plazo de la psicopatología. &

Aceptado el 9 de agosto de 2010.

Los Drs. Reef, van Meurs y Verhulst, y el Sr. van der Ende pertenecen al Erasmus Medical Center—Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, Holanda.

Este estudio fue financiado por la Sophia Foundation of Medical Re-search.

Declaración de intereses: El Dr. Verhulst es director del Department of Child and Adolescent Psychiatry, Erasmus University Medical Center—Sophia Children’s Hospital, que publica la traducción holandesa de las Achenbach System of Empirically Based Assessments, por lo que recibe una remuneración. Los Drs. Reef y van Meursy el Sr. van der Ende no declaran ningún interés económico biomédico ni posibles conflictos de intereses.

Correspondencia a Sr. Jan van der Ende, Erasmus Medical Center—Sophia Children’s Hospital, Department of Child and Adolescent Psychiatry, P.O. Box 3060, 3000 CB Rotterdam, Holanda; e-mail: [email protected]


DOI: 10.1016/j.jaac.2010.08.002

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el síndrome de la Tourette (ST) es un trastorno del neurodesarrollo, de inicio en la infancia, que afecta a 1:300 a 1:400 individuos.1-3 El ST

tiene una etiología compleja, y contribuyen a su expresión factores genéticos y ambientales.4-12 Aunque el núcleo del diagnóstico lo forman los tics motores y vocales múltiples, los individuos con un ST manifiestan con frecuencia diversos sín-tomas y comorbilidades adicionales, los más fre-cuentes de los cuales son el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), los síntomas o conductas obsesivo-compulsivas (COC) subclínicos y el tras-torno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH).13 A pesar de que los estudios epidemioló-

gicos muestran evidencias claras de un carácter familiar, no se han identificado aún de forma defi-nitiva genes de susceptibilidad para el ST. Una cuestión que no ha sido respondida todavía de for-ma satisfactoria es la de si el ST, el TOC y el TDAH tienen genes de susceptibilidad comunes. El TOC y/o el TDAH están presentes en hasta un 50% de los individuos con ST y son más comunes en las familias con este síndrome.14-17 Aunque los análisis de segregación y los estudios de familias respaldan claramente una relación genética entre el ST y el TOC, los datos son menos claros en lo relativo a las relaciones entre el ST y el TDAH y entre el TOC y el TDAH.4-6,12,18-31 Por ejemplo, los estudios de fami-

Carácter familiar del síndrome de la Tourette, el trastorno obsesivo-compulsivo

y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad: análisis de heredabilidad en una muestra amplia de pares de hermanos

carol a. mathews, m.D., y marco a. grados, m.D., m.p.H.

Objetivo: El síndrome de la Tourette (ST) es un trastorno neuropsiquiátrico con un componente genético, que muestra una elevada comorbilidad con el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). Sin embargo, la relación genética entre estos trastornos no se ha aclarado por completo. En este estudio se examinaron las relaciones fa-miliares entre ST, TOC y TDAH en una muestra amplia de familias con ST. Métodos: Se examinó la concordancia padres-hijos para el ST, el TOC y el TDAH en 952 individuos de 222 familias con pares de hermanos afectados por ST, seleccionadas inicialmente para estudios genéticos, con el empleo de una regresión logística con ecuaciones de estimación generalizada con objeto de intro-ducir un control respecto a los datos correlacionados. Se utilizaron métodos de componentes de varianza para estimar la heredabilidad y las correlaciones genética y ambiental entre ST, TOC y TDAH. Se excluyeron las familias bilineales en las que ambos progenitores tenían ST o TOC. Resultados: El TOC y el TDAH fueron altamente heredables en estas familias con ST. Hubo corre-laciones genéticas significativas entre ST y TOC y entre TOC y TDAH, pero no entre ST y TDAH. Además, se observaron correlaciones ambientales significativas entre ST y TDAH y entre TOC y TDAH. La presencia de TOC + TDAH en los progenitores se asoció a la de TOC + TDAH en los hijos. Conclusiones: Este estudio aporta nuevas evidencias que respaldan la existencia de una relación genética entre ST y TOC y sugiere que la relación observada entre ST y TDAH puede deberse en parte a una asociación genética entre TOC y TDAH y en parte a factores ambientales compartidos. Palabras clave: heredabilidad; bilinealidad; carácter familiar; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno por déficit de atención/hiperactividadCitar como: Mathews C.A., Grados M.A. Familiality of Tourette Syndrome, Obsessive-Compulsi-ve Disorder, and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Heritability Analysis in a Large Sib-Pair Sample. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011;50(1):46-54.



carácter Familiar Del sÍnDrome De la tourette y trastornos relacionaDos

lias han indicado que el TDAH solo no está au-mentado en las familias con ST; cuando se da, sue-le tratarse de un trastorno coincidente con el ST, lo cual sugiere que estos trastornos no tienen factores de susceptibilidad genética comunes (O’Rourke y cols.32). De forma análoga, hay algunas evidencias que indican un aumento de la frecuencia del TDAH en individuos y familias con TOC pero sin tics.30,31,33 Los estudios de riesgo familiar han suge-rido que, más que la existencia de una relación ge-nética entre ST y TOC, puede haber genes de sus-ceptibilidad comunes en el TOC y el TDAH, y que el aumento de la frecuencia del TDAH en indivi-duos afectados por un ST puede producirse a tra-vés del TOC.26,30,31,34,35 Tampoco está clara la rela-ción de las COC con el ST. Algunos estudios han descrito una prevalencia de hasta un 80% en los individuos afectados por un ST, lo cual sugiere que las COC pueden representar realmente una parte integrante del fenotipo del ST y, como tal, ser más similares a tics complejos que a verdaderos fenó-menos obsesivo-compulsivos.36-38

Debido en parte al poco éxito de los intentos ac-tuales de identificar genes de susceptibilidad para el ST y en parte a una mejor definición y conoci-miento de este trastorno heterogéneo, los investi-gadores han empezado a reexaminar los supues-tos que subyacen en el diseño estándar de los estudios, incluida la definición del fenotipo, el modo de transmisión y el grado de bilinealidad. Hay un renovado interés por examinar la hereda-bilidad de posibles fenotipos alternativos al ST, como el trastorno de tics motores o vocales cróni-cos (TTMVC), el TOC o las COC, y el TDAH.36,39-41 Además, los estudios realizados han indicado que, en el ST y los trastornos relacionados, el modo de transmisión no es simple y que la bilinealidad puede ser más frecuente de lo que anteriormente se había pensado.8,22,42

Anteriormente hemos examinado la heredabi-lidad de las clases de comorbilidad del ST a partir de un análisis de clase latente, observando una clase con comorbilidad alta (ST + TOC + TDAH) que era muy heredable. El enfoque de clase laten-te, aunque es útil para identificar grupos de indi-viduos similares (por ejemplo, la clase ST + TOC + TDAH), no puede utilizarse para la identifica-ción de relaciones genéticas y ambientales especí-ficas entre los distintos trastornos de ST, TOC y TDAH.35 Así pues, en este artículo, ampliamos es-tos resultados para examinar el carácter familiar de ST, TDAH y TOC de manera independiente en familias afectadas por el ST, y exploramos las rela-

ciones genéticas y ambientales entre ellos. Basán-donos en nuestros resultados previos y en los es-tudios previos de familias, planteamos la hipótesis de que 1) habría unas tasas elevadas de ST, TOC, COC y TDAH en los progenitores de la muestra en comparación con las de la población general, y que los diagnósticos parentales se asociarían a la presencia de TOC, COC y TDAH en los hijos; 2) habría una evidencia indicativa de apareamien-tos no aleatorios del TDAH con el ST y el TOC, que explicaría en parte el aumento de prevalencia del TDAH en los hijos con ST; y 3) el ST y las COC/TOC tendrían factores genéticos comunes, el TOC y el TDAH tendrían factores genéticos co-munes, pero el ST y el TDAH tendrían factores tanto genéticos como ambientales comunes.

métoDosmuestraLa muestra la formaron 952 individuos de 222 familias con pares de hermanos afectados, procedentes de los es-tudios de ligamiento genético del ST del Tourette Syndro-me Association International Consortium on Genetics.35,43,44 Las familias se incluyeron si al menos dos hermanos biológicos tenían ST y si ambos hermanos y al menos uno de los progenitores estaban dispuestos a participar en los estudios genéticos. Un 66% de las familias tenían dos hermanos, un 27% tres hermanos, un 5,3% cuatro hermanos y un 1,6% cinco hermanos. Cuatro familias incluían hermanos con un solo progenitor común (her-manastros). Las familias que se sabía que eran bilinea-les, es decir, aquéllas en las que ambos progenitores te-nían un diagnóstico conocido de ST, TT-MVC o TOC, no se incluyeron en el estudio debido a que el diseño origi-nal de éste tenía como objetivo reducir al mínimo la he-terogeneidad genética. Sin embargo, no se excluyó a las familias en las que se observó una bilinealidad en el mo-mento de realizar la mejor estimación. No se excluyó sistemáticamente a las familias en función de los diag-nósticos parentales de TDAH o COC subclínicas, o si solamente uno de los padres presentaba ST, TT-MVC o TOC. Los progenitores y todos los hermanos que se pen-saba que tenían un trastorno de tics fueron evaluados respecto al ST y otros trastornos de tics relacionados, el TOC, las COC y el TDAH. Los hermanos que se pensaba que no estaban afectados no fueron reclutados sistemá-ticamente para el estudio, si bien los hermanos recluta-dos para el estudio en los que posteriormente se deter-minó que no había un ST (n = 14) sí fueron incluidos. Un 86% de los casos iniciales (probandos) y de los herma-nos tenían una edad igual o inferior a 18 años: la media de edad fue de 14 años (DE = 5,6 años). La media edad de los progenitores fue de 43 años (DE = 5,7 años). De los 589 individuos con ST (incluidos los progenitores y los hijos), 203 (34,5%) tenían más de 18 años. Los adultos con ST tenían una menor probabilidad de ser mujeres



matHeWs y graDos

(44% frente a 25%, χ2 = 22,6, p < 0,0001). No hubo dife-rencias significativas entre los adultos y los niños con ST en cuanto a las tasas de TOC o TDAH. El estudio fue aprobado por los consejos de revisión internos de los respectivos centros y se obtuvo el consentimiento infor-mado por escrito. Se obtuvo el asentimiento de los indi-viduos de menos de 13 años.

