journal reading radiotherapy anatomic, functional and
TRANSCRIPT
Journal Reading Radiotherapy
ANATOMIC, FUNCTIONAL AND MOLECULAR IMAGING IN LUNG
CANCER PRECISION RADIATION THERAPY: TREATMENT
RESPONSE ASSESSMENT AND RADIATION THERAPY
PERSONALIZATION Michael MacManus, Sarah Everit, Tanja Schimek-Jasch, X. Allen Li, Ursula Nestle, Feng-
Ming (Spring) Kong
Oleh:
dr. Ni Putu Popy Theresia Puspita
1771161002
Pembimbing:
dr. I Gusti Agung Gede Mahendra Wijaya, Sp.Onk.Rad
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1
PROGRAM STUDI RADIOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA
2019
1
LEMBAR PENGESAHAN
Pembawa : dr. Ni Putu Popy Theresia Puspita
NIM : 1771161002
Judul : Anatomic, functional and molecular imaging in lung cancer precision
radiation therapy: treatment response assessment and radiation therapy
personalization
Berupa : Jurnal reading
Pembimbing : dr. I Gusti Agung Gede Mahendra Wijaya, Sp.Onk.Rad
Asal Jurnal : Transl Lung Cancer Res 2017;6(6):670-688
Pembimbing Penguji
dr. I Gusti Agung Gede Mahendra Wijaya, Sp.Onk.Rad dr. Dewa Gde Mahiswara S, Sp.Rad
Mengetahui,
KPS PPDS 1 Radiologi FK Universitas Udayana
Dr. dr. Elysanti Dwi Martadiani, Sp.Rad (K)
2
Anatomic, Functional And Molecular Imaging in Lung Cancer Precision Radiation
Therapy: Treatment Response Assessment and Radiation Therapy Personalization
Michael MacManus, Sarah Everit, Tanja Schimek-Jasch, X. Allen Li, Ursula Nestle, Feng-
Ming (Spring) Kong
Transl Lung Cancer Res 2017;6(6):670-688
Abstrak: Artikel ini mengulas kunci modalitas pencitraan untuk pasien kanker paru yang
diobati dengan terapi radiasi (RT) dan mempertimbangkan kontribusi aktual atau potensialnya
dalam pengambilan keputusan kritis. Sekelompok peneliti internasional dengan keahlian
pencitraan pada pasien kanker paru yang diobati dengan RT mempertimbangkan literatur yang
relevan tentang modalitas, meliputi computed tomography (CT), magnetic resonance imaging
(MRI) dan positron emission tomography (PET). Perspektif ini dikoordinasikan untuk
merangkum status pencitraan kanker paru-paru saat ini dan menandai perkembangan dengan
implikasi di masa depan. Meskipun tidak ada penelitian dari modalitas pencitraan yang berbeda
bermakna pada kanker paru-paru, beberapa studi prospektif menunjukkan bahwa keputusan
tatalaksana sering dipengaruhi oleh penggunaan modalitas pencitraan komplementer, yang
mengarah ke tatalaksana yang lebih tepat dan hasil yang lebih baik. Hal ini terutama berlaku
pada 18F-fluoro-deoxyglucose (FDG)-PET/CT yang diterima secara luas sebagai modalitas
pencitraan standar untuk staging pasien kanker paru-paru, untuk seleksi RT potensial kuratif
dan untuk perencanaan tatalaksana. PET juga lebih akurat dibandingkan dengan CT untuk
memprediksi kelangsungan hidup setelah RT. Pencitraan PET selama RT juga berkorelasi
dengan kelangsungan hidup dan memungkinkan terapi yang disesuaikan dengan respons. PET
tracers selain FDG memiliki potensi untuk pencitraan proses biologis penting pada tumor,
termasuk hipoksia dan proliferasi. MRI memiliki akurasi yang unggul dalam pencitraan
jaringan lunak dan MRI Linac adalah teknologi yang berkembang pesat dengan potensi besar
untuk pemantauan secara langsung dan modifikasi tatalaksana. Peran pencitraan pada pasien
kanker paru-paru yang diobati dengan RT berkembang pesat dan akan memungkinkan
peningkatan personalisasi terapi sesuai dengan biologi baik untuk tumor maupun batas dosis
jaringan normal.
Kata kunci: Lung cancer; positron emission tomography (PET); magnetic resonance imaging
(MRI); radiation therapy (RT)
Pendahuluan
Tatalaksana modern kanker paru-paru dengan terapi radiasi (RT) sangat tergantung pada
pencitraan(1). Diagnosis, staging, dan target volume (TV), manajemen gerakan dan penilaian
respons terapeutik semua sangat bergantung pada penggambaran tumor yang akurat dan
lingkungan anatomisnya. Seperti yang disorot dalam artikel lain dalam masalah ini, kemajuan
dalam pencitraan telah berkontribusi pada peningkatan kanker paru-paru yang dilaporkan
dalam beberapa tahun terakhir dan modalitas pencitraan baru menjadi tersedia dengan potensi
yang lebih baik untuk lebih memajukan bidang ini. Perkembangan yang cepat dalam pencitraan
3
telah menguntungkan pasien dengan meningkatkan akurasi delineasi tiga dan empat dimensi
dari kanker, melalui pemeriksaan computed tomography (CT), magnetic resonance imaging
(MRI) dan yang terbaru dengan positron emission tomography (PET), terutama ketika 18F -
fluoro- deoxyglucose (FDG)-PET dikombinasikan dengan CT pada gambar PET / CT.
Selanjutnya dengan memberikan informasi mengenai karakteristik molekuler atau fungsional
tumor, dimungkinkan untuk menggunakan faktor-faktor seperti uptake glukosa tumor, perfusi,
hipoksia dan proliferasi untuk membantu memperkirakan prognosis dan bahkan memilih terapi
sistemik untuk digunakan dalam kombinasi dengan radiasi. Dalam era peningkatan
personalisasi pengobatan berdasarkan biologi tumor, terapi yang ditargetkan secara molekuler
seperti epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR TKI)(2) dan terapi
yang ditargetkan secara anatomi seperti terapi stereotactic ablative radiation (SABR)(3)
menjadi lebih umum. Pencitraan memberikan informasi penting yang mendukung proses
pengambilan keputusan terapeutik yang semakin kompleks dalam pengelolaan kanker paru-
paru saat ini. Setiap modalitas pencitraan memiliki kekuatan dan keterbatasannya sendiri, dan
pencitraan multi-modalitas menjadi semakin sering dilakukan dalam pengelolaan kanker paru-
paru. Artikel ulasan ini bertujuan untuk membahas peran pencitraan dalam presisi radioterapi.
Pencitraan dalam presisi pengambilan keputusan dalam radioterapi
Tujuan presisi RT kuratif pada kanker paru-paru adalah untuk mengontrol semua tempat
kanker dengan pemberian dosis radiasi yang ditargetkan secara anatomis yang cukup untuk
akhirnya menyebabkan kematian semua sel tumor klonogenik dengan toksisitas yang paling
minimal tanpa radiasi pada jaringan normal yang tidak perlu. Agar RT yang ditargetkan
menjadi sukses, banyak informasi harus tersedia tentang tumor, meliputi lokasi anatomis yang
tepat, hubungannya dengan jaringan normal, batas-batasnya, sejauh mana invasi lokal,
bagaimana tumor berpindah selama respirasi dan gerakan jantung, luas dan lokasi yang tepat
pembesaran kelenjar regional yang terlibat dan jumlah dan lokasi dari setiap metastasis jauh
yang mungkin ada. Informasi ini diperoleh terutama dari pencitraan, dan dapat ditambah
dengan hasil biopsi, termasuk endoscopic bronchoscopic ultrasound-guided biopsy EBUS (4),
dan informasi lain seperti catatan operasi untuk pasien yang telah menjalani prosedur bedah.
Ruang lingkup RT radikal atau berpotensi kuratif pada kanker paru-paru secara
bertahap telah diperluas untuk mencakup pengobatan kuratif pasien dengan oligometastasis
intrakranial dengan stereotactic radiosurgery serta pasien dengan oligometastasis ekstrakranial
(5,6) yang diterapi dengan SABR. Perkembangan yang lebih baru adalah penggunaan RT yang
ditargetkan pada pasien dengan kanker paru-paru advanced non-small cell lung cancer
4
(NSCLC) yang telah mengalami renspon terhadap terapi sistemik dengan kemoterapi atau
terapi bertarget. Dalam penelitian baru-baru ini, Gomez dan rekan melaporkan peningkatan
progression free survival (PFS) pada pasien dengan NSCLC oligometastatik tanpa
perkembangan setelah terapi sistemik lini pertama yang menerima radioterapi lokal
dibandingkan dengan yang tidak menerima tatalaksana lebih lanjut (7). Penargetan selektif dari
lokasi kanker oligoprogresif dengan SABR dapat memperpanjang periode di mana respons
terhadap terapi sistemik dapat dialami, meskipun penyembuhan bukanlah tujuan akhir. Sinar
eksternal RT selalu disertai dengan pemberian dosis radiasi yang signifikan ke lokasi di luar
TV, beberapa di antaranya mungkin tidak terlihat. Keduanya secara tak sengaja memberikan
dosis radiasi, diserap di luar planning target volume (PTV), dan pengobatan yang sengaja
ditargetkan untuk daerah yang diduga penyebaran kanker mikroskopis, seperti pada elective
nodal irradiation (ENI), berpotensi berkontribusi pada locoregional tumor control (LRTC),
meskipun berdampak kecil di era pencitraan modern (8). Faktor-faktor lain yang terkait dengan
pengobatan yang dapat berkontribusi untuk pengendalian kanker jangka panjang, meliputi
kemoterapi berbasis platinum yang diberikan secara bersamaan dan perubahan imunitas yang
dihasilkan oleh terapi (9).