evaluaciones clínicasTodos los sujetos fueron entrevistados directamente con el empleo de una batería de entrevistas estructura-das en las que se evaluaban los tics, las COC y los sínto-mas de TDAH, utilizando un instrumento de autoeva-luaciación revisado por el clínico, desarrollado por el Tourette Syndrome Association International Consortium on Genetics.43 Se evaluó la gravedad de los tics actuales y de los peores sufridos a lo largo de la vida, con el empleo de la escala Yale Global Tic Severity Scale.45 Otros instrumentos adicionales utilizados fueron el Yale Brown Obsessive-Compulsive Inventory, en versión para adultos o pediátrica, según fuera apropiado, el Diagnos-tic Confidence Index para valorar la confianza de los diagnósticos de tic, Kiddie-Schedule for Affective Disor-ders and Schizophrenia para los niños, y la Structured Cli-nical Interview for DSM-IV Axis I Disorders para los adul-tos.46,47 Los diagnósticos de ST, TTMVC, TOC y TDAH fueron realizados por dos o más clínicos independien-tes, con el empleo de un enfoque de mejor estimación/consenso y según los criterios del DSM-IV.13,48 Se esta-bleció un diagnóstico de COC cuando había síntomas pero no se cumplían los criterios de tiempo y gravedad (es decir, el sujeto tenía al menos una dificultad e inter-ferencia leves, pero los síntomas se daban durante me-nos de 1 hora al día).

análisis estadísticosSe examinó el ST y los diagnósticos relacionados mater-nos y paternos en relación con los diagnósticos de TOC y TDAH de los hijos mediante el empleo de regresiones logísticas con ecuaciones de estimación generalizada para introducir un control respecto a la correlación en-tre individuos dentro de familias. Se realizaron también análisis de regresión logística paralelos para obtener los valores de odds ratios (OR). El sexo se incluyó en todos los análisis como posible factor de confusión. Se calculó el porcentaje de madres y padres y el porcentaje de am-bos progenitores con ST, TTMVC, TOC, COC y TDAH. La presencia de apareamientos no aleatorios para TDAH y ST o TOC/COC se evaluó examinando la fre-cuencia y concordancia de los diagnósticos maternos/paternos de TDAH/TDAH, TDAH/ST o TTMVC, y TDAH/TOC o COC con el empleo de análisis de χ2.

Se calcularon estimaciones de heredabilidad y los correspondientes niveles de confianza y de significa-ción, utilizando el programa estadístico Sequential Oli-gogenic Linkage Analysis Routine (SOLAR).49 El Sequential Oligogenic Linkage Analysis Routine (SOLAR) utiliza un

enfoque de componentes de varianza para aportar una estimación de la varianza genética aditiva (VA) y de la varianza genética restante (VE) utilizando información de todos los miembros de la familia disponibles. La he-redabilidad resultante (h2, definida como VA/[VA + VE]) se basa en un enfoque de descomposición de la varianza basada en la probabilidad máxima y no parte del supuesto de un modelo de transmisión hereditaria. Dado que los trastornos de interés difieren en cuanto a las proporciones de sexos y la edad (la muestra estaba formada por individuos de edad comprendida entre 4 y 77 años), se introdujo un control respecto a la edad de realización de la entrevista y el sexo en los análisis de heredabilidad. Obsérvese que el carácter de caso inicial (probando) se incorpora automáticamente a las estima-ciones de heredabilidad. Se realizaron estimaciones de la heredabilidad de ST, ST o TTMVC, TOC, COC, TOC o COC, y TDAH. Con objeto de aclarar mejor las contri-buciones genética y ambiental de cada trastorno al fe-notipo, se realizaron análisis bivariantes para combina-ciones de pares de estos trastornos, y se calcularon las correlaciones ambiental y genética entre los rasgos. Es preciso señalar que el entorno compartido no podía se-pararse de algunos tipos de efectos genéticos (es decir, varianza genética aditiva) para rasgos únicos (como el ST) y que no se intentó hacerlo en estos análisis de he-redabilidad, dado el carácter oportunista de esta mues-tra de estudio genético. Sin embargo, no fue así en el caso de los análisis bivariantes, en los que este enfoque permitió separar los factores genéticos compartidos y los factores ambientales compartidos entre dos rasgos.

resultaDosDiagnósticos parentales y apareamiento no aleatorioEn la Tabla 1 se indican los porcentajes de progeni-tores con ST, TTMVC, TOC o TDAH. En general, en los padres había tasas de ST y TTMVC ligera-mente mayores que las de las madres, éstas tenían tasas más altas de TOC y COC, y las tasas de TDAH eran similares en madres y padres. Las ma-dres tenían una mayor probabilidad de presentar múltiples comorbilidades; el 18,6% de las madres tenían un TOC + TDAH (con independencia del diagnóstico de ST) en comparación con el 8,3% de los padres, y el 7,8% de las madres tenían un ST + TOC + TDAH, en comparación con el 5,5% de los padres, aunque estas diferencias no eran estadísti-camente significativas. Aproximadamente un 58% de las madres tenían un tic o un diagnóstico de TOC/COC, en comparación con el 48% de los pa-dres. Aunque la bilinealidad respecto a los tics y/o el TOC fue un criterio de exclusión para el recluta-miento en el estudio genético original, las familias en las que se observó una bilinealidad en la mejor




estimación no fueron excluidas y, de hecho, obser-vamos unos niveles bajos de bilinealidad para ST, TTMVC y TOC (Tabla 1). La proporción de pares de apareamiento concordantes se evaluó para el TDAH y para el TDAH en un progenitor y el ST/TTMVC o TOC/COC en el otro. No hubo eviden-cia alguna de apareamiento no aleatorio para el TDAH ni para el TDAH en un progenitor y el ST o TOC en el otro, en esta muestra.

Factores predictivos de los diagnósticos relacionados con el st en los hijosTal como se muestra en la Tabla 2, que indica la frecuencia de madres, padres o hijos sin ningún diagnóstico, con fenotipos simples (ST solo, TOC solo o TDAH solo) y con fenotipos complejos (ST + TOC, ST + TDAH, TOC + TDAH o ST + TOC + TDAH), los hijos tenían una probabilidad superior a la de los progenitores de presentar fe-notipos complejos, y las madres tenían una proba-bilidad superior a la de los padres de presentar fenotipos complejos. Las madres tenían una pro-babilidad de presentar un TOC solo más alta que la de los padres, y éstos tenían una probabilidad mayor que la de las madres de presentar un TDAH solo; las madres y los padres tenían fre-cuencias similares de ST solo.

Con objeto de examinar los predictores paren-tales de los diagnósticos de los hijos, realizamos análisis de ecuaciones de estimación generaliza-da, incluyendo los diagnósticos paternos y mater-nos de ST, TOC y TDAH como variables predicto-ras. Se incluyó el sexo como covariable en todos los análisis. El TOC materno (OR = 2,10, p = 0,003) y el TOC paterno (OR = 1,97, p = 0,018) se asocia-ban a los diagnósticos de TOC de los hijos, al igual que ocurría con el TDAH materno (OR = 1,82, p = 0,023), si bien el ST materno o paterno y el TDAH paterno no tenían este efecto (modelo glo-bal: χ2 = 32,5, p < 0,00001). El TDAH paterno (OR = 3,35, p < 0,0001), el TDAH materno (OR = 2,26, p = 0,006) y el sexo masculino (OR = 0,35, p < 0,0001), pero no así el ST o el TOC de los pro-genitores, se asociaban al TDAH de los hijos (mo-delo global: χ2 = 54,4, p < 0,00001). Los resultados de los análisis realizados con todos los diagnósti-cos parentales de tics (ST o TTMVC) y de TOC/COC produjeron unos resultados similares.

Examinamos entonces la relación entre los diag-nósticos de TOC + TDAH en los hijos y los diag nósticos parentales. El TOC + TDAH parental, y en particular el TOC + TDAH materno, se aso-TA

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matHeWs y graDos

ciaba de manera independiente al TOC + TDAH de los hijos (OR = 5,45, p < 0,0001 para el diagnós-tico materno; OR = 3,0, p = 0,009 para el paterno; modelo global: χ2 = 30,8, p < 0,00001). Este modelo era muy similar al modelo que incorporaba los diagnósticos parentales de TOC y TDAH de ma-nera independiente. Los diagnósticos parentales triples (es decir, ST + TOC + TDAH) mostraron un patrón similar, con asociaciones aún más intensas. El ST + TOC + TDAH materno aumentaba el ries-go de TOC + TDAH en los hijos en más de seis veces (OR = 6,6, p < 0,0001), mientras que el ST + TOC + TDAH paterno aumentaba el riesgo de TOC + TDAH de los hijos en aproximadamente tres veces (OR = 2,8, p = 0,019; modelo global: χ2 =21,9, p < 0,00001). Obsérvese que la inmensa mayoría de los hijos tenían diagnósticos de ST (89%), y que un 4% adicional tenía un TTMVC, de tal manera que el TOC + TDAH en los hijos era básicamente equivalente al ST + TOC + TDAH.

análisis de heredabilidad Los análisis de heredabilidad se realizaron inicial-mente para ST, TOC, COC y TDAH de forma in-dependiente. Los diagnósticos de ST, TOC, TDAH y TDAH + TOC eran altamente heredables en esa

muestra enriquecida en ST, aunque no ocurría así con las COC (Tabla 3). La adición de los diagnós-ticos menos graves (TTMVC y COC) al fenotipo redujo en general, en vez de aumentar, las estima-ciones de la heredabilidad (Tabla 3).

Con objeto de aclarar mejor las contribuciones genética y ambiental de cada trastorno al fenoti-po, se realizaron análisis bivariantes para el ST combinado con TOC y TDAH, y se calcularon las correlaciones ambientales y genéticas. Según lo previsto con la hipótesis planteada, había una in-tensa correlación genética entre ST y TOC, entre TOC y TDAH, y entre ST y TOC y TDAH, pero no entre ST y TDAH (Tabla 4). Por el contrario, había una correlación ambiental significativa entre ST y TDAH. Contrariamente a lo esperado, no hubo ninguna correlación genética ni ambiental signifi-cativa entre el ST y las COC.

DiscusiónEste estudio intenta aportar más luz sobre las rela-ciones familiares entre ST, TOC y TDAH en una muestra amplia de familias con pares de herma-nos afectados por el ST. Nuestros resultados no sólo ponen de manifiesto el carácter familiar inde-pendiente y los patrones de heredabilidad de los dos trastornos principales asociados al ST, el TOC

TABLA 2. tasas de fenotipos simples y complejos en progenitores e hijos de familias con pares de hermanos afectados por el síndrome de la tourette (st)

Ningún diagnóstico ST solo TOC solo TDAH solo ST + TOC ST + TDAH

TOC + TDAH

ST + TOC + TDAH

madre 53,4% 9,0% 11,7% 3,1% 8,1% 1,8% 4,9% 7,8%padre 54,6% 16,1% 2,9% 9,3% 5,8% 5,8% 1,0% 5,5%Hijos 7,4% 27,5% 1,9% 1,1% 15,8% 18,4% 0,4% 27,5%

Nota. Obsérvese que el total de la fila es del 100% (χ2 = 415,5, p < 0,0001). TDAH = trastorno por déficit de atención/hiperactividad; Ningún diagnóstico = ausencia de tic, TOC/conducta obsesiva-compulsiva o diagnóstico de TDAH; TOC = trastorno obsesivo-compulsivo.

TABLA 3. Heredabilidades para el síndrome de la tourette (st), el trastorno de tics motores o vocales crónicos (ttmvc), trastorno obsesivo-compulsivo (toc), conducta obsesiva-compulsiva (coc), y trastorno por déficit de atención/hiperactividad (tDaH)

Heredabilidad (EE) p Sexo Edad al realizar la entrevista

st 0,32 (0,16) 0,015 0,0003 9,0 × e−43

st + ttmvc 0,29 (0,21) 0,06 0,002 3,9 × e−39

toc 0,56 (0,13) 6,0 × e−9 0,01 4,2 × e−11

coc 0,15 (0,13) 0,11 ns 0,03toc + coc 0,34 (0,09) 0,0001 0,0009 1,8 × e−14

tDaH 0,68 (0,10) 3,3 × e−11 0,00009 1,0 × e−13

toc + tDaH 0,62 (0,12) 1,5 × e−8 ns 1,1 × e−10

Nota. NS = no significativo. EE = error estándar.




y el TDAH, sino que también permiten aclarar las relaciones genéticas y ambientales entre estos tras-tornos y el ST.

Observamos unas tasa altas de fenotipos com-plejos (es decir, ST + TOC o ST + TOC + TDAH) tanto en los progenitores como en los hijos, y unas tasas inesperadamente altas de ST (con o sin co-morbilidades) en las madres. Las razones no están claras. Aunque nuestra hipótesis inicial fue que observaríamos pruebas indicativas de un aparea-miento bilineal en nuestra muestra, al menos para el TDAH, y que esto podría explicar las frecuen-cias elevadas de TDAH en los hijos, de hecho no encontramos prueba alguna de que esto fuera así. Una posible explicación de las tasas elevadas de ST materno y tal vez de las tasas altas de fenotipos complejos es que las madres con ST puedan tener una mayor probabilidad de transmitir el ST y fe-notipos relacionados a sus hijos, en comparación con los padres afectados por un ST. El examen de esta hipótesis queda fuera del alcance del presen-te análisis, y requiere la inclusión de otras familias adicionales, incluidas familias bilineales y fami-lias con hijos no afectados por el ST.

Observamos que, en consonancia con lo indica-do por estudios previos y tal como se esperaba, el ST y el TOC eran heredables en estas familias con ST.11,50,51 El ST tenía una estimación de heredabili-dad algo inferior a la del TOC o el TDAH; lo más probable es que esto corresponda a un artefacto causado por la disminución de la variación de la muestra (es decir, la inmensa mayoría de los her-manos estaban afectados por el ST). El ST y el TOC mostraron una correlación genética extrema-damente intensa (superior al 90%), y ninguna co-rrelación ambiental significativa, lo cual sugiere que, al menos en las familias con múltiples indivi-duos afectados, es probable que el ST y el TOC se deban a los mismos factores genéticos subyacen-

tes. Una posibilidad es que el ST + TOC en los hi-jos pueda representar una forma de expresión más grave del fenotipo ST, tal vez como conse-cuencia de una carga genética superior. Otra posi-bilidad es que el TOC represente una expresión fenotípica alternativa de los genes de susceptibili-dad al ST, hipótesis esta que se ha planteado en estudios familiares previos.52 Lamentablemente, en este estudio no podemos diferenciar entre es-tas hipótesis; esto podría estudiarse mejor en fa-milias multigeneracionales.

Estos resultados tienen una posible relevancia para los estudios genéticos del ST y trastornos re-lacionados y para los clínicos. La elevada correla-ción genética entre el ST y el TOC sugiere que este último podría considerarse un posible fenotipo re-levante en los estudios genéticos del ST, por ejem-plo, incluyendo el TOC (en especial los individuos con TOC que tienen también tics) junto con el ST en estudios de asociación de genoma completo o, alternativamente, una limitación en los estudios genéticos del ST, restringiéndolos al grupo poten-cialmente más homogéneo desde el punto de vista genético formado por los individuos con ST + TOC. Otra posibilidad sería utilizar individuos con un solo trastorno como muestra para replicar lo observado en el otro, por ejemplo, examinando variantes genéticas asociadas al ST en una muestra de individuos afectados por el TOC. Para los clíni-cos, los resultados del presente estudio sugieren que las familias afectadas por un ST pueden tener que recibir un consejo genético respecto a que el ST y el TOC tienen factores de susceptibilidad ge-nética comunes, y por tanto los hijos de familias con ST pueden tener un mayor riesgo de ST o de TOC o de la combinación de ambos.

Observamos también que el TDAH era alta-mente heredable en estas familias con ST, aunque, a diferencia del TOC, no había una correlación

TABLA 4. correlaciones genéticas y ambientales entre el síndrome de la tourette (st), el trastorno obsesivo-compul-sivo (toc), y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (tDaH) con un control para la edad y el sexo

Fenotipo 1 Fenotipo 2 RhoG EE p RhoE EE p

st toc 0,92 0,40 0,00002 0,22 0,23 nsst tDaH 0,26 0,21 ns 0,66 0,20 0,002toc tDaH 0,63 0,12 0,0001 0,32 0,18 nsst toc + tDaH 0,64 0,20 0,005 0,38 0,10 0,08st toc/coc 0,90 0,18 0,0007 0,35 0,13 0,01st/ttmvc toc/coc 1,0 nc 0,55 0,66 0,38 3,1 3 e−16

toc/coc tDaH 0,57 0,13 0,0004 0,33 0,09 0,0006

Nota. TTMVC = trastorno de tics motores o vocales crónicos; NC = no calculable; NS = no significativo. COC = conductas obsesivo-compulsivas; RhoE = correlación ambiental; RhoG = correlación genética; EE = error estándar.



matHeWs y graDos

genética significativa entre ST y TDAH. En nues-tros análisis de progenitores-hijos, el predictor primario del TDAH en los hijos afectados por un ST fue un diagnóstico parental de TDAH más que los diagnósticos parentales de ST o TOC. Conjun-tamente con los análisis de heredabilidad, estos resultados sugieren que el ST y el TDAH son muy probablemente trastornos genéticamente distin-tos, de tal manera que las tasas altas de TDAH en los individuos con ST se deben en parte a una transmisión parental aumentada pero separada de la susceptibilidad al ST y al TDAH. Estos resul-tados tienen también consecuencias para los estu-dios genéticos, puesto que sugieren que la presen-cia o ausencia de TDAH no tiene una relevancia directa para los estudios genéticos del ST y no debe considerarse un factor de inclusión o exclu-sión para estos estudios. Obsérvese que esto no es necesariamente extensible al fenotipo más com-plejo de ST + TOC + TDAH, que es altamente he-redable y puede ser un fenotipo alternativo apro-piado para los estudios genéticos. Desde el punto de vista clínico, la asociación entre TDAH mater-no y TDAH y/o TOC de los hijos tiene especial interés, sobre todo para el consejo genético de las familias con ST acerca de los posibles riesgos para los hijos. Sin embargo, estos resultados son preli-minares, y la compleja relación entre estos trastor-nos requiere una mayor investigación para que pueda tener una relevancia clínica clara.

Inicialmente planteamos la hipótesis de que el aumento de las tasas de TDAH observado en las familias con ST se debería a un apareamiento bili-neal entre individuos con TDAH e individuos con ST o TOC. Sin embargo, no observamos evidencia alguna de apareamiento no aleatorio para el TDAH ni para el TDAH con el ST o el TOC. Así pues, no podemos explicar con facilidad la inten-sa correlación ambiental y la falta de correlación genética entre el ST y el TDAH. Es posible que la asociación observada esté relacionada con exposi-ciones ambientales específicas (como el tabaquis-mo materno prenatal) que predispongan a un in-dividuo al ST y al TDAH, solos o en combinación con otras influencias ambientales o genéticas y ambientales adicionales.53,54

También es posible que la relación observada entre ST y TDAH se produzca en parte a través del TOC, como se ha sugerido anteriormente.26,30,31 Por ejemplo, Geller y colaboradores han sugerido que, según lo indicado por sus estudios de fami-lias con TDAH y familias con TOC pediátrico, el TDAH + TOC se da como subtipo familiar dife-

renciado en vez de corresponder a expresiones alternativas de la misma susceptibilidad genética subyacente.30,31 Nosotros observamos alguna evi-dencia que respalda esta hipótesis en nuestras fa-milias con ST. En primer lugar, aunque el fenotipo ST + TDAH (sin TOC asociado) existe realmente en nuestras familias, no constituye un porcentaje elevado, y es tan solo un 11,8% de la muestra, mientras que el porcentaje de individuos con ST + TOC + TDAH es muy superior (34%).35 En segun-do lugar, observamos correlaciones genéticas in-tensas entre TOC y TDAH y entre ST y TOC + TDAH, aunque no entre ST y TDAH. En tercer lu-gar, observamos que el TDAH materno se asocia-ba a un TOC en los hijos, con una OR de 1,8 (inter-valo de confianza = 1,1-3,1), además de asociarse al TDAH en los hijos.

La hipótesis de que la asociación observada en-tre ST y TDAH se produzca a través de las relacio-nes genéticas entre TDAH y TOC y entre TOC y ST podría ponerse a prueba en el futuro a través de análisis de mediación formal. Estos análisis, que quedan fuera del alcance de este artículo, tie-nen especial interés en los estudios genéticos epi-demiológicos de rasgos complejos, como el ST, en los que las relaciones entre fenotipos que coinci-den con frecuencia son difíciles de definir.