Semua pendekatan terapi dengan RT pada kanker paru-paru, dari pengobatan kuratif
tumor stadium IA dengan SABR hingga kemoradiasi radikal pada kanker stadium IIIB
bergantung sepenuhnya pada pencitraan tiga, dan empat dimensi hingga akurat mencirikan lesi
yang berpotensi ganas. Seringkali tidak praktis atau tidak mungkin untuk melakukan biopsi
pada setiap lesi yang dicurigai pada pasien dengan kanker paru stadium lanjut dan oleh karena
itu karakteristik pencitraan harus digunakan untuk menentukan sifat masing-masing kelenjar
getah bening atau nodul paru, untuk menentukan jinak atau ganas dan untuk memutuskan
apakah harus dimasukkan dalam TV RT. Dalam hal ini, pencitraan anatomi sendiri sering tidak
cukup untuk karakterisasi yang akurat dan penambahan pencitraan molekuler, dengan FDG-
PET, diperlukan untuk penilaian paling akurat dari status kanker sebenarnya.
5
Gambar 1. Nilai CT dalam penilaian lokal kanker paru-paru. Informasi terperinci diperoleh
pada pasien kanker paru-paru dari CT scan dengan kontras. Pasien ini memiliki NSCLC (T)
hilar kanan, yang telah menyebabkan trombosis vena cava superior dan vena brachiocephalica
(panah) dan berhubungan dengan dilatasi pembuluh kolateral yang luas. CT, computed
tomography; NSCLC, non-small cell lung cancer.
Pencitraan untuk penilaian staging yang presisi atau pra-tatalaksana untuk radioterapi
Informasi stadium sangat penting untuk menentukan pilihan tatalaksana setelah diagnosis
kanker paru-paru. Ini adalah faktor utama untuk mengkategorikan pasien sebagai berpotensi
disembuhkan dengan pembedahan, RT atau kemoradiasi atau memiliki kanker yang tidak dapat
disembuhkan yang harus dikelola dengan pendekatan paliatif yang dimaksudkan untuk
meredakan gejala dan memperpanjang waktu bertahan hidup berkualitas tinggi. Walaupun CT
scan telah menjadi alat pencitraan 3 dimensi standar untuk menentukan kanker paru-paru,
pemeriksaan ini memiliki kemampuan yang relatif buruk untuk membedakan berbagai struktur
dalam kisaran kepadatan jaringan lunak dan untuk membedakan tumor dari jaringan lunak di
sekitarnya. Keakuratan CT dalam hal ini ditingkatkan oleh co-registrasi dengan informasi
metabolisme yang berasal dari pemindaian FDG-PET sehingga dapat memberikan informasi
klinis seperti keberadaan trombi dalam struktur vaskular (Gambar 1). FDG-PET dan FDG-PET
/ CT dapat meningkatkan akurasi stadium kanker locoregional dan jauh sebesar 10-30%
tergantung pada tahap awal yang terlihat.
Karena kemampuannya yang luar biasa untuk memberikan gambar rinci jaringan
lunak, pemindaian MRI sering kali melengkapi CT. CT memiliki akurasi spasial yang lebih
6
kuat dan kapasitas yang sangat baik untuk tulang gambar. Kapasitas lebih lanjut dari MRI
adalah kemampuan MRI fungsional untuk memperoleh informasi tambahan mengenai proses
biologis yang terjadi di dalam tubuh. Informasi biologis ini pada akhirnya mungkin memiliki
aplikasi luas dalam onkologi meskipun bidang ini pada tahap awal pengembangan.
Stadium anatomi dengan CT dan MRI
Sistem staging untuk kanker paru-paru secara bertahap berkembang menjadi alat yang kuat
untuk dokumentasi standar perluasan kanker, stratifikasi prognostik dan pemilihan terapi yang
tepat. Iterasi terbaru dari sistem telah mengalami penyempurnaan lebih lanjut meliputi revisi
kriteria untuk menentukan stadium T dalam kaitannya dengan potensi resektabilitas dan sub-
klasifikasi kanker metastasis menurut jumlah dan lokasi lesi (10). Kemampuan studi pencitraan
dalam membatasi margin tumor dengan menentukan batas invasi ke jaringan normal yang
berdekatan, untuk menetapkan keterlibatan kelenjar getah bening regional dan mendeteksi
metastasis jauh adalah pusat dalam menentukan stadium TNM pasien serta membimbing
tatalaksana yang paling tepat.
Kriteria anatomi untuk menentukan kelenjar getah bening sama pada pencitraan CT
dan MRI serta berhubungan sepenuhnya dengan dimensi fisik dari kelenjar tersebut (11).
Konvensi yang paling banyak diadopsi untuk mengklasifikasikan kelenjar getah bening
menggunakan pencitraan anatomi adalah untuk mempertimbangkan kelenjar dengan diameter
pendek sumbu melintang > 1 cm menjadi positif. Pendekatan ini menyebabkan negatif palsu
dan positif palsu yang sering terjadi karena pembesaran kelenjar reaktif sering terjadi, demikian
juga kelenjar berukuran normal yang mengandung tumor. Upaya terbaru untuk memperoleh
informasi tambahan tentang status nodal dari CT scan melibatkan penggunaan analisis tekstur
dan melaporkan peningkatan akurasi dengan pendekatan ini (12).
CT adalah modalitas utama untuk staging anatomi kanker paru-paru dengan RT. CT
mampu menggambarkan ukuran kelenjar getah bening dengan akurat. CT adalah modalitas
resolusi tinggi yang sangat baik untuk mengukur dimensi tumor paru-paru. CT dapat
menjelaskan pergerakan dan dapat diulang selama tatalaksana untuk kontrol kualitas, meskipun
resolusi Cone Beam CT (CBCT) buruk, terutama pada pasien yang besar. CT sering tidak
akurat dalam menentukan margin tumor yang bersentuhan dengan paru-paru atelektasis dan
untuk menentukan tingkat invasi tumor ke dalam jaringan lunak yang berdekatan dengan
kepadatan yang sama dengan tumor. Khususnya kasus untuk tumor sulkus superior dengan
invasi ke pleksus brakialis di mana sangat penting untuk menentukan margin tumor secara
akurat (Gambar 2). Dalam hal ini pemindaian MRI dapat memberikan informasi yang akurat
7
tentang invasi tumor lokal dan gambar-gambar ini dapat dikombinasikan dengan gambar CT
yang sesuai untuk digunakan dalam perencanaan RT (13).
Pada staging anatomis dari dugaan metastasis, CT dan MRI mungkin bersifat
komplementer, seperti dalam kasus kelenjar adrenal, di mana MRI dapat membantu
membedakan antara pembesaran adrenal yang terdeteksi oleh CT karena adenoma jinak atau
hiperplasia dari kanker paru-paru metastatik. Namun, penambahan informasi FDG-PET ke
anatomi dengan CT dan / atau MRI sangat meningkatkan akurasi penilaian lesi adrenal (14).
Pada staging otak pasien dengan kanker paru-paru, MRI jelas lebih unggul daripada CT dengan
sensitivitas yang jauh lebih besar dan baik CT maupun MRI lebih unggul daripada FDG-PET
untuk deteksi metastasis otak kecil (15,16). Namun, meskipun kekuatan pencitraan anatomi yang
didokumentasikan dengan baik melalui CT dan MRI, ada beberapa kelemahan signifikan yang
dapat diatasi dengan menambahkan pencitraan fungsional ke paradigma staging. Kelemahan
ini meliputi kemampuan yang buruk untuk membedakan kelenjar getah bening jinak dan ganas
di dada dan ketidakefisienan dalam mendeteksi metastasis jauh ekstrakranial.
Gambar 2. Deteksi infiltrasi nerve root oleh MRI. Pemeriksaan MRI menunjukkan invasi
nerve root T1 oleh kanker paru apikal sisi kiri (panah). Temuan ini tidak terlihat pada
pencitraan CT scan. MRI, magnetic resonance imaging, CT, computed tomography.
Evaluasi dasar jaringan normal
Pasien kanker paru-paru sering memiliki kelainan ventilasi dan perfusi yang disebabkan karena
kanker paru-paru dan tromboemboli. Pemindaian ventilasi/ perfusi (V/ Q) terkadang digunakan
8
untuk menentukan apakah seorang pasien cocok untuk reseksi bedah dan dapat memberikan
informasi yang berharga untuk membedakan fungsi dari paru-paru. V / Q SPECT data
menunjukkan bahwa kecacatan ventilasi dan perfusi lebih besar di sentral daripada perifer
tumor (17). Bahkan, rupanya area paru normal pada CT sering mengalami gangguan fungsi
seperti yang diukur dengan V / Q SPECT (18). Ventilasi dan perfusi regional dapat meningkat
selama RT pada NSCLC yang berlokasi di sentral (18). Baru-baru ini, pencitraan V / Q dengan
PET telah tersedia. Sebagai contoh, 68Ga-VQ respiratory gated (4-D) PET/CT scans (19)
memberikan resolusi dan akurasi yang jauh lebih tinggi daripada SPECT dan memiliki potensi
dalam perencanaan radioterapi sehingga paru-paru yang berfungsi tinggi terhindar radiasi dan
di area paru-paru dengan perfusi dan / atau ventilasi yang buruk dapat diberikan radiasi.(20)
Stadium molekuler dengan PET dan PET / CT
Karakterisasi tumor primer
Seperti dibahas di atas, pencitraan anatomi kanker paru-paru dengan CT atau MRI memiliki
keterbatasan dalam penentuan stadium kanker paru-paru. Evaluasi level lokal kanker paru-paru
sangat bermasalah dengan adanya atelektasis yang signifikan karena kepadatan jaringan lunak
paru dan jaringan tumor mungkin serupa dan margin tumor tidak jelas. FDG-PET dapat
membantu membedakan batas antara tumor dan paru-paru yang mengalami atelektasis. Kanker
paru stadium lanjut sering dikaitkan dengan nodul di paru-paru terdekat yang dapat mewakili
proses jinak atau sebagai alternatifnya adalah nodul satelit, metastasis nodal intrapulmoner atau
metastasis hematogen. Diketahui dari literatur PET tentang evaluasi nodul paru soliter (SPNs)
bahwa lesi sangat FDG-avid sangat mungkin ganas (21) tanpa adanya penjelasan alternatif
seperti infeksi mikobakteri atau jamur. Ketika biopsi tidak dilakukan, informasi PET sangat
berharga ketika membuat keputusan tentang sifat nodul paru tambahan pada pasien dengan
kanker paru stadium lanjut. Pasien dengan SPN tidak terdiagnosis yang curiga kanker paru-
paru pada pencitraan struktural mungkin memiliki komorbiditas serius, termasuk emfisema
berat dengan bula, yang menghalangi biopsi jarum dan kemungkinan reseksi bedah kuratif.