Por último, y de forma algo sorprendente, con-trariamente a lo indicado por estudios de familias previos, no observamos evidencia alguna de un aumento de la heredabilidad de los fenotipos me-nos graves de TTMVC y COC en combinación con los fenotipos más graves de ST y TOC. Es posible que esto se deba al hecho de que la muestra está formada por familias nucleares y no por familias multigeneracionales, en las que la cosegregación de estos fenotipos se ha establecido de manera más clara.11,24 Sin embargo, esto sugiere que la in-clusión del TTMVC y/o las COC no aportaría una ventaja significativa y puede ser en cambio una desventaja, al menos en estudios genéticos de fa-milias nucleares y otras muestras (como los estu-dios de casos y controles) en las que no hay una carga genética fuerte clara.

Este estudio tiene algunas limitaciones, la ma-yor parte de las cuales están relacionadas con la composición de la muestra. Dado que la muestra está formada por familias nucleares identificadas por el hecho de tener al menos dos hermanos con ST, excluyendo en general a las familias con bili-nealidad para los tics o el TOC, hay poca variabi-lidad fenotípica en cuanto a los diagnósticos de tics (solamente 14 hermanos no afectados por ST)




y hay tan solo un número bajo de familias en las que ambos progenitores tuvieran un trastorno de tics o un TOC. Además, aunque se presenta algu-na información sobre los pocos casos de herma-nastros, la inmensa mayoría de familias de este estudio tenían hermanos biológicos plenos. Dado que no disponemos de información diagnóstica sobre familiares de segundo o tercer grado, las es-timaciones de la heredabilidad son sólo eso, esti-maciones, puesto que el componente de varianza genética aditiva no puede distinguir algunos efec-tos genéticos de los efectos ambientales presentes en la estructura familiar, lo cual puede conducir a una sobrestimación de la heredabilidad si los efectos ambientales compartidos son sustanciales. Y a la inversa, la reducción de la variabilidad del fenotipo ST puede reducir falsamente las estima-ciones de la heredabilidad del ST y tal vez del TT-MVC. De igual modo, el hecho de que nuestra muestra se seleccionara específicamente para es-tudios genéticos y no como muestra de base po-blacional puede afectar a las estimaciones de la heredabilidad, causando en este caso una posible infravaloración de ésta. Además, no disponemos de datos sobre las presuntas contribuciones am-bientales al ST, TOC y TDAH, que explican de manera manifiesta la varianza no explicada por la varianza genética (h2). A pesar de estas limitacio-nes, el gran tamaño de la muestra y el hecho de que los datos clínicos fueran completos permiten optimizar la información accesible en una mues-tra de este tipo de formas útiles y anteriormente no exploradas.

En resumen, aunque las comorbilidades se ob-servan a menudo clínicamente y son el elemento más frecuente en el tratamiento que aplican los clínicos, no se han analizado de manera consis-tente en estudios de fenomenología y etiología. Considerados conjuntamente, nuestros resulta-dos amplían los análisis de heredabilidad presen-tados anteriormente basados en clases latentes en familias con ST, examinando ahora la concordan-cia de padres-hijos en cuanto al TOC y el TDAH y las correlaciones genéticas y ambientales entre diagnósticos individuales.35 Aunque es evidente que serán necesarias nuevas investigaciones so-bre las complejas relaciones, genéticas y ambien-tales, entre ST, TOC y TDAH, por el momento,

nuestros estuoso sugieren que, en estudios genéti-cos del ST, el TOC puede considerarse apropiada-mente un fenotipo relevante (como fenotipo alter-nativo o como subgrupo con mayor homogeneidad genética dentro del fenotipo ST), mientras que no debe hacerse así con el TDAH. De forma análoga, los clínicos deben tener presente que el ST y el TOC comparten factores de susceptibilidad gené-tica, y por tanto los hijos de familias con ST pue-den presentar un aumento del riesgo de ST o TOC o de la combinación de ambos. &

Aceptado el 18 de octubre de 2010

La Dra. Mathews pertenece a la University of California, San Francis-co. El Dr. Grados está en la Johns Hopkins University School of Medi-cine.

Este trabajo fue financiado con fondos de la Tourette Syndrome Asso-ciation y con la subvención NS 40024 de los National Institutes of Health.

Los Drs. Mathews y Grados contribuyeron por igual en este trabajo.

Este trabajo fue realizado bajo los auspicios del Tourette Syndrome Association International Consortium for Genetics. Se indican los miembros del Tourette Syndrome Association International Consortium on Genetics por orden alfabético de ciudades: D. Cath y P. Heutink están en la Free University Medical Center Amsterdam, Amsterdam, Holanda; M. Grados, H. S. Singer, y J. T. Walkup están en la Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; C. Illmann, S. Santangelo, S. E. Stewart, J. Scharf, y D. L. Pauls están en la Psychia-tric and Neurodevelopmental Genetics Unit, Center for Human Gene-tic Research, Massachusetts General Hospital Harvard Medical School, Boston, MA; N. J. Cox está en la University of Chicago, Chicago, IL; S. Service, D. Keen-Kim, C. Sabatti y N. Freimer están en la University of California–Los Angeles Medical School, Los Ange-les, CA; M. M. Robertson está en el University College London Institu-te of Neurology, National Hospital for Neurology and Neurosurgery Queen Square, Londres; G. A. Rouleau, J.-B. Riviere, S. Chouinard, F. Richer, P. Lesperance y Y. Dion están en la University of Montreal, Montreal, Quebec, Canadá; R. A. King, J. R. Kidd, A. J. Pakstis, J. F. Leckman y K. K. Kidd están en el Child Study Center and Department of Genetics, Yale University School of Medicine, New Haven, CT; G. Gericke está en la Tshwane University of Technology, Pretoria, Sudáfri-ca; R. Kurlan, P. Como y D. Palumbo están en la University of Roches-ter School of Medicine, Rochester, NY; A. Verkerk y B. A. Oostra están en la Erasmus University, Rotterdam, Holanda; W. McMahon, M. Le-ppert and H. Coon están en la University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT; C. A. Mathews está en la University of California, San Francisco, San Francisco, CA; P Sandor y C. L. Barr están en The Toronto Hospital and University of Toronto, Toronto, Ontario, Canadá.

Declaración de intereses: Los Drs. Mathews y Grados no declaran intereses económicos biomédicos ni posibles conflictos de intereses.

Correspondencia a Carol A. Mathews, M.D., Department of Psychia-try, University of California, San Francisco, 401 Parnassus Ave., San Francisco, CA 94143-0984; e-mail: [email protected]

0890-8567/©2011American Academy of Child and Adolescent Psychiatry

DOI:10.1016/j.jaac.2010.10.004



matHeWs y graDos

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. CONCERTA® 18 mg comprimidos de liberación prolongada, CONCERTA® 27 mg comprimidos de liberación prolongada, CONCERTA® 36 mg comprimidos de liberación prolongada, CONCERTA® 54 mg comprimidos de liberación prolongada. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. CONCERTA® 18 mg comprimidos de liberación prolongada: Un comprimido contiene 18 mg de metilfenidato hidrocloruro. Excipientes: contiene 6,49 mg de lactosa. CONCERTA® 27 mg comprimidos de liberación prolongada: Un comprimido de liberación prolongada contiene 27 mg de metil-fenidato hidrocloruro. Excipientes: contiene 4,94 mg de lactosa. CONCERTA® 36 mg comprimidos de liberación prolongada: Un comprimido contiene 36 mg de metilfenidato hidrocloruro. Excipientes: contiene 14,44 mg de lactosa. CONCERTA® 54 mg comprimidos de liberación prolongada: Un comprimido contiene 54 mg de metilfenidato hidrocloruro. Excipientes: contiene 7,6 mg de lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. CONCERTA® 18 mg comprimidos de liberación prolongada: Comprimido amarillo con forma de cápsula, con “alza 18” impreso por un lado con tinta negra. CONCERTA® 27 mg comprimidos de liberación prolongada: Comprimido gris con forma de cápsula, con “alza 27” impreso por un lado con tinta negra.CONCERTA® 36 mg comprimidos de liberación prolongada:Comprimido blanco con forma de cápsula, con “alza 36” impreso por un lado con tinta negra. CONCERTA® 54 mg comprimidos de liberación prolongada: Comprimido rojo-amarronado con forma de cápsula, con “alza 54” impreso por un lado con tinta negra. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas. Trastorno por Déficit de Atención/Hiperactividad (TDAH). CONCERTA está indicado como parte de un programa de tratamiento integral del Trastorno por Déficit de Atención-Hiperactividad (TDAH) en niños a partir de 6 años cuando otras medidas, por sí mismas, han demostrado ser insuficientes. El tratamiento debe estar bajo la supervisión de un especialista en trastornos del comportamiento en niños. El diagnóstico debe realizarse de acuerdo con los criterios DMS-IV o las directrices de la ICD-10 y debe estar basado en la historia y evaluación completas del paciente. No se puede establecer el diagnóstico únicamente con la presencia de uno o más síntomas. Se desconoce la etiología específica de este síndrome, y no existe una única prueba diagnóstica. Para un diagnóstico adecuado es necesario recurrir a la psicología clínica y especializada, y a los recursos sociales y educativos. Un programa de tratamiento completo generalmente incluye tanto medidas psicológicas, educacionales y sociales como farmacoterapia y pretende estabilizar a los niños que padecen un síndrome de comportamiento caracterizado por síntomas que pueden incluir historia crónica de dificultad para prestar atención, fácilmente distraíbles, labilidad emocional, impulsividad, hiperactividad de moderada a severa, signos neurológicos menores y EEG anormal. La capacidad de aprendizaje puede o no deteriorarse. El tratamiento con CONCERTA no está indicado para todos los niños con TDAH y la decisión de usar el fármaco debe estar basada en una evaluación muy completa de la gravedad y cronicidad de los síntomas del niño en relación con su edad. Una ubicación educativa apropiada es esencial, y suele ser necesaria la intervención psicosocial. Cuando otras medidas por sí mismas han demostrado ser insuficientes, la decisión de prescribir un estimulante debe estar basada en una rigurosa evaluación de la gravedad de los síntomas del niño. La utilización de metilfenidato siempre debe hacerse de esta manera de acuerdo a la indicación autorizada y de acuerdo a las directrices de prescripción y diagnóstico. 4.2. Posología y forma de administración. El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un especialista en trastornos del comportamiento en niños y/o adoles-centes. CONCERTA debe tragarse entero con la ayuda de líquidos y no se debe masticar, partir o triturar (ver sección 4.4). CONCERTA se puede administrar con o sin alimentos (ver sección 5.2). CONCERTA se administra una vez al día por la mañana. Screening Pre-tratamiento. Antes de prescribir, es necesario realizar una evaluación basal del estado cardiovascular del paciente, incluyendo presión arterial y ritmo cardiaco. La medicación concomitante, los trastornos o síntomas co-mórbidos y psiquiátricos pasados y presentes, antecedentes familiares de muerte súbita cardiaca/inexplicada y un registro detallado de altura y peso antes del tratamiento en un gráfico de crecimiento (ver secciones 4.3 y 4.4), deben estar documentados en la historia completa. Control continuo. Se deben controlar continuamente el crecimiento y los estados psiquiátrico y cardiovascular (ver sección 4.4). • El pulso y la presión sanguínea se deben registrar en una curva de percentiles en cada ajuste de dosis y después, al menos cada 6 meses. • La altura, el peso y el apetito se deben registrar al menos cada 6 meses en una gráfica de crecimiento. • La aparición o el empeoramiento de trastornos psiquiátricos pre-existentes debe controlarse en cada ajuste de dosis y después, al menos cada 6 meses y en cada visita. Se debe controlar a los pacientes por el riesgo de mal uso, abuso y tráfico de metilfenidato. Ajuste de dosis. Es necesario un ajuste de dosis cuidadoso al comenzar el tratamiento con CONCERTA. El ajuste de dosis se debe iniciar con la dosis más baja posible. Puede que estén disponibles otras concentraciones de este medicamento u otros medicamentos cuyo principio activo sea metilfenidato. La dosis se puede ajustar en incrementos de 18 mg. En general, el ajuste de dosis puede realizarse aproximadamente en intervalos semanales. La dosis máxima diaria de CONCERTA es 54 mg. Pacientes que no han utilizado metilfenidato: La experiencia clínica con CONCERTA en estos pacientes es limitada (ver sección 5.1). CONCERTA puede no estar indicado en todos los niños con TDAH. Para tratar a pacientes que no han sido tratados previamente con metilfenidato, se pueden considerar suficientes dosis más bajas de formulaciones de metilfenidato de acción corta. Es necesario que el médico realice un ajuste de dosis cuidadoso, con el fin de evitar dosis altas de metilfenidato innecesarias. La dosis inicial recomendada de CONCERTA para los pacientes que no toman actualmente metilfenidato o para los que toman estimulantes distintos de metilfenidato es de 18 mg una vez al día. Pacientes que utilizan actualmente metilfenidato: La dosis recomendada de CONCERTA para los pacientes que toman actualmente metilfenidato tres veces al día, dosis de 15 a 45 mg/día, se indica en la Tabla 1. Las recomendaciones posológicas se basan en el régimen de dosis actual y en el criterio clínico.TABLA 1. Recomendaciones para la conversión de dosis desde regímenes con metilfenidato de liberación inmediata, donde estén disponibles, a CONCERTA

Dosis diaria previa de metilfenidato de liberación inmediata Dosis recomendada de CONCERTA

5 mg de metilfenidato tres veces al día 18 mg una vez al día10 mg de metilfenidato tres veces al día 36 mg una vez al día15 mg de metilfenidato tres veces al día 54 mg una vez al día

Si no se observa una mejoría después de un ajuste de dosis apropiado durante un período de un mes, se debe suspender el uso del fármaco. Utilización a largo plazo (más de 12 meses) en niños y adolescentes. La seguridad y eficacia de uso a largo plazo del metilfenidato no se ha evaluado de forma sistemática en estudios controlados. El tratamiento con metilfenidato no debe ser y no es necesario que sea indefinido. El tratamiento con metilfenidato generalmente se suspende durante o después de la pubertad. El médico que decida utilizar metilfenidato durante períodos prolongados (más de 12 meses) en niños y adoles-centes con TDAH debe realizar evaluaciones periódicas de la utilidad del fármaco a largo plazo para ese paciente, manteniendo períodos de prueba sin medicación para evaluar el funcionamiento del paciente sin farmacoterapia. Se recomienda que metilfenidato se suspenda temporalmente al menos una vez al año para evaluar el estado del niño (preferiblemente durante las vacaciones). Puede ocurrir que la mejoría se mantenga al suspender temporal o permanen-temente el fármaco. Reducción de la dosis e interrupción del tratamiento. Si los síntomas no mejoran después de un ajuste de dosis apropiado durante un período de un mes, se debe suspender el tratamiento. Si se observa un empeoramiento paradójico de los síntomas o aparecen otros efectos adversos graves, se debe reducir la dosis o suspender la administración. Adultos. El metilfenidato no está autorizado para su uso en adultos con TDAH. No se han establecido la seguridad y eficacia en este grupo de edad. Pacientes de edad avanzada. Metilfenidato no debe utilizarse en pacientes de edad avanzada. No se han establecido la seguridad y eficacia en este grupo de edad. Niños menores de 6 años. Metilfenidato no debe utilizarse en niños menores de 6 años de edad. No se han establecido la seguridad y eficacia en este grupo de edad. 4.3. Contraindicaciones. •Hipersensibilidad conocida al metilfenidato o a alguno de los excipientes. • Glaucoma. • Feocromocitoma. • Durante el tratamiento con inhibidores irreversibles no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO), o en los 14 días posteriores a la suspensión del tratamiento con estos fármacos, por el riesgo de una crisis hipertensiva (ver sección 4.5). • Hipertiroidismo o Tirotoxicosis. • Diagnóstico o antecedentes de depresión grave, anorexia nerviosa/ trastornos de anorexia, tendencias suicidas, síntomas psicóticos, trastornos de humor graves, manía, esquizofrenia, trastorno de la personalidad psicopático/borderline. • Diagnóstico o antecedentes de Trastorno bipolar (afectivo) grave y episó-dico (Tipo I) (que no está bien controlado). • Trastornos cardiovasculares pre-existentes incluyendo hipertensión grave, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial oclusiva, angina, enfermedad cardiaca congénita hemodinámicamente significativa, cardiomiopatías, infarto de miocardio, arritmias potencialmente mortales y canalopatías (trastornos provocados por la disfunción de los canales iónicos). • Trastornos cerebrovasculares pre-existentes, aneurisma cerebral, anomalías vasculares incluyendo vasculitis o apoplejía. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. El tratamiento con metilfenidato no está indicado en todos los niños con TDAH y la decisión de usar el fármaco debe basarse en una evaluación muy completa de la gravedad y cronicidad de los síntomas en relación con la edad de los niños. Uso a largo plazo (más de 12 meses) en niños y adolescentes. La seguridad y eficacia de la utilización de metilfenidato a largo plazo no se han evaluado de forma sistemática en estudios controlados. El tratamiento con metilfenidato no debe ser y no es necesario que sea indefinido. El tratamiento con metilfenidato generalmente se suspende durante o después de la pubertad. Se debe controlar cuidadosamente y de forma continua a los pacientes con terapia a largo plazo (es decir, más de 12 meses) de acuerdo a las directrices de las secciones 4.2 y 4.4 en cuanto al estado cardiovascular, crecimiento, apetito, aparición o empeoramiento de trastornos psiquiátricos preexistentes. Los trastornos psiquiátricos que hay que controlar se describen a continuación e incluyen (pero no se limitan a estos) tics motores y vocales, comportamiento agresivo u hostil, agitación, ansiedad, depresión, psicosis, manía, delirios, irritabilidad, falta de espontaneidad, pérdida y exceso de perseverancia. El médico que decida utilizar metilfenidato durante períodos prolongados (más de 12 meses) en niños y adolescentes con TDAH debe realizar evaluaciones periódicas de la utilidad del fármaco a largo plazo para ese paciente, manteniendo períodos de prueba sin medicación para evaluar el funcionamiento del paciente sin farmacoterapia. Se recomienda que metilfenidato se suspenda al menos una vez al año para evaluar el estado del niño (preferiblemente durante las vacaciones). Puede ocurrir que la mejoría se mantenga al suspender temporal o permanentemente el fármaco. Uso en adultos. El metilfenidato no está autorizado para su uso en adultos con TDAH. No se han establecido la seguridad y eficacia en este grupo de edad. Uso en pacientes de edad avanzada. Metilfenidato no debe utilizarse en pacientes de edad avanzada. No se han establecido la seguridad y eficacia en este grupo de edad. Uso en niños menores de 6 años. Metilfenidato no debe utilizarse en niños menores de 6 años. No se han establecido la seguridad y eficacia en este grupo de edad. Estado cardiovascular. Los pacientes a los que se está consideran-do administrar un tratamiento con estimulantes deben tener una historia detallada (incluyendo una evaluación de antecedentes familiares de muerte súbita cardiaca o inexplicada o arritmia maligna) y un examen físico para evaluar la presencia de trastornos cardiacos, y deben someterse a evaluaciones cardiacas especializadas posteriores si los hallazgos iniciales sugieren estos antecedentes o trastornos. Los pacientes que desarrollen síntomas como palpitaciones, dolor opresivo en el pecho, síncope sin explicación, disnea u otros síntomas que sugieran un trastorno cardiaco durante el tratamiento con metilfenidato deben someterse a una evaluación cardiaca especializada inmediata. El análisis de los datos de ensayos clínicos con metilfenidato en niños y adolescentes con TDAH mostró que los pacientes que utilizan metilfenidato pueden experimentar de forma frecuente cambios en la presión arterial diastólica y sistólica de más de 10 mmHg respecto a los del grupo control. Se desconocen las consecuencias clínicas a corto y largo plazo de estos efectos cardiovasculares en niños y adolescentes, pero, por los efectos observados en los datos de ensayos clínicos, no se puede descartar la posibilidad de complicaciones clínicas. Se reco-mienda precaución al tratar a pacientes cuyo estado médico subyacente se pueda ver afectado por el aumento de la presión arterial o de la frecuencia cardiaca. Ver sección 4.3 para ver en qué condiciones está contraindicado el tratamiento con metilfenidato. Se debe vigilar cuidadosamente el estado cardiovascular. La presión sanguínea y el pulso se deben registrar en una curva de percentiles en cada ajuste de dosis y, después, al menos cada 6 meses. La utilización de metilfenidato está contraindicada en ciertos trastornos cardiovasculares pre-existentes, a menos que se disponga de una recomendación de un especialista cardiaco pediátrico (ver sección 4.3). Muerte súbita y anomalías cardiacas estructurales preexistentes u otros trastornos