Dalam kasus seperti itu, demonstrasi pengambilan FDG yang tinggi pada PET dapat digunakan
sebagai pengganti untuk biopsi dan memungkinkan pasien untuk melanjutkan ke pengobatan
dengan SABR atau RT konvensional.
Staging nodal mediastinum
Dalam praktik rutin, panjang sumbu pendek 1 cm diambil sebagai cut-off untuk keterlibatan
oleh tumor kelenjar intratoraks. Sayangnya, kelenjar yang lebih kecil mungkin masih
9
mengandung tumor dan kelenjar yang besar mungkin hanya reaktif atau diperbesar karena
patologi yang sama sekali berbeda, seperti histoplasmosis atau sarkoidosis. Penggunaan
diameter cut-off yang lebih besar akan membuat penilaian lebih spesifik tetapi kurang sensitif
dan sebaliknya. Beberapa seri bedah dan beberapa meta-analisis telah mengkonfirmasi kinerja
staging CT yang buruk sebagai modalitas staging tunggal dan menunjukkan bahwa penilaian
berdasarkan PET, terutama ketika PET dan CT digabungkan, dapat memberikan penilaian yang
jauh lebih akurat tentang status sebenarnya dari kelenjar mediastinum. Dalam meta-analisis
Gould dan rekan, FDG-PET lebih akurat daripada CT untuk mengidentifikasi keterlibatan
kelenjar getah bening (P <0,001). Pada CT, sensitivitas median dan spesifisitas masing-masing
adalah 61% dan 79% dan pada PET, sensitivitas median dan spesifisitas masing-masing adalah
85% dan 90%. FDG-PET lebih sensitif tetapi kurang spesifik ketika kelenjar getah bening
membesar (sensitivitas median, 100% spesifisitas median, 78% dibandingkan ketika ukuran
nodal normal (sensitivitas median, 82%; spesifisitas median, 93%; P = 0,002). Penggunaan
gambar PET / CT memberikan cara non-invasif terbaik untuk staging nodus intrathoracic dan
lebih akurat dan hemat biaya daripada pendekatan non-PET (22).
Untuk evaluasi pasien dengan NSCLC, PET / CT paling baik digunakan dalam
kombinasi dengan penggunaan biopsi nodal secara selektif, seperti pada mediastinoscopy (23)
atau dengan EBUS (4,24), untuk mengklarifikasi status nodal ketika keputusan kunci harus
dibuat mengenai operasi atau dalam menentukan stasiun nodal mana yang perlu dimasukkan
dalam TV RT.
Deteksi metastasis ekstrakranial jauh
Pasien dengan kanker paru-paru memiliki risiko yang sangat tinggi untuk metastasis jauh,
terutama yang mengalami lesi lanjut secara lokoregional thorax. Salah satu tujuan utama dari
staging primer adalah untuk mendeteksi metastasis jauh ketika ada dan mengarahkan terapi
yang tepat, paliatif RT atau terapi sistemik pada kanker metastasis yang luas, pembedahan
kuratif atau RT ketika kanker lebih terlokalisasi, atau SABR maupun terapi definitif lainnya
untuk pasien dengan kanker oligometastasis. Meskipun CT scan berguna dalam mendeteksi
metastasis paru, CT kurang sensitif dan spesifik daripada PET / CT di sebagian besar lokasi
ekstrakranial termasuk hati, tulang (Gambar 3A) (25) dan adrenal. Pencitraan PET akan
mendeteksi metastasis jauh yang tidak terlihat pada pasien yang sebelumnya dilakukan staging
dengan CT pada kelompok staging AJCC. Dalam sebuah penelitian terhadap 167 pasien
dengan NSCLC stadium I-III, metastasis yang terdeteksi PET meningkat dengan meningkatnya
10
tahap pra-PET dari I (7,5%) hingga II (18%) menjadi III (24%, P = 0,016), dan, secara
signifikan lebih tinggi pada Tahap III (P = 0,039) (26).
Keterbatasan signifikan FDG-PET dalam staging otak adalah uptake FDG yang tinggi
jaringan otak normal. Hal ini bukan batasan untuk pelacak proliferasi eksperimental 18F-
fluorothymidine (FLT), dimana uptake otak rendah. FLT PET / CT mendeteksi metastasis
intrakranial yang tidak terduga pada 3 dari 60 pasien yang terdaftar dalam studi prospektif
pencitraan proliferasi selama RT (27).
Gambar 3. Nilai tambahan FDG-PET ditambahkan ke pencitraan CT. (A) FDG PET / CT scan
pasien dengan NSCLC lanjut yang berkembang sedang dipertimbangkan untuk tujuan kuratif
RT. Selain tumor primer yang diketahui dan keterlibatan kelenjar getah bening intrathoracic,
pemindaian ini menunjukkan metastasis tulang jauh yang tak terduga di sakrum kiri (garis tipis)
dan sternum; (B) pasien ini dengan stadium IIIA NSCLC (SCC) dari lobus kiri atas
direncanakan untuk kemo-RT gabungan. Atelektasis lobus atas dimasukkan dalam GTV ketika
CT digunakan untuk penggambaran target. Ketika informasi PET dimasukkan, margin tumor
terlihat dengan jelas dan kontur GTV (hijau) yang jauh lebih kecil. FDG-PET, 18F-fluoro-
deoxyglucose positron emission tomography; CT, computed tomography; NSCLC, non-small
cell lung cancer; GTV, gross tumor volume.
Hasil pasien PET dan ketepatan waktu staging
Penggunaan rutin PET untuk staging dan pemilihan pengobatan dengan RT telah terbukti
dikaitkan dengan hasil yang lebih baik pada pasien NSCLC (28), dibandingkan dengan kohort
yang distaging non-PET. Dalam sebuah penelitian terhadap 153 pasien kandidat untuk RT
maksud kuratif, 46 pasien (30%) yang dikeluarkan dari RT kuratif setelah PET karena kanker
survival lebih buruk (P = 0,02), menunjukkan bahwa keputusan pengobatan berdasarkan PET
adalah sesuai (29). Dalam studi yang lebih baru, menggunakan PET / CT, perbedaan pada
11
kelangsungan hidup antara 66% yang dipilih untuk terapi kuratif dan sisanya yang menerima
pengobatan paliatif bahkan lebih besar (30). Kelangsungan hidup keseluruhan untuk pasien yang
diberikan kemoterapi adalah 77,5% dan 35,6% pada 1 dan 4 tahun, masing-masing dan untuk
pasien yang diobati secara paliatif adalah 16,3% dan 4,1% pada 1 dan 4 tahun, masing-masing
(P <0,001) (30).
Staging PET pada pasien yang dirawat dengan RT harus tepat waktu karena kanker
dapat berkembang dengan cepat dalam interval antara tahap awal dan perencanaan
pengobatan(31). Everitt dan rekannya menyelidiki tingkat perkembangan tumor antara staging
dan perencanaan RT scan FDG-PET / CT pada 28 pasien. Periode median interscan adalah 24
hari dan perkembangan kanker interscan (stadium TNM) terdeteksi pada 11 (39%) pasien.
Probabilitas upstaging dalam 24 hari dihitung menjadi 32% dan niat pengobatan berubah dari
kuratif ke paliatif dalam 8 (29%) kasus, dalam 7 karena PET (32). Wang dan rekannya juga
mempelajari perkembangan tumor pra-tatalaksana dan melaporkan tingkat perkembangan 21%
dengan median interval inter-scan 43 hari (33). Dalam studi lebih lanjut dilaporkan bahwa pasien
yang ditolak perkembangan kuratif RT antara scan memiliki prognosis yang sangat buruk (34).
Direkomendasikan dalam laporan konsensus International Atomic Energy Agency (IAEA)
2015 bahwa interval antara staging PET dan RT harus dimulai tidak lebih dari 3 minggu (35).
Penggunaan pencitraan untuk perencanaan RT
Pencitraan penggambaran TV untuk radioterapi
Definisi TV harus memasukkan semua informasi klinis dan pencitraan yang tersedia. Biasanya,
informasi mengenai histologi atau sitologi tumor paru-paru dan kelenjar getah bening yang
terlibat akan dikumpulkan dengan bronkoskopi termasuk endoscopic esophageal ultrasound-
guided fine needle aspiration (EUS-FNA), endoscopic endobronchial ultrasound- guided
trans-bronchial needle aspiration (EBUS-TBNA), mediastinoscopy atau biopsi yang dipandu
CT. Visualisasi tumor primer dan kelenjar yang terlibat serta jaringan normal biasanya
didasarkan pada kombinasi beberapa metode pencitraan meliputi CT, FDG-PET / CT dan MRI
tergantung pada lokasi dan invasi tumor.