cardiacos graves. Se ha notificado muerte súbita en niños, algunos de los cuales tenían anomalías cardiacas estructurales u otros problemas cardiacos graves asociados al uso de estimulantes del sistema nervioso central a las dosis habituales. Aunque algunos problemas cardiacos serios pueden aumentar por sí mismos el riesgo de muerte súbita, no se recomienda el uso de medicamentos estimulantes en niños o adolescentes con anomalías cardiacas estructurales conocidas, cardiomiopatía, anomalías graves del ritmo cardiaco, u otros problemas cardiacos graves que puedan suponer un aumento de la vulnerabilidad a los efectos simpaticomiméticos de un medicamento estimulante. Mal uso y Acontecimientos cardiovasculares. El mal uso de los estimulantes del sistema nervioso central puede estar asociado con muerte súbita y otros efectos adversos cardiovasculares graves. Trastornos cerebrovasculares. Ver sección 4.3 para los estados cerebrovasculares en los que está contraindicado el tratamiento con metilfenidato. Se debe evaluar en cada visita los signos y síntomas neuroló-gicos de los pacientes con otros factores de riesgo (tales como antecedentes de enfermedad cardiovascular, medicamentos concomitantes que aumenten la presión sanguínea) después de empezar el tratamiento con metilfenidato. La vasculitis cerebral parece ser una reacción idiosincrásica a la exposición de metilfenidato muy rara. Hay poca evidencia para sugerir que se puede identificar a los pacientes con mayor riesgo y el resultado inicial de los síntomas puede ser el primer indicador de un problema clínico subyacente. El diagnóstico temprano, basado en un alto índice de sospecha, puede permitir una rápida retirada del metilfenidato y un rápido inicio de tratamiento. Por lo tanto, se debe considerar este diagnóstico en cualquier paciente que desarrolle nuevos síntomas neurológicos que encajen con un cuadro de isquemia cerebral durante el tratamiento con metilfenidato. Estos síntomas, pueden incluir dolor de cabeza grave, entumecimiento, debilidad, parálisis y problemas con la coordinación, la visión, el habla, el lenguaje o la memoria. El tratamiento con metilfenidato no está contraindicado en pacientes con hemiplejia cerebral. Trastornos psiquiátricos. La co-morbilidad de los trastornos psiquiátricos en TDAH es frecuente y se debe tener en cuenta al prescribir medicamentos estimulantes. En el caso de que aparezcan síntomas psiquiátricos nuevos o empeoren los trastornos psiquiátricos pre-existentes, no se debe administrar metilfenidato a menos que los beneficios superen los riesgos para el paciente. El desarrollo o el empeoramiento de los trastornos psiquiátricos se deben controlar en todos los ajustes de dosis y después, al menos cada 6 meses y en todas las visitas; puede ser adecuado interrumpir el tratamiento. Empeoramiento de síntomas psicóticos o maniáticos pre-existentes. En pacientes psicóticos, la administración de metilfenidato puede empeorar los síntomas de los trastornos de comportamiento y del pensamiento. Aparición de nuevos síntomas psicóticos o maniacos. La aparición de nuevos síntomas psicóticos (alucinaciones visuales/táctiles/auditivas y delirios) o maniacos en niños y adolescentes sin una historia previa de enfermedad psicótica o manía pueden deberse al uso de metilfenidato a las dosis habituales. Si aparecen síntomas maniacos o psicóticos, se debe conside-rar una posible relación causal con metilfenidato y puede ser adecuado suspender el tratamiento. Comportamiento agresivo u hostil. El tratamiento con estimulantes puede causar la aparición o el empeoramiento de agresividad u hostilidad. Se debe controlar de cerca a los pacientes tratados con metilfenidato por la aparición o empeoramiento del comportamiento agresivo u hostilidad al inicio del tratamiento, en cada ajuste de dosis y después, al menos cada 6 meses y en cada visita. Los médicos deben evaluar la necesidad de un ajuste de la pauta posológica en los pacientes que presenten cambios de comportamiento. Tendencia suicida. Los pacientes en los que aparezca una ideación o comportamiento suicida durante el tratamiento para el TDAH deben ser evaluados inmediatamente por su médicos. Se debe tener en consideración el empeoramiento de un problema psiquiátrico subyacente y una posible relación causal con el tratamiento con metilfenidato. Puede ser necesario tratar un problema psiquiátrico subyacente y se debe valorar una posible interrupción de metilfenidato. Tics. Metilfenidato está asociado a la aparición o empeoramiento de tics motores y verbales. También se ha notificado el empeoramiento del Síndrome de Tourette. Se deben evaluar los antecedentes familiares y una evaluación clínica de los tics o del Síndrome de Tourette en los niños debe preceder al uso de metilfenidato. Se debe controlar con regularidad a los pacientes por la aparición o empeoramiento de los tics durante el tratamiento con metilfenidato. El control debe hacerse en cada ajuste de dosis y después, al menos cada 6 meses o en cada visita. Ansiedad, agitación o tensión. El metilfenidato está asociado con el empeoramiento de ansiedad, agitación o tensión pre-existentes. La evaluación clínica de la ansiedad, agitación o tensión se deben hacer antes de utilizar metilfenidato y se debe controlar con regularidad a los pacientes por la aparición o empeoramiento de estos síntomas durante el tratamien-to, en cada ajuste de dosis y después, al menos cada 6 meses o en cada visita. Formas de trastorno bipolar. Se debe tener especial cuidado al usar metilfenidato para tratar el TDAH en pacientes con trastorno bipolar comórbido (incluyendo el Trastorno Bipolar Tipo I no tratado u otras formas de trastorno bipolar) por el riesgo de una posible precipitación de un episodio maniaco o mixto en estos pacientes. Antes de iniciar el tratamiento con metilfenidato, se debe evaluar adecuadamente a los pacientes con síntomas depresivos comórbidos para establecer si tienen riesgo de padecer un trastorno bipolar; esta evaluación debe incluir una historia psiquiátrica detallada, incluyendo antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Es fundamental un control continuo y exhaustivo en estos pacientes (ver más arriba “Trastornos Psiquiátricos” y sección 4.2). Se deben controlar estos síntomas en los pacien-tes en cada ajuste de dosis y después, al menos cada 6 meses y en cada visita. Crecimiento. Se ha descrito una reducción del aumento de peso corporal y un retraso del crecimiento moderados con el uso prolongado de metilfenidato en niños. Actualmente no se conocen y se están estudiando los efectos de metilfenidato sobre la altura y peso finales. Se debe controlar el crecimiento durante el tratamiento con metilfenidato: altura, peso y apetito se deben registrar al menos cada 6 meses en una gráfica de crecimiento. Puede ser necesario interrumpir el tratamiento en aquellos pacientes que no crezcan o aumenten de peso como se espera. Convulsiones. Metilfenidato debe utilizarse con precaución en pacientes con epilepsia. Metilfenidato puede reducir el umbral convulsivo en pacientes con antecedentes de convulsiones, en pacientes con alteraciones del EEG previas en ausencia de convulsiones y raramente, en pacientes sin antecedentes de convulsiones y sin alteraciones en el EEG. Si aumenta la frecuencia de las convulsiones o aparecen convulsiones por prime-ra vez, metilfenidato debe suspenderse. Abuso, mal uso y tráfico. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes por el riesgo de abuso, mal uso o tráfico de metilfenidato. Metilfenidato debe utilizarse con precaución en pacientes con dependencia conocida a drogas o alcohol por un riesgo potencial de abuso, mal uso o tráfico. El abuso crónico de metilfenidato puede producir una tolerancia importante y dependencia psicológica, con distintos grados de conducta anormal. Se pueden producir episodios claramente psicóticos, especialmente con el abuso por vía parenteral. Se deben tener en cuenta la edad del paciente, la presencia de factores de riesgo para trastornos de abuso de sustancias (tales como conducta de oposicionista-desafiante o trastorno de conducta y tras-torno bipolar comórbidos), antes o durante el abuso de sustancias cuando se decide cursar un tratamiento para el TDAH. Se debe tener precaución en pacientes emocionalmente inestables, tales como aquellos que tengan antecedentes de dependencia de drogas o alcohol, porque estos pacientes pueden aumentarse la dosis por su propia iniciativa. Para algunos pacientes con alto riesgo de abuso de sustancias, metilfenidato u otros estimulantes pueden no ser adecuados y habrá que valorar un tratamiento con medicamentos no estimulantes. Retirada. Se requiere una supervisión cuidadosa durante la retirada del medicamento, ya que esto puede desenmascarar una depresión así como hiperactividad crónica. Algunos pacientes pueden necesitar seguimiento a largo plazo. Se requiere una supervisión cuidadosa durante la retirada del uso abusivo ya que puede aparecer una depresión grave. Fatiga. El metilfenidato no debe utilizarse para la prevención o el tratamiento de los estados de fatiga normales. Excipientes: Intolerancia a galactosa. Este medicamento contiene lactosa: los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento. Elección de la formulación de metilfenidato. La elección de la formulación del medicamento que contiene metilfenidato, debe esta-blecerla el especialista caso por caso y depende de la duración deseada del efecto. Dopaje. Este medicamento contiene metilfenidato que puede inducir un falso positivo por anfetaminas en las pruebas de laboratorio, especialmente en el test de inmunoensayo. Insuficiencia renal o hepática. Se carece de experien-cia en el uso de metilfenidato en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Efectos hematológicos. La seguridad del tratamiento con metilfenidato a largo plazo no se conoce totalmente. En caso de leucopenia, trombocitopenia, anemia u otras alteraciones, incluyendo aquellas que indiquen trastornos renales o hepáticos graves, se debe considerar la interrupción del tratamiento. Potencial para causar obstrucción gastrointestinal. Debido a que el comprimido de CONCERTA es indeformable y no cambia de forma perceptiblemente en el tracto gastrointestinal (GI), no debe administrarse habitualmente a pacientes con estrechamiento GI grave preexistente (patológico o yatrogénico), ni a pacientes con disfagia o dificultad importante para tragar los comprimidos. Se han notificado en raras ocasiones síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocida, asociados a la ingestión de fármacos en formulaciones indeforma-bles de liberación prolongada. Debido al diseño de liberación prolongada del comprimido, CONCERTA sólo debe utilizarse en pacientes que puedan tragar el comprimido entero. Se debe informar a los pacientes de que deben tragar el comprimido de CONCERTA entero con ayuda de líquidos. Los comprimidos no se deben masticar, partir o triturar. La medicación está contenida en una cubierta no absorbible diseñada para liberar el fármaco a una velocidad controlada. La cubierta del comprimido se elimina del organismo; los pacientes no deben preocuparse si ocasionalmente observan en las heces algo parecido a un comprimido. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Interacción farmacocinética. Se desconoce la influencia del metilfe-nidato en las concentraciones plasmáticas de los fármacos que se administran concomitantemente. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se combine metilfenidato con otros fármacos, especialmente aquellos con un margen terapéutico estrecho. Metilfenidato no se metaboliza por el citocromo P-450 en un grado clínicamente relevante. No se espera que los inductores o inhibidores del citocromo P-450 tengan un efecto importante en la farmacocinética de metilfenidato. Los enantiómeros d- y l- de metilfenidato no inhiben de manera importante el citocromo P-450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ó 3A. Sin embar-go, se han notificado casos que indican que el metilfenidato puede inhibir el metabolismo de los anticoagulantes cumarínicos, los anticonvulsivantes (como el fenobarbital, la fenitoína o la primidona) y algunos antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina). Puede ser necesario ajustar la dosis de estos fármacos y vigilar las concentraciones plasmáticas del fármaco (o, en el caso de la cumarina, los tiempos de coagulación) al iniciar o suspender el uso concomitante de metilfenidato. Interacciones farmacodinámicas. Fármacos antihipertensivos. Metilfenidato puede disminuir la eficacia de medicamentos utilizados para tratar la hipertensión. Uso con fármacos que aumentan la presión sanguínea. Se recomienda precaución al tratar con metilfeni-dato a pacientes que utilizan cualquier medicamento que también aumente la presión sanguínea (ver también los apartados de estados cardiovascular y cerebrovascular de la sección 4.4). Metilfenidato está contraindicado en pacientes tratados (actualmente o en las 2 semanas anteriores) con inhibidores irre-versibles no selectivos de la MAO (ver sección 4.3), por el riesgo de una crisis hipertensiva. Uso con alcohol. El alcohol puede exacerbar los efectos adversos sobre el SNC de los fármacos psicoactivos, como metilfenidato. Por tanto, se recomienda que los pacientes se abstengan de consumir alcohol durante el tratamiento. Uso con anestésicos halogenados. Hay un riesgo de aumento repentino de presión sanguínea durante la cirugía. Si se tiene previsto realizar una cirugía, el tratamiento con metilfenidato no debería usarse en el día de la cirugía. Uso con agonistas alfa2 de acción central (por ejemplo clonidina). Se han notificado efectos adversos graves, incluyendo muerte súbita con el uso concomitante con clonidina. No se ha evaluado de forma sistemática la seguridad del uso de metilfenidato en combinación con clonidina u otros agonistas alfa2 de acción central. Uso con fármacos dopaminérgicos. Se recomienda precaución al administrar metilfenidato con fármacos dopaminérgicos, incluyendo antipsicóticos. Dado que una de las principales acciones de metilfenidato es aumentar los niveles extracelulares de dopamina, metilfenidato se puede asociar con interacciones farmacodinámicas cuando se administra concomitantemente con ago-nistas dopaminérgicos directos o indirectos (incluyendo DOPA y antidepresivos tricíclicos) o con antagonistas dopaminérgicos incluyendo antipsicóticos. 4.6. Embarazo y lactancia. Embarazo. Hay una cantidad limitada de datos relativos a la utilización de metilfenidato en mujeres embarazadas. Se han notifi-cado casos de toxicidad cardiorespiratoria neonatal, específicamente taquicardia fetal y distrés respiratorio a través de notificaciones espontáneas. Los estudios en animales sólo mostraron evidencias de toxicidad reproductiva a dosis tóxicas maternas (ver sección 5.3). No se recomienda la utilización de metilfenidato durante el embarazo a menos que se haya tomado una decisión clínica que suponga que retrasar el tratamiento puede suponer un riesgo mayor para el embarazo. Lactancia. Se ha encontrado metilfenidato en la leche materna de una mujer tratada con metilfenidato. Hay una notificación de un niño que sufrió una disminución de peso inespecífica durante el período de exposición pero se recuperó y ganó peso después de que su madre dejara el tratamiento con metilfenidato. No se puede excluir un riesgo para el niño lactante. Se debe decidir, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el bene-ficio del tratamiento para la mujer, si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con metilfenidato. 4.7. Efectos sobre la capacidad de

conducir vehículos y utilizar máquinas. Metilfenidato puede causar mareos, somnolencia y alteraciones visuales incluyendo dificultades de acomodación, diplopía y visión borrosa. Puede tener una influencia moderada en la capacidad para conducir y utilizar maquinas. Se debe advertir a los pacientes de estos posibles efectos y se les debe aconsejar que si se ven afectados por ellos, deben evitar actividades potencialmente peligrosas como conducir o utilizar máquinas. 4.8. Reacciones adversas. La siguiente tabla muestra todas las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas en los ensayos clínicos y notificaciones espontáneas post-comercialización de CONCERTA y los que se han notificado con otras formulaciones de hidrocloruro de metilfenidato. Si las frecuencias de las reacciones adversas de CONCERTA y de la otra formulación de metilfenidato eran diferentes, se utilizó la frecuencia más alta de las dos bases de datos. Estimación de frecuencias: muy frecuente (≥1/10). frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muy rara (<1/10.000); desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Sistema de Clasificación de órganos

Reacción adversaFrecuencia

Muy frecuente Frecuente Poco frecuente Rara Muy rara DesconocidaInfecciones e infestaciones

Nasofaringitis

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo

Anemia, Leucopenia,Trombocitopenia,Púrpura trombocitopénica

Pancitopenia

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad, reacciones tales como angioedema, Reacciones anafilácticas, Inflamación auricular, Enfermedad bullar, Enfermedad exfoliativa, Urticaria, Prurito, Picores y Erupciones

Trastornos del metabolismo y de la nutrición*

Anorexia, Disminución del apetito, Reducción moderada en el aumento de peso y altura durante el uso prolongado en niños*

Trastornos psiquiátricos

Insomnio, Nerviosismo

Anorexia, Labilidad emocional, Agresividad*, Agitación*, Ansiedad*, Depresión*, Irritabilidad, Comportamiento anormal

Trastornos psicóticos*, Alucinaciones auditivas, visuales y táctiles, Enfado, Ideación suicida*, Humor alterado, Cambios de humor, Intranquilidad, Tristeza, Tics*, Empeoramiento de tics pre-existentes del Síndrome de Tourette*, Hipervigilancia, Trastornos del sueño

Manía*, Desorientación, Trastornos de la libido

Intento de suicidio (incluyendo suicidio consumado)*, Humor depresivo transitorio*, Pensamientos anormales, Apatía, Comportamientos repetitivos, Prestar excesiva atención

Delirios*, Trastornos del pensamiento*, Estado de confusión, Dependencia.Se han descrito casos de abuso y dependencia, con más frecuencia con las formulaciones de liberación inmediata

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea Mareos, Discinesia, Hiperactividad psicomotora, Somnolencia

Sedación, Temblor Convulsiones, Movimientos coreoatetoides, Déficit neurológico isquémico reversible, Síndrome neuroléptico maligno (SNM; las notificaciones estaban poco documentadas y en la mayoría de los casos los pacientes también recibían otros medicamentos, así que el papel de metilfenidato no está claro)

Trastornos cerebrovasculares* (incluyendo vasculitis, hemorragias cerebrales, accidentes cerebrovasculares, arteritis cerebral, oclusión cerebral), Convulsiones del Gran Mal*, Migraña

Trastornos de la visión

Diplopía, Visión borrosa Dificultades de acomodación visual, Midriasis, Alteración visual

Trastornos cardiacos* Arritmia, Taquicardia, Palpitaciones

Dolor en el pecho Angina de pecho Parada cardiaca, Infarto de miocardio

Taquicardia supraventricular, Bradicardia, Extrasístoles ventriculares, Extrasístoles

Trastornos vasculares*

Hipertensión Arteritis cerebral y/o oclusión, Sensación de frío, Fenómeno de Raynaud

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Tos,Dolor faringolaringeal

Disnea

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal, Diarrea, Náusea, Malestar gástrico Vómito, Boca seca

Estreñimiento

Trastornos hepatobiliares

Aumento de las enzimas hepáticas

Función hepática anormal, incluyendo coma hepático

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia, Picor, Erupción, Urticaria

Angioedema, Enfermedad bullar, Trastorno exfoliativo

Hiperhidrosis, Erupción macular, Eritema

Eritema multiforme, Dermatitis exfoliativa, Erupción cutánea recurrente

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y de los huesos

Artralgia Mialgia, Tensión muscular

Calambres musculares

Trastornos renales y urinarios

Hematuria

Trastornos del sistema reproductor y del pecho

Ginecomastia

Trastornos generales y en el lugar de la administración

Pirexia, Retraso del crecimiento durante el uso prolongado en niños*

Dolor de pecho, Fatiga Muerte cardiaca súbita*

Malestar torácico, Hiperpirexia

Exploraciones complementarias

Cambios en la presión sanguínea y en el ritmo cardiaco (generalmente aumento)*, Disminución de peso*

Murmullo cardiaco*, Aumento de las enzimas hepáticas

Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, Aumento de bilirrubina en sangre, Disminución del recuento plaquetario, Recuento de glóbulos blancos anormal