Beberapa ketidakpastian pencitraan anatomi dapat diatasi dengan informasi FDG-
PET dalam langkah delineasi TV radioterapi, seperti diskriminasi gross tumor volume (GTV)
dari lesi primer dari organ yang berisiko, struktur mediastinum atau atelektasis (Gambar
3B)(36). FDG-PET juga memfasilitasi identifikasi kelenjar getah bening mediastinum yang
terlibat yang perlu diperhitungkan di TV seperti yang dibahas di atas (37).
12
Pencitraan PET, dan dengan akuisisi PET-CT gabungan dalam posisi tatalaksana
radioterapi, telah terbukti mengurangi variasi intra- dan antar-pengamat dalam delineasi TV
tumor paru-paru (38). Berbagai metode yang digunakan untuk memasukkan informasi PET di
TV telah dievaluasi. Teknik manual, yaitu interpretasi visual dan penggambaran manual GTV
berbasis PET (39), banyak digunakan. Dalam beberapa tahun terakhir beberapa pendekatan
segmentasi otomatis telah dilaporkan untuk memandu atau menghasilkan TV (40). Terlepas dari
hasil yang menjanjikan, terutama algoritma yang didasarkan pada paradigma gambar yang
lebih maju, penggunaan kontur PET yang dihasilkan secara otomatis untuk penggambaran TV
tanpa interpretasi visual dan interdisipliner manusia dari gambar dan verifikasi kontur GTV
tidak direkomendasikan (41,42). Untuk penilaian visual, pengaturan jendela / level standar sangat
disarankan, karena bahkan perubahan marginal dapat menyebabkan perbedaan signifikan
dalam tingkat tumor yang tampak pada gambar PET dan dengan demikian di TV yang
dihasilkan. Publikasi IAEA memberikan panduan tentang penggunaan dan peran pencitraan
PET-CT untuk perencanaan tatalaksana radioterapi di NSCLC (35). RTOG1106, sebuah studi
multicenter membutuhkan volume tumor metabolik PET untuk membentuk PTV pada awal,
menggunakan metode gabungan dari ambang batas autosegmentasi pada rasio 1,5 dari
kumpulan darah mediastinum diikuti oleh pengeditan manual berbasis pengetahuan (43).
Seperti dibahas di atas, MRI juga dapat berguna untuk penggambaran GTV, terutama
pada tumor yang menyerang dinding toraks atau sulkus superior (termasuk tumor Pancoast) (44)
serta untuk tumor para-tulang belakang dengan dugaan infiltrasi vertebra dan / atau tulang
belakang (45). Untuk memungkinkan perencanaan bersama, urutan MRI harus diperoleh dalam
posisi perencanaan RT. Fusi gambar yang cacat dapat dipertimbangkan.
4D CT adalah metode pencitraan standar untuk tatalaksana perencanaan dalam terapi
radiasi tubuh stereotaktik (SBRT) dan di era modern 3D konformal RT atau IMRT, karena
dapat memberikan margin yang disesuaikan untuk gerak target (46,47). Untuk penggambaran
tumor yang lebih baik, pemindaian PET 3D dapat dikombinasikan dengan 4DCT. Dampak dari
informasi PET 4D tambahan menjanjikan tetapi tetap diselidiki dan sedang dalam penyelidikan
aktif (48-50). Beberapa proyek penelitian translasi dalam percobaan SBRT prospektif, seperti
percobaan STRIPE Freiburg mono centre fase II saat ini atau European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) 2113-0813 Uji coba Lungtech (51,52) membahas
peran 3D dan 4D PET-CT untuk staging pra-tatalaksana, penggambaran TV, evaluasi respons
dan deteksi kekambuhan lokal setelah SBRT.
Perencanaan tatalaksana radioterapi NSCLC tingkat lanjut dalam pengaturan kuratif
didasarkan pada penggambaran TV semua lokasi tumor yang dapat dilihat, biasanya terdiri dari
13
tumor primer dan semua kelenjar getah bening yang terlibat. Pembatasan TV ke wilayah positif
FDG didukung oleh data dari era 3D-CRT (53). Namun, manfaat potensial dari pendekatan ini
dibandingkan perencanaan RT konvensional, seperti kemungkinan peningkatan dosis,
pengurangan efek samping terkait pengobatan dan pemanfaatan teknik IMRT yang berbeda
belum diteliti secara mendalam. Setelah percobaan percontohan yang berhasil (54),
pertanyaan-pertanyaan ini sedang diselidiki dalam uji coba prospektif multi-pusat PET-Plan
prospektif acak. Menariknya, dalam uji coba ini, data dari tinjauan ahli menunjukkan
variabilitas antar-pengamat yang signifikan dalam pelaporan kelenjar getah bening
mediastinum yang terlibat, yang — setelah proses harmonisasi intervensi terstruktur yang
terstruktur — dapat dikurangi (55). Data ini menggarisbawahi perlunya penilaian standar
pencitraan FDG PET-CT yang digunakan untuk perencanaan tatalaksana radioterapi.
Di luar deteksi “semata-mata” dari jaringan tumor, pemberian dosis FDG-PET
berbasis dan peningkatan intensitas pengambilan FDG adalah sebuah konsep yang telah
diselidiki dalam uji coba dorongan PET Belanda (56). Peningkatan dosis dalam sub-volume
hipoksia juga telah terbukti layak (57). Percobaan lebih lanjut diperlukan untuk mengetahui
apakah pendekatan ini dapat mengarah pada perbaikan dalam kelangsungan hidup dan / atau
pengendalian kanker lokal.
Pencitraan anatomi / struktural selama radioterapi
Gambar anatomi yang biasa diperoleh selama radioterapi standar termasuk dari gambar
dipandu RT (IGRT) menggunakan pencitraan dalam ruangan seperti pada papan CBCT atau
in-room CT (CT on rails). CT scan atau MRI yang diperoleh di luar ruang tatalaksana juga
dapat digunakan untuk penilaian tanggapan pengobatan. MRI-Linac menawarkan potensi yang
sangat menarik untuk pencitraan dan tatalaksana yang sinkron tetapi tetap diselidiki saat
teknologi berkembang (58). CBCT umumnya dan sering diperoleh untuk kasus-kasus sulit
dengan TV dekat dengan struktur kritis untuk memastikan presisi tinggi dalam penentuan
posisi pasien dan membatasi clinical target volume (CTV) untuk ekspansi PTV. Dengan
demikian, CBCT tersedia secara luas, dilakukan secara rutin dalam praktik klinis dan dapat
digunakan untuk RT adaptif. Kualitas gambar CBCT, bagaimanapun, sangat tidak sesuai
dengan kualitas gambar CT on rail, simulator CT atau CT scan diagnostik. Kualitas gambar
yang lebih rendah berpotensi berdampak negatif pada keakuratan penilaian respons target dan
target serta penggambaran OAR. CT on rails memiliki keuntungan menyediakan gambar
kualitas diagnostik untuk penentuan posisi pasien dan mereka juga tersedia untuk ART. Di
sebagian besar pusat, CT scan perencanaan baru diperoleh untuk ART. Kerugian dari
14
pendekatan ini termasuk kebutuhan untuk pencitraan tambahan, komitmen waktu terkait dari
pasien dan tim tatalaksana kesehatan, serta biaya terkait yang signifikan.
Kemampuan CBCT dan CT pada rel untuk mencitrakan ukuran dan lokasi GTV baik
inter- dan / atau intra-fraksional memungkinkan penilaian posisi pasien, pergerakan organ
karena respirasi, regresi atau perkembangan tumor, dan deformasi paru-paru karena kolaps atau
re - ekspansi (59). Michienzi dan rekannya memvalidasi keakuratan CBCT 3D untuk memonitor
NSCLC primer selama RT dengan membandingkan GTV pada CBCT dengan mereka yang
menggunakan CT diagnostik waktu-cocok selama minggu pertama, kedua dan keempat RT (60).
Dalam studi ini dari 30 pasien berturut-turut, kualitas gambar yang sebanding dan volume
tumor diamati antara CBCT dan CT diagnostik, meskipun perbedaan diamati pada lokasi
tumor, terutama pada tumor lobus bawah dan pasien yang lebih besar. Dibandingkan dengan
Michienzi dan rekan yang mengamati GTV 10,8% lebih besar pada CBCT daripada pada CT
awal, Atorjai dan rekan melaporkan kontur CBCT rata-rata lebih besar 30%, bila dibandingkan
dengan CT pada 12 pasien NSCLC yang menerima RT stereotactic. Temuan ini menunjukkan
bahwa waktu akuisisi yang lambat dari CBCT konvensional (3D) mungkin menjadi batasan
yang signifikan sehingga CBCT empat dimensi (4D) mungkin diperlukan, terutama untuk
tumor lobus bawah.
CBCT juga telah digunakan untuk memantau perubahan volumetrik pada tumor
selama perjalanan pengobatan, dengan tingkat regresi antara 0,6-1,5% per fraksi yang
dilaporkan (60-63). Signifikansi regresi volumetrik, menurut metode pencitraan anatomi saja,
dalam hal kelangsungan hidup pasien belum ditetapkan. Bahkan Koo dan rekannya melaporkan
bahwa pengurangan paling cepat dalam volume terdeteksi pada pencitraan CT satu bulan
setelah selesainya kemoradiasi untuk NSCLC stadium III dikaitkan dengan kelangsungan
hidup keseluruhan yang lebih buruk (64). Terlepas dari keterbatasannya, termasuk kualitas
gambar yang relatif buruk, sifat CBCT yang mudah diakses selama tatalaksana menyediakan
alat pemindaian ulang dengan PET / CT jika dosis atau adaptasi volumetrik dianggap perlu.
Selain semua manfaat CBCT di atas, CT yang diperoleh dengan CT on rails dapat digunakan
untuk menilai efek radiasi pada tumor dan jaringan paru-paru selama radioterapi. Sebuah studi
baru-baru ini melaporkan bahwa perubahan fitur kuantitatif dari CT harian yang diperoleh
selama radioterapi dikaitkan dengan hasil pengobatan (65). Diperlukan lebih banyak studi
prospektif dan retrospektif untuk mendukung bahwa fitur kuantitatif seperti dari CT scan yang
diperoleh selama radioterapi dapat menjadi biomarker pencitraan yang efektif untuk penilaian
tanggapan dini dan, dengan demikian, untuk memandu ART.
15
Kanker paru-paru sel kecil (SCLC) telah kurang dipelajari dengan baik daripada
NSCLC tetapi pengurangan signifikan dalam volume tumor sering diamati pada CT sebelum
akhir RT. Dalam SCLC tahap terbatas, pengurangan volume median CT berdasarkan median
sekitar 70% dapat diharapkan sebelum selesainya kemoterapi bersamaan (66). Pasien SCLC
stadium terbatas dengan pengurangan volume tumor yang lebih besar (misalnya > 45%)
tampaknya memiliki kontrol locoregional yang lebih baik dan kelangsungan hidup
keseluruhan yang lebih lama daripada mereka dengan pengurangan volume yang lebih
sedikit(66).
Penilaian respons dengan PET selama RT
Penilaian respon dengan FDG-PET lebih unggul dari CT untuk memprediksi kelangsungan
hidup secara keseluruhan setelah chemoRT di NSCLC (67). Lebih lanjut, selama RT
terfraksinasi, respons tumor metabolik FDG-PET / CT terjadi lebih cepat daripada respons
yang dinilai menggunakan CT dan pemindaian PET sementara mungkin merupakan modalitas
pencitraan yang paling berguna jika terapi yang disesuaikan dengan respons dimaksudkan.
Pemindaian sekuensial dapat langsung dibandingkan dengan studi baseline yang dilakukan
dengan tepat (68-71).
Daerah tumor yang merespons lambat biasanya menerima dosis yang lebih tinggi
ketika rencana tatalaksana yang disesuaikan dengan respons dibuat. Dalam satu studi, ketika
CT dan FDG-PET dibandingkan setelah dua pertiga pengobatan selesai, pengurangan volume
tumor metabolik 70% diamati sementara GTV yang dinilai oleh CT berkurang hanya sebesar
41% (P <0,001) (43). Pengurangan volume tumor metabolik lebih jelas setelah dua pertiga dari
kursus 3D konformal RT (pengurangan 73%) dibandingkan dengan kursus SBRT
(pengurangan 15%).
Kong dan rekannya melaporkan bahwa respons FDG-PET / CT setelah sekitar 45 Gy
dikaitkan dengan respons pasca tatalaksana akhir terhadap kemoradiasi (72). Puncak rata-rata
aktivitas FDG tumor adalah 5,2 (95% CI, 4,0 hingga 6,4), 2,5 (95% CI, 2,0 hingga 3,0), dan
1,7 (95% CI, 1,3 hingga 2,0) pada pra-, selama-, dan pasca- Pemindaian RT, masing-masing,
dan aktivitas tumor puncak selama RT berkorelasi kuat dengan aktivitas FDG puncak 3 bulan
setelah penyelesaian RT (72). Menariknya, normalized (to aortic arch) max SUV adalah yang
terendah dalam penelitian kecil ini dari 15 pasien, yang tanpa bukti kanker, dan tertinggi pada
pasien yang meninggal karena kanker mereka (72). Respons yang buruk pada pencitraan FDG-
PET selama-RT juga telah dilaporkan dikaitkan dengan PFS yang lebih rendah untuk pasien
yang menerima RT hipofraksi untuk 60-66 Gy dalam fraksi 3 Gy (73). Yang penting, mungkin
16
ada korelasi antara dosis radiasi yang diberikan dan max SUV pada saat itu dengan SUV max
yang lebih tinggi menurun dengan dosis radiasi yang lebih tinggi (74).
Waktu penilaian penilaian yang optimal untuk estimasi kelangsungan hidup dan terapi
yang disesuaikan dengan respons selama RT tidak diketahui. Pencitraan yang sangat awal
mungkin tidak informatif dan pemindaian yang sangat terlambat mungkin tidak memberikan
cukup waktu untuk terapi yang disesuaikan dengan respons. Dalam satu kelompok, ada
heterogenitas intra-dan antar-individu yang signifikan dalam evolusi tumor SUVmax pada titik
waktu awal pada 7 dan 14 hari setelah RT dimulai (75).
Meskipun 18F-FDG sangat spesifik dan sensitif untuk pencitraan tumor pada awal,
spesifisitasnya dapat dikurangi dengan adanya peradangan yang disebabkan oleh radiasi 18F-
FDG, sehingga mengurangi keandalan penilaian respons metabolik pada tumor ketika
pemindaian diperoleh selama tatalaksana (76,77). Untuk mengatasi keterbatasan ini, penelitian
eksplorasi pemantauan respons tumor sementara telah difokuskan pada ciri-ciri kanker lainnya,
termasuk proliferasi sel yang cepat (mis., FLT) dan hipoksia (mis., FMISO). Kemampuan FLT
untuk mendeteksi respons proliferasi dini di NSCLC dilaporkan oleh Everitt dan rekannya yang
melakukan FDG dan FLT PET / CT scan selama minggu kedua dan keempat CRT pada 60
pasien (Gambar 4A) (78). Temuan baru-baru ini dari penelitian ini mengungkapkan bahwa
pasien dengan tumor yang menunjukkan kanker stabil (SD) pada minggu kedua FLT PET / CT
scan secara signifikan mengalami perkembangan yang lebih lama bebas dan kelangsungan
hidup secara keseluruhan dibandingkan pasien dengan tumor yang menunjukkan pengurangan
sebagian atau seluruhnya dalam pengambilan FLT (27). Hasil ini memerlukan konfirmasi dalam
studi yang lebih besar.
Selain metabolisme dan proliferasi tumor, hipoksia adalah ciri khas ketiga kanker
yang umum di NSCLC dan juga dapat divisualisasikan dengan pencitraan PET (79). Baik 18F-
misonadazole (F-MISO) dan 18F-fluoroazomycin arabinoside (FAZA) (80) telah digunakan
untuk pencitraan hipoksia klinis. Konsentrasi oksigen tumor yang rendah terjadi baik karena
meningkatnya tuntutan metabolisme sel-sel tumor yang tidak teratur yang berkembang biak
secara metabolik dan pembuluh darah tumor yang tidak memadai. Hipoksia dikaitkan dengan
resistensi terhadap kemoterapi dan RT dan dengan peningkatan metastasis, yang berkontribusi
terhadap kontrol tumor yang buruk dan kelangsungan hidup pasien. Mengidentifikasi daerah
hipoksia intra-tumoral berpotensi menyebabkan peningkatan dosis sub-volume hipoksia
resisten, terutama dengan ketersediaan pencitraan 4D (80). Vera dan rekannya memperoleh F-
MISO, FDG dan FLT PET / CT scan pada lima pasien sebelum dan setelah sekitar 46 Gy RT.
Penyerapan F-MISO tetap stabil selama ini, berbeda dengan FDG dan FLT, yang keduanya
17
menurun (81). Variasi yang signifikan dalam beban hipoksia awal dan intra-pengobatan diamati
pada tujuh pasien dengan NSCLC stadium III yang menerima hingga empat seri F-MISO PET
scan yang diperoleh sebelum, selama dan setelah RT saja (82). Trinkaus dan rekannya
melaporkan bahwa daerah tumor hipoksik yang terdeteksi pada FAZA-PET akhirnya menjadi
tidak terdeteksi setelah RT yang berhasil (83).
Tatalaksana adaptif yang dipandu gambar
Adaptive RT awalnya diperkenalkan dalam upaya untuk memperhitungkan kesalahan
pengaturan dan gerakan intrafraksi (84-86) tetapi membuka pintu untuk adaptasi terapi
berdasarkan respon pengobatan. Beberapa kelompok mengeksplorasi penilaian respons tumor
PET / CT selama RT dengan tujuan untuk menyesuaikan RT pada sekitar minggu ke-4 dari
kursus pengobatan 6 minggu (Gambar 4B). Poin waktu lain mungkin lebih baik untuk menilai
organ yang berisiko ketika tujuannya adalah untuk memprediksi dan akhirnya membatasi
toksisitas. Dalam studi percontohan, Feng dan rekan melaporkan bahwa perencanaan ulang
berdasarkan selama-RT PET / CT memungkinkan untuk peningkatan dosis 30-102 Gy (rata-
rata, 58 Gy) atau pengurangan probabilitas komplikasi jaringan normal (NTCP) sebesar 0,4-
3% (rata-rata, 2%) pada 5 dari 6 pasien dengan volume tumor yang lebih kecil namun residual
(87). Setelah penelitian ini uji coba fase II menilai kelayakan pengobatan adaptif yang dipandu
PET dilakukan di University of Michigan (88). Perencanaan adaptif menggunakan FDG-PET
untuk mengukur respons tumor setelah 50 Gy dan rencana RT diadaptasi untuk menargetkan
volume target metabolik residual (MTV) untuk 9 fraksi akhir. Menggunakan pendekatan iso-
toksik untuk risiko 17% dari grade 3 RILT diperkirakan dari model NTCP dosis paru rata-rata,
dosis per fraksi untuk PTV berbasis MTV bervariasi dari 2,2-3,8 Gy untuk program pengobatan
adaptif. Tingkat 2 tahun LRTC di lapangan dan LRTC keseluruhan masing-masing adalah 84%
dan 68% (88).
18
RTOG 1106 adalah uji klinis fase II saat ini untuk pasien dengan NSCLC tingkat
lanjut yang dirancang untuk menentukan apakah tumor yang merespon lambat dapat
ditingkatkan dosisnya untuk meningkatkan tingkat bebas perkembangan lokal-regional pada 2
tahun. FDG-PET / CT digunakan untuk mengukur respon tumor setelah 18-19 tatalaksana dan
9 tatalaksana terakhir disesuaikan untuk mencakup volume tumor metabolik residual. Rencana
RT yang diadaptasi akan ditingkatkan dosisnya hingga 80,4 Gy ke dosis pembatas MTV
menurut MLD individual hingga 20 Gy dan dengan dosis esofagus dan toleransi jantung.
Strategi lain yang menarik adalah menggunakan gambar selama tatalaksana sebagai biomarker
untuk mendeteksi lebih banyak tumor radiosensitif yang memerlukan dosis yang lebih rendah
dan lebih sedikit toksik untuk kontrol lokal.
Gambar 4. Penilaian respons dengan PET selama terapi. (A) Pasien dengan Tahap IIIA
NSCLC ini menjalani pemindaian FDG dan FLT PET / CT serial sebelum dan selama terapi
radiasi-kemo yang terdiri dari baseline (baris atas), minggu 2 (baris tengah) dan minggu 4
(baris bawah), dengan pemindaian FDG (kolom kiri) dan pemindaian FLT (kolom kanan).
Pemindaian FLT menunjukkan respons terapeutik yang lebih cepat dan nyata serta
penghilangan total sinyal sumsum tulang pada minggu ke-2; (B) pasien ini memiliki rencana
tatalaksana radiasi awal menggunakan FDG-PET dan CT scan awal (panel atas) yang akan
memberikan 60-66 Gy ke tumor FDG dengan NTCP paru sebesar 17,2%. Berdasarkan PET /
CT sementara, rencana adaptif dibuat yang memberikan 76-80 Gy untuk sisa tumor aktif sambil
mempertahankan NTCP paru sebesar 17,2%. PET, positron emission tomography; NSCLC,
non-small cell lung cancer; FDG, 18F-fluorothymidine; NTCP, normal tissue complication
probability.
Pencitraan untuk penilaian respons pengobatan setelah selesai terapi
Respons pengobatan kanker dapat dinilai dengan berbagai modalitas pencitraan dan karenanya
berbagai kriteria respons yang berbeda telah berkembang. Kriteria Evaluasi Respon pada
Tumor Padat (RECIST) dikembangkan pada tahun 2000 (RECIST 1.0) sebagian besar
didasarkan pada CT saja (89) dan pembaruan pada tahun 2009 (RECIST 1.1) (90) termasuk PET-
19
CT untuk kanker paru-paru. RECIST 1.1 adalah sistem yang paling banyak diadopsi dan
merupakan standar saat ini untuk penilaian struktural respon tumor menggunakan CT atau
MRI. Lesi target (hingga 2 per organ dan total 5 diidentifikasi dan jumlah longest diameter
(LD) dari setiap lesi target dicatat. Complete response (CR) didefinisikan sebagai lenyapnya
semua lesi target, partial response (PR) sebagai setidaknya 30% penurunan jumlah LD target
lesi, progressive disease (PD) sebagai setidaknya 20% peningkatan jumlah LD dari lesi target
atau tampilan lesi baru, dan SD seperti semua skenario lainnya. Ada beberapa perubahan antara
RECIST 1.0 dan RECIST 1.1. Sebelumnya, RECIST 1.0 membutuhkan dokumentasi hingga
10 lesi target (5 per organ) —sekarang hanya 5 lesi (2 per organ) yang diperlukan. RECIST 1.1
sekarang termasuk kriteria ukuran untuk kelenjar getah bening. Kelenjar getah bening kurang
dari 10 mm diameter sumbu pendek dianggap non-patologis, antara 10 dan 15 mm mereka
dianggap lesi non-target, dan sumbu pendek ≥15 mm dianggap lesi target. Sekarang ada juga
peningkatan absolut minimum 5 mm dalam lesi selain persyaratan peningkatan 20% untuk PD.
Penilaian respons pencitraan anatomi / struktural memiliki keterbatasan yang
signifikan setelah RT untuk NSCLC. Adanya atelektasis atau pneumonitis mengaburkan
margin tumor ketika menilai respons pengobatan pada CT dan CT tidak dapat mendeteksi
tumor pada kelenjar getah bening residual yang kecil. Kelompok Peter MacCallum di
Australia, melakukan studi prospektif membandingkan FDG-PET dan CT dan melaporkan
bahwa respon FGD-PET lebih unggul daripada CT untuk memprediksi kelangsungan hidup (67)
dan lebih kuat terkait dengan pola kegagalan (91). Pasien dengan respons metabolik lengkap
memiliki ketahanan hidup yang sangat baik. Kriteria respons metabolik visual yang
dikembangkan oleh kelompok ini telah banyak diadopsi tetapi dalam upaya untuk
membakukan metodologi dan memastikan reproduksibilitas, kriteria semiquantitatif telah
dikembangkan.
Beberapa sistem tersedia untuk menilai respons pengobatan menggunakan PET.
Dalam sistem PERCIST (92), suatu daerah tertentu yang menarik sekitar 1 cc di daerah paling
aktif dari tumor dipilih dan pengukuran lean SUV digunakan sebagai variabel kontinu. Respons
pengobatan didefinisikan sebagai penurunan 30% pada SUV. EORTC juga telah
mengembangkan pedoman untuk penilaian tanggapan menggunakan PET. Kriteria EORTC
didasarkan pada penambahan max SUV dari hingga tujuh target lesi dari sebanyak mungkin
organ. Partial metabolic response (PMR) didefinisikan sebagai pengurangan jumlah SUV
maksimum minimal 25% dan kanker metabolik progresif (PMD) sebagai peningkatan jumlah
SUV maksimum minimal 25%. Perbandingan penilaian respons menggunakan kriteria EORTC
dan PERCIST menunjukkan bahwa keduanya memberikan respons yang sama dan hubungan
20
antara respons metabolik dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan juga serupa di antara
kedua kriteria tersebut (93). Metode penilaian lain seperti metode penilaian Peter MacCallum
dan University of Michigan juga telah dievaluasi dibandingkan dengan metode penilaian
semiquantitatif (94). Studi tentang Wang (Kong) et al. melaporkan bahwa metode visual PM
mengidentifikasi secara signifikan lebih banyak kasus CMR daripada 30% cutoff metode
penilaian semikuantitatif dari University of Michigan (38,6% vs 13,6%) (94). Semua metode ini
dapat memprediksi kelangsungan hidup jangka panjang setelah terapi tetapi perbandingan
secara langsung dari metodologi ini diperlukan untuk menentukan pendekatan mana yang
mewakili kombinasi terbaik dari daya prediksi, reproduksibilitas dan kemudahan penggunaan
setelah RT pada NSCLC.
Penilaian respon dan deteksi kanker berulang sangat sulit setelah SBRT dan berbagai
kriteria awalnya disarankan sebagai indikasi kekambuhan (95). Namun, pseudotumor dan
perubahan perancu lainnya sering terjadi pada bulan-bulan setelah pengobatan dan banyak
temuan yang sebelumnya dianggap sebagai kekambuhan sekarang dianggap lebih hati-hati.
Dari fitur-fitur pencitraan CT berikut yang awalnya dianggap sebagai tanda kekambuhan: (I)
opacity dengan tonjolan baru; (II) kekeruhan bronkogram udara; (III) memperbesar efusi
pleura; (IV) massa baru atau memperbesar; dan (V) peningkatan kepadatan paru-paru di tempat
tatalaksana. Sebuah penelitian terhadap 218 pasien NSCLC tahap awal yang diobati dengan
SABR hanya "margin menggembung baru di lokasi pengobatan" sangat terkait dengan
kekambuhan lokal (96). Dalam kasus-kasus yang menantang ini, pencitraan metabolik
menggunakan FDG PET sering dapat membantu membedakan antara rekurensi dan perubahan
pasca tatalaksana (97).
Radiomik adalah bidang yang muncul dengan potensi signifikan baik untuk
stratifikasi prognostik berdasarkan studi pencitraan awal dan untuk penilaian respon pada
pasien dengan kanker paru-paru. Radiomics melibatkan ekstraksi data kuantitatif tambahan
dari gambar medis menggunakan alat pencitraan canggih dan alat analisis (98). Data kuantitatif
ini melampaui apa yang terlihat oleh mata manusia dan dapat berkorelasi kuat dengan hasil
pasien (99.100). Penggunaan radiomik untuk kanker paru-paru adalah bidang studi aktif (101-103).
Sebagai contoh, Van Timmeren dan rekannya telah menunjukkan bahwa fitur radiomik dari
gambar CBCT berhubungan dengan ketahanan hidup setelah RT di NSCLC (104).
21
Pencitraan organ berisiko selama pengobatan
RT dapat menyebabkan perubahan awal dan lambat pada jaringan normal yang dapat dideteksi
oleh berbagai modalitas pencitraan termasuk MRI, CT, PET, dan SPECT. Toksisitas terlambat
lebih sering terlihat karena pencitraan secara historis telah lebih banyak digunakan di
pengaturan pasca-radiasi daripada selama RT. Deteksi perubahan awal toksisitas selama RT,
pada saat terapi dapat diubah atau toksisitas diobati secara dini, berpotensi dapat sangat
berguna tetapi masih eksperimental saat ini. Organ-organ yang berisiko terhadap toksisitas RT
termasuk paru-paru, jantung, dan kerongkongan. Denhsitas CT pada paru yang diradiasi
berkorelasi dengan batuk dan sesak napas serta manifestasi lain dari pneumonitis radiasi
(105.106). MRI juga telah terbukti mendeteksi pneumonitis radiasi dengan mengukur densitas
paru-paru (107) dan mendeteksi penyangatan paru-paru yang tidak seimbang (108).
Uptake FDG dalam jaringan paru yang terdeteksi pada PET dikaitkan dengan gejala
dan tanda-tanda pneumonitis dan perubahan PET dapat mendahului gejala (77). Toksisitas
kerongkongan telah terdeteksi melalui pemindaian PET ketika uptake FDG terdeteksi di
kerongkongan selama (109) dan setelah tatalaksana radiasi (77,110-115) (Gambar 5A). Sebuah studi
dari 36 pasien kanker kerongkongan mengidentifikasi model regresi linier yang sangat
kongruen yang menghubungkan dosis radiasi paru-paru dan perubahan SUV (111). Efek radiasi
pada perfusi paru-paru dan jantung serta ventilasi paru-paru telah dinilai dengan SPECT
(106.116.117). Penilaian sensitif perfusi paru dengan GalliPET menunjukkan bahwa perfusi yang
berkurang secara signifikan dapat terjadi dalam volume radiasi awal selama RT (Gambar 5B)
(118). Kanker jantung juga dapat berdampak pada pengambilan keputusan pada pasien kanker
paru-paru dan, SPECT jantung dapat membantu dalam memvisualisasikan perubahan dalam
perfusi jantung setelah RT (119-121).
22
Gambar 5. Pencitraan efek radiasi normal jaringan. (A) Pasien dengan adenokarsinoma
stadium IIIA lobus kanan atas ini diobati dengan kemoRT bersamaan hingga 62 Gy. Pasca
tatalaksana, PET / CT menunjukkan respons terapeutik yang sangat baik dan peningkatan
uptake FDG di kerongkongan. Esofagoskopi menunjukkan ulserasi dan stenosis dini. Panah
kuning menunjukkan pengambilan FDG linier di kerongkongan; (B) pencitraan perfusi serial
dengan 68Ga PET / CT pada pasien yang diobati dengan 60 Gy RT eksternal. Pada pertengahan
tatalaksana, terjadi pengurangan besar aliran darah pada volume dosis tinggi. Pemindaian pasca
tatalaksana menunjukkan perfusi yang sangat buruk pada volume dosis tinggi. PET, tomografi
emisi positron; CT, computed tomography; FDG, 18F-fluoro-deoxyglucose.
Simpulan
Peran pencitraan dalam pengelolaan pasien kanker paru-paru dengan RT sangat penting. Tanpa
kemajuan dalam kemampuan kita untuk memvisualisasikan dan mengkarakterisasi tumor
secara akurat, kemajuan cepat dalam pemberian pengobatan radiasi yang akurat dalam
beberapa tahun terakhir akan sia-sia. Pencitraan memainkan peran penting dalam setiap bagian
dari perjalanan pasien, mulai dari skrining, diagnosis, pemilihan stadium untuk terapi,
perencanaan tatalaksana, penilaian respons dan deteksi dini kekambuhan jika itu terjadi.
Kemajuan di masa depan dalam platform pencitraan dan pengembangan skrining baru akan
memungkinkan penilaian yang lebih rinci dari masing-masing kanker. Integrasi pencitraan
yang lebih akurat dan lebih personal dengan kemajuan dalam karakterisasi biologis tumor,
misalnya dengan menggunakan cairan biopsi sel tumor yang bersirkulasi (122) atau DNA tumor
23
yang bersirkulasi (123) memiliki potensi untuk lebih meningkatkan kelangsungan hidup pasien
dengan kanker paru-paru yang diobati dengan RT.
Daftar Pustaka
1. Akhurst T, MacManus M, Hicks RJ. Lung cancer. PET Clin 2015;10:147-58.
2. Dingemans AM, de Langen AJ, van den Boogaart V, et al. First-line erlotinib and
bevacizumab in patients with locally advanced and/or metastatic non-small-cell lung
cancer: a phase II study including molecular imaging. Ann Oncol 2011;22:559-66.
3. Murray P, Franks K, Hanna GG. A systematic review of outcomes following stereotactic
ablative radiotherapy in the treatment of early-stage primary lung cancer. Br J Radiol
2017;90:20160732.
4. Steinfort DP, Siva S, Leong TL, et al. Systematic Endobronchial Ultrasound-guided
Mediastinal Staging Versus Positron Emission Tomography for Comprehensive
Mediastinal Staging in NSCLC Before Radical Radiotherapy of Non-small Cell Lung
Cancer: A Pilot Study. Medicine (Baltimore) 2016;95:e2488.
5. Chang JH, Gandhidasan S, Finnigan R, et al. Stereotactic Ablative Body Radiotherapy
for the Treatment of Spinal Oligometastases. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2017;29:e119-
25.
6. Siva S, Senan S, Ball D. Ablative therapies for lung metastases: a need to acknowledge
the efficacy and toxicity of stereotactic ablative body radiotherapy. Ann Oncol
2015;26:2196.
7. Gomez DR, Blumenschein GR Jr, Lee JJ, et al. Local consolidative therapy versus
maintenance therapy or observation for patients with oligometastatic non-small- cell lung
cancer without progression after first-line systemic therapy: a multicentre, randomised,
controlled, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17:1672-82.
8. Sulman EP, Komaki R, Klopp AH, et al. Exclusion of elective nodal irradiation is
associated with minimal elective nodal failure in non-small cell lung cancer. Radiat
Oncol 2009;4:5.
9. Siva S, Callahan J, MacManus MP, et al. Abscopal [corrected] effects after conventional
and stereotactic lung irradiation of non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol
2013;8:e71-2.
10. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project:
Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition
of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2016;11:39-51.
11. Glazer GM, Orringer MB, Gross BH, et al. The mediastinum in non-small cell lung
cancer: CT-surgical correlation. AJR Am J Roentgenol 1984;142:1101-5.
12. Andersen MB, Harders SW, Ganeshan B, et al. CT texture analysis can help differentiate
between malignant and benign lymph nodes in the mediastinum in patients suspected for
lung cancer. Acta Radiol 2016;57:669-76.
13. Metcalfe P, Liney GP, Holloway L, et al. The potential for an enhanced role for MRI in
radiation-therapy treatment planning. Technol Cancer Res Treat 2013;12:429-46.
14. Yun M, Kim W, Alnafisi N, et al. 18F-FDG PET in characterizing adrenal lesions
detected on CT or MRI. J Nucl Med 2001;42:1795-9.
15. Seute T, Leffers P, ten Velde GP, et al. Detection of brain metastases from small cell
lung cancer: consequences of changing imaging techniques (CT versus MRI). Cancer
2008;112:1827-34.
16. Hjorthaug K, Hojbjerg JA, Knap MM, et al. Accuracy of 18F-FDG PET-CT in triaging
lung cancer patients with suspected brain metastases for MRI. Nucl Med Commun
2015;36:1084-90.
24
17. Yuan ST, Frey KA, Gross MD, et al. Semiquantification and classification of local
pulmonary function by V/Q single photon emission computed tomography in patients
with non-small cell lung cancer: potential indication for radiotherapy planning. J Thorac
Oncol 2011;6:71-8.
18. Meng X, Frey K, Matuszak M, et al. Changes in functional lung regions during the course
of radiation therapy and their potential impact on lung dosimetry for non-small cell lung
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;89:145-51.
19. Callahan J, Hofman MS, Siva S, et al. High-resolution imaging of pulmonary ventilation
and perfusion with 68Ga-VQ respiratory gated (4-D) PET/CT. Eur J Nucl Med Mol
Imaging 2014;41:343-9.
20. Siva S, Devereux T, Ball DL, et al. Ga-68 MAA Perfusion 4D-PET/CT Scanning Allows
for Functional Lung Avoidance Using Conformal Radiation Therapy Planning. Technol
Cancer Res Treat 2016;15:114-21.
21. Herder GJ, Golding RP, Hoekstra OS, et al. The performance of( 18)F-
fluorodeoxyglucose positron emission tomography in small solitary pulmonary nodules.
Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31:1231-6.
22. Søgaard R, Fischer BM, Mortensen J, et al. Preoperative staging of lung cancer with
PET/CT: cost-effectiveness evaluation alongside a randomized controlled trial. Eur J
Nucl Med Mol Imaging 2011;38:802-9.
23. Videtic GM, Rice TW, Murthy S, et al. Utility of positron emission tomography
compared with mediastinoscopy for delineating involved lymph nodes in stage III lung
cancer: insights for radiotherapy planning from a surgical cohort. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2008;72:702-6.
24. Steinfort DP, Liew D, Irving LB. Radial probe EBUS versus CT-guided needle biopsy
for evaluation of peripheral pulmonary lesions: an economic analysis. Eur Respir J
2013;41:539-47.
25. Bury T, Barreto A, Daenen F, et al. Fluorine-18 deoxyglucose positron emission
tomography for the detection of bone metastases in patients with non-small cell lung
cancer. Eur J Nucl Med 1998;25:1244-7.
26. MacManus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al. High rate of detection of unsuspected
distant metastases by pet in apparent stage III non-small-cell lung cancer: implications
for radical radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:287-93.
27. Ball D, Everitt S, Hicks R, et al. Serial FDG and FLT PET/CT during Curative-Intent
Chemo-Radiotherapy for NSCLC Impacts Patient Management and May Predict Clinical
Outcomes. J Thorac Oncol 2017;12:S420.
28. Mac Manus MP, Wong K, Hicks RJ, et al. Early mortality after radical radiotherapy for
non-small-cell lung cancer: comparison of PET-staged and conventionally staged cohorts
treated at a large tertiary referral center. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:351-61.
29. Mac Manus MP, Hicks RJ, Ball DL, et al. F-18 fluorodeoxyglucose positron emission
tomography staging in radical radiotherapy candidates with nonsmall cell lung
carcinoma: powerful correlation with survival and high impact on treatment. Cancer
2001;92:886-95.
30. Mac Manus MP, Everitt S, Bayne M, et al. The use of fused PET/CT images for patient
selection and radical radiotherapy target volume definition in patients with non- small
cell lung cancer: results of a prospective study with mature survival data. Radiother
Oncol 2013;106:292-8.
31. Geiger GA, Kim MB, Xanthopoulos EP, et al. Stage migration in planning PET/CT scans
in patients due to receive radiotherapy for non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer
2014;15:79-85.
25
32. Everitt S, Herschtal A, Callahan J, et al. High rates of tumor growth and disease
progression detected on serial pretreatment fluorodeoxyglucose-positron emission
tomography/computed tomography scans in radical radiotherapy candidates with
nonsmall cell lung cancer. Cancer 2010;116:5030-7.
33. Wang J, Mahasittiwat P, Wong KK, et al. Natural growth and disease progression of non-
small cell lung cancer evaluated with 18F-fluorodeoxyglucose PET/CT. Lung Cancer
2012;78:51-6.
34. Everitt S, Plumridge N, Herschtal A, et al. The impact of time between staging PET/CT
and definitive chemo- radiation on target volumes and survival in patients with non-small
cell lung cancer. Radiother Oncol 2013;106:288-91.
35. Konert T, Vogel W, MacManus MP, et al. PET/CT imaging for target volume delineation
in curative intent radiotherapy of non-small cell lung cancer: IAEA consensus report
2014. Radiother Oncol 2015;116:27-34.
36. Nestle U, Walter K, Schmidt S, et al. 18F-deoxyglucose positron emission tomography
(FDG-PET) for the planning of radiotherapy in lung cancer: high impact in patients with
atelectasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:593-7.
37. De Ruysscher D, Wanders S, van Haren E, et al. Selective mediastinal node irradiation
based on FDG-PET scan data in patients with non-small-cell lung cancer: a prospective
clinical study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:988-94.
38. Caldwell CB, Mah K, Ung YC, et al. Observer variation in contouring gross tumor
volume in patients with poorly defined non-small-cell lung tumors on CT: the impact of
18FDG-hybrid PET fusion. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:923-31.
39. Werner-Wasik M, Nelson AD, Choi W, et al. What is the best way to contour lung tumors
on PET scans? Multiobserver validation of a gradient-based method using a NSCLC
digital PET phantom. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:1164-71.
40. Hatt M, Lee JA, Schmidtlein CR, et al. Classification and evaluation strategies of auto-
segmentation approaches for PET: Report of AAPM task group No. 211. Med Phys
2017;44:e1-42.
41. MacManus M, Nestle U, Rosenzweig KE, et al. Use of PET and PET/CT for radiation
therapy planning: IAEA expert report 2006-2007. Radiother Oncol 2009;91:85-94.
42. Doll C, Duncker-Rohr V, Rucker G, et al. Influence of experience and qualification on
PET-based target volume delineation. When there is no expert--ask your colleague.
Strahlenther Onkol 2014;190:555-62.
43. Mahasittiwat P, Yuan S, Xie C, et al. Metabolic Tumor Volume on PET Reduced More
than Gross Tumor Volume on CT during Radiotherapy in Patients with Non- Small Cell
Lung Cancer Treated with 3DCRT or SBRT. J Radiat Oncol 2013;2:191-202.
44. Wielputz M, Kauczor HU. MRI of the lung: state of the art. Diagn Interv Radiol
2012;18:344-53.
45. Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA, et al. Methods for staging non-small cell lung
cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest
Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2013;143:e211S-50S.
46. Brandner ED, Chetty IJ, Giaddui TG, et al. Motion management strategies and technical
issues associated with stereotactic body radiotherapy of thoracic and upper abdominal
tumors: A review from NRG oncology. Med Phys 2017;44:2595-612.
47. De Ruysscher D, Faivre-Finn C, Nestle U, et al. European Organisation for Research and
Treatment of Cancer recommendations for planning and delivery of high-dose, high-
precision radiotherapy for lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:5301-10.
48. Chirindel A, Adebahr S, Schuster D, et al. Impact of 4D- (18)FDG-PET/CT imaging on
target volume delineation in SBRT patients with central versus peripheral lung tumors.
Multi-reader comparative study. Radiother Oncol 2015;115:335-41.
26
49. Callahan J, Kron T, Siva S, et al. Geographic miss of lung tumours due to respiratory
motion: a comparison of 3D vs 4D PET/CT defined target volumes. Radiat Oncol
2014;9:291.
50. Sindoni A, Minutoli F, Pontoriero A, et al. Usefulness of four dimensional (4D) PET/CT
imaging in the evaluation of thoracic lesions and in radiotherapy planning: Review of the
literature. Lung Cancer 2016;96:78-86.
51. Adebahr S, Collette S, Shash E, et al. LungTech, an EORTC Phase II trial of stereotactic
body radiotherapy for centrally located lung tumours: a clinical perspective. Br J Radiol
2015;88:20150036.
52. Lambrecht M, Melidis C, Sonke JJ, et al. Lungtech, a phase II EORTC trial of SBRT for
centrally located lung tumours - a clinical physics perspective. Radiat Oncol 2016;11:7.
53. De Ruysscher D, Wanders S, Minken A, et al. Effects of radiotherapy planning with a
dedicated combined PET- CT-simulator of patients with non-small cell lung cancer on
dose limiting normal tissues and radiation dose-escalation: a planning study. Radiother
Oncol 2005;77:5-10.
54. Fleckenstein J, Hellwig D, Kremp S, et al. F-18-FDG-PET confined radiotherapy of
locally advanced NSCLC with concomitant chemotherapy: results of the PET-PLAN
pilot trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:e283-9.
55. Nestle U, Rischke HC, Eschmann SM, et al. Improved inter-observer agreement of an
expert review panel in an oncology treatment trial--Insights from a structured
interventional process. Eur J Cancer 2015;51:2525-33.
56. van Elmpt W, De Ruysscher D, van der Salm A, et al. The PET-boost randomised phase
II dose-escalation trial in non-small cell lung cancer. Radiother Oncol 2012;104:67-71.
57. Even AJ, van der Stoep J, Zegers CM, et al. PET-based dose painting in non-small cell
lung cancer: Comparing uniform dose escalation with boosting hypoxic and
metabolically active sub-volumes. Radiother Oncol 2015;116:281-6.
58. Ruschin M, Sahgal A, Tseng CL, et al. Dosimetric Impact of Using a Virtual Couch Shift
for Online Correction of Setup Errors for Brain Patients on an Integrated High- Field
Magnetic Resonance Imaging Linear Accelerator. Int
59. J Radiat Oncol Biol Phys 2017;98:699-708. Erridge SC, Seppenwoolde Y, Muller SH, et
al. Portal imaging to assess set-up errors, tumor motion and tumor shrinkage during
conformal radiotherapy of non-small cell lung cancer. Radiother Oncol 2003;66:75-85.
60. Michienzi A, Kron T, Callahan J, et al. Cone-beam computed tomography for lung cancer
- validation with CT and monitoring tumour response during chemo-radiation therapy. J
Med Imaging Radiat Oncol 2017;61:263-70.
61. Lim G, Bezjak A, Higgins J, et al. Tumor Regression and Positional Changes in Non-
small Cell Lung Cancer During Radical Radiotherapy. J Thorac Oncol 2011;6:531-6.
62. Kupelian PA, Ramsey C, Meeks SL, et al. Serial megavoltage CT imaging during
external beam radiotherapy for non-small-cell lung cancer: observations on tumor
regression during treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1024-8.
63. van Zwienen M, van Beek S, Belderbos J, et al. Anatomical Changes during
Radiotherapy of Lung Cancer Patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72.
64. Koo TR, Moon SH, Lim YJ, et al. The effect of tumor volume and its change on survival
in stage III non- small cell lung cancer treated with definitive concurrent
chemoradiotherapy. Radiat Oncol 2014;9:283.
65. Paul J, Yang C, Wu H, et al. Early Assessment of Treatment Responses During Radiation
Therapy for Lung Cancer Using Quantitative Analysis of Daily Computed Tomography.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;98:463-72.
27
66. Lee J, Lee J, Choi J, et al. Early treatment volume reduction rate as a prognostic factor
in patients treated with chemoradiotherapy for limited stage small cell lung cancer.
Radiat Oncol J 2015;33:117-25.
67. Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al. Positron emission tomography is superior
to computed tomography scanning for response-assessment after radical radiotherapy or
chemoradiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2003;21:1285-92.
68. Jaffray DA, Siewerdsen JH, Wong JW, et al. Flat- panel cone-beam computed
tomography for image- guided radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2002;53:1337-49.
69. Nielsen M, Bertelsen A, Westberg J, et al. Cone beam CT evaluation of patient set-up
accuracy as a QA tool. Acta Oncologica 2009;48:271-6.
70. Jaffray DA, Drake DG, Moreau M, et al. A radiographic and tomographic imaging
system integrated into a medical linear accelerator for localization of bone and soft-tissue
targets. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45:773-89.
71. Sorcini B, Tilikidis A. Clinical application of image-guided radiotherapy, IGRT (on the
Varian OBI platform). Cancer Radiother 2006;10:252-7.
72. Kong FM, Frey KA, Quint LE, et al. A pilot study of [18F] fluorodeoxyglucose positron
emission tomography scans during and after radiation-based therapy in patients with non
small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007;25:3116-23.
73. Harris JP, Chang-Halpenny CN, Maxim PG, et al. Outcomes of Modestly
Hypofractionated Radiation for Lung Tumors: Pre- and Mid-Treatment Positron
Emission Tomography-Computed Tomography Metrics