*ver Sección 4.44.9. Sobredosis. Cuando se trata a pacientes con sobredosis, se debe considerar la liberación prolongada de metilfenidato de esta formulación. Signos y síntomas. La sobredosis aguda, debida fundamentalmente a la sobreestimulación de los sistemas nervioso central y simpaticomimético, puede provocar vómitos, agitación, temblores, hiperreflexia, calambres musculares, convulsiones (pueden ir seguidas de coma), euforia, confusión, alucinaciones, delirio, sudoración, rubor, cefalea, hiperpirexia, taquicardia, palpitaciones, arritmias cardiacas, hipertensión, midriasis y sequedad de las mucosas. Tratamiento. No hay un antídoto específico para la sobredosis de metilfenidato. El tratamiento consiste en proporcionar las medidas de apoyo apropiadas. Se debe proteger al paciente para evitar que se autolesione y de los estímulos externos que pudieran agravar la sobreestimulación ya presente. Si los signos y síntomas no son demasiado graves y el paciente está consciente se puede evacuar el contenido del estómago provocando el vómito o por lavado gástrico. Antes de realizar el lavado gástrico, se deben controlar la agitación y las convulsiones, si las hay, y proteger la vía aérea. Otras medidas de detoxificación del intestino comprenden la administración de carbón activado y de un catártico. En caso de intoxicación grave, se debe administrar una dosis cuidadosamente ajustada de una ben-zodiazepina antes del realizar el lavado gástrico. Se deben proporcionar cuidados intensivos para mantener una circulación y un intercambio respiratorio adecuados; en casos de hiperpirexia, puede ser necesario utilizar procedimientos externos para bajar la temperatura. No se ha establecido la eficacia de la diálisis peritoneal o de la hemodiálisis extracorpórea para la sobredosis de metilfenidato. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1. Propiedades farma-codinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos, psicoestimulantes y nootrópicos, agentes simpaticomiméticos de acción central: Código ATC: N06BA04. El hidrocloruro de metilfenidato es un estimulante suave del sistema nervioso central (SNC). El mecanismo de acción terapéutico en el Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) se desconoce. Se piensa que el metilfenidato bloquea la recaptación de noradrenalina y dopamina en la neuro-na presináptica y aumenta la liberación de estas monoaminas al espacio extraneuronal. El metilfenidato es una mezcla racémica compuesta de los isómeros D y L. El isómero D tiene una actividad farmacológica mayor que el isómero L. En los estudios clínicos principales, se analizó CONCERTA en 321 pacientes ya estabilizados con preparaciones de liberación inmediata (IR) de metilfenidato y en 95 pacientes no tratados previamente con preparaciones de IR de metilfe-nidato. Los estudios clínicos muestran que los efectos de CONCERTA se mantienen hasta 12 horas después de la administración cuando se toma el producto una vez al día por la mañana. 5.2. Propiedades farmacocinéticas. Absorción. El metilfenidato se absorbe rápidamente. Tras la administración oral de CON-CERTA a adultos, se disuelve la sobrecubierta de fármaco, obteniéndose una concentración inicial máxima en aproximadamente 1 a 2 horas. El metilfenidato contenido en las dos capas internas del fármaco se libera gradualmente durante las siguientes horas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6-8 horas, posteriormente y de forma gradual disminuyen los niveles plasmáticos. CONCERTA administrado una vez al día reduce al mínimo las fluctua-ciones entre las concentraciones máximas y mínimas asociadas a la administración del metilfenidato de liberación inmediata tres veces al día. El grado de absorción de CONCERTA una vez al día es, en general, similar al de las preparaciones convencionales de liberación inmediata. Tras la administración de CONCERTA 18 mg una vez al día a 36 adultos, los parámetros farmacocinéticos medios fueron: Cmax, 3,7 ± 1,0 (ng/ml), Tmax, 6,8 ± 1,8 (h), AUCinf 41,8 ± 13,9 (ng.h/ml) y t½, 3,5 ± 0,4 (h). No se observaron diferencias en la farmacocinética de CONCERTA tras la administración única y reiterada una vez al día, lo que indica que no se produce una acumulación significativa del fármaco. El AUC y el t½ después de la administración reiterada una vez al día son similares a los que se observan después de la primera dosis de CONCERTA 18 mg. Tras la administración de CONCERTA en dosis única de 18, 36 y 54 mg/día a adultos, los valores de Cmax y AUC(0-inf) del metilfenidato fueron proporcionales a la dosis. Distribución. La concentración plasmática de metilfenidato en adultos disminuye de forma biexponencial después de la administración oral. La semivida del metilfenidato en adultos después de la administración oral de CONCERTA fue de aproximadamente 3,5 horas. El porcentaje de unión a proteínas de metilfenidato y de sus metabolitos es de un 15%. El volumen aparente de distribución de metilfenidato es aproximadamente de 13 litros/kg. Metabolismo. En el hombre, el metilfenidato se metaboliza principalmente por desesterificación a ácido alfa-fenil-piperidinacético (PPA, aproximadamente 50 veces el nivel de la sustancia sin modificar), que tiene poca o ninguna actividad farmacológica. En adultos, el metabolismo de CONCERTA administrado una vez al día, cuando se evalúa teniendo en consideración el metabolismo a PPA, es similar al del metilfenidato administrado tres veces al día. El metabolismo con la administración única y reiterada una vez al día de CONCERTA es similar. Excreción. La vida media de eliminación del metilfenidato en adultos que están tomando CONCERTA fue aproximadamente de 3,5 horas. Después de la administración oral, se excreta por orina un 90% de la dosis y de 1-3% en heces como metabolitos, a las 48-96 horas. En orina aparecen cantidades pequeñas de metilfenidato sin modificar (menos del 1%). El principal metabolito que aparece en orina es ácido alfa-fenil-piperidinacético (60-90%). Después de la administración oral de metilfenidato marcado radiactivamente en el hombre, se recuperó aproximadamente el 90% de la radiactividad en la orina. El principal metabolito urinario fue el PPA, que representó aproximadamente el 80% de la dosis. Efecto de los alimentos. En pacientes, no se observaron diferencias en la farmacocinética ni en el rendimiento farmacodinámico de CONCERTA cuando se administró después de un desayuno rico en grasas o con el estómago vacío. Poblaciones especia-les. Sexo. En adultos sanos, los valores del AUC(0-inf) ajustados por la dosis media de CONCERTA fueron de 36,7 ng.h/ml en los varones y de 37,1 ng.h/ml en las mujeres, sin que se observaran diferencias entre los dos grupos. Raza. En adultos sanos tratados con CONCERTA, el AUC(0-inf) ajustada por la dosis fue uniforme en los distintos grupos étnicos; sin embargo, es posible que el tamaño de la muestra fuera insuficiente para detectar variaciones étnicas en la farma-cocinética. Edad. La farmacocinética de CONCERTA no se ha estudiado en niños menores de 6 años. En niños de 7-12 años, tras la administración de CONCERTA 18, 36 y 54 mg, los parámetros farmacocinéticos medios fueron (media±SD): Cmax, 6,0 ± 1,3, 11,3 ± 2,6 y 15,0 ± 3,8 ng/ml, respectivamente, Tmax,

9,4 ± 0,02, 8,1 ± 1,1, 9,1 ± 2,5 h, respectivamente y AUC0-11,5 50,4 ± 7,8, 87,7 ± 18,2, 121,5 ± 37,3 ng.h/ml, respectivamente. Insuficiencia renal. No existe experiencia con el uso de CONCERTA en pacientes con insuficiencia renal. En el hombre, después de la administración oral de metilfenidato marcado radiac-tivamente, el metilfenidato se metabolizó extensamente y aproximadamente el 80% de la radiactividad se excretó en la orina en forma de PPA. Como el aclaramiento renal no es una vía importante de eliminación del metilfenidato, es de esperar que la insuficiencia renal tenga poco efecto sobre la farmacociné-tica de CONCERTA. Insuficiencia hepática. No existe experiencia con el uso de CONCERTA en pacientes con insuficiencia hepática. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad. Carcinogenicidad. En estudios de carcinogenicidad in vivo en ratas y ratones, se observó un aumento de tumores hepáticos malignos sólo en ratones machos. No se conoce la trascendencia de estos hallazgos en humanos. El metilfenidato no afectó al rendimiento reproductor ni a la fertilidad en múltiplos bajos de la dosis terapéutica. Embarazo-Desarrollo embrional/fetal. Metilfenidato no se considera teratogénico en ratas y conejos. Dosis del medicamento que mostraron efectos tóxicos en ratas preñadas, produjeron toxicidad fetal (es decir, pérdida total de las camadas). 6. DATOS FARMACÉUTI-COS. 6.1. Lista de excipientes: Butilhidroxitolueno (E321); Acetato de celulosa; hipromelosa (E464); Ácido fosfórico concentrado; Poloxámero 188; Óxidos de polietileno 200K y 7000K; Povidona K29-32; Cloruro de sodio; Ácido esteárico; Ácido succínico; Óxido de hierro negro (E172); Óxido de hierro amarillo (E172); Óxido de hierro rojo (E172) (sólo comprimidos de 27 y 54 mg). Cubierta-film: Óxido de hierro amarillo (E172) (sólo comprimidos de 18 mg); óxido de hierro negro (E172) (sólo comprimidos de 27 mg); óxido de hierro rojo y amarillo (E172) (sólo comprimidos de 54 mg); hipromelosa (E464); lactosa monohidrato; ácido esteárico (sólo comprimidos de 18 mg); dióxido de titanio (E171); triacetina. Cubierta transparente: Cera carnauba; hipromelosa (E464); macrogol 400. Tinta de impresión: Óxido de hierro negro (E172); hipromelosa (E464); propilenglicol; alcohol isopropil y agua purificada (sólo comprimidos de 18, 36 y 54 mg). 6.2. Incompatibilidades. No aplicable. 6.3. Período de validez. CONCERTA® 18, 36 y 54 mg: 3 años. CONCERTA® 27 mg: 2 años. 6.4. Precauciones espe-ciales de conservación. Mantener el frasco perfectamente cerrado. No conservar a temperatura superior a 30ºC. 6.5. Naturaleza y contenido del envase. Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre a prueba de niños de polipropileno y que incluye una o dos bolsas desecantes de silica gel. 28 ó 30 comprimidos de liberación prolongada. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase. Precios. CONCERTA® 30 comprimidos de 18 mg: PVP IVA: 55,86 € . CONCERTA® 30 comprimidos de 27 mg: PVP IVA: 65,94 € CONCERTA® 30 comprimidos de 36 mg: PVP IVA: 76,02 €. CONCERTA® 30 comprimidos de 54 mg: PVP IVA: 98,77 €. 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Ninguna especial. 7. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Con receta médica. Aportación Normal. 8. TITULAR DE LA AUTORIzACIÓN DE COMERCIALIzACIÓN. Janssen-Cilag, S.A. Pº de Las Doce Estrellas 5-7. Campo de las Naciones. 28042-Madrid. 9. NúMERO DE AUTORIzACIÓN DE COMERCIALIzACIÓN. 65.148 (18 mg); 69.988 (27 mg); 65.170 (36 mg); 65.171 (54 mg). 10. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIzACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIzACIÓN. Fecha de la primera autorización: 17 de enero de 2003. Fecha de revalidación: 19 de febrero de 2007 (18 mg); Fecha de la primera autorización: Julio de 2008 (27 mg); Fecha de la primera autorización: 23 de enero de 2003. Fecha de revalidación: 19 de febrero de 2007 (36 mg y 54 mg). 11. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TExTO. Noviembre 2009.

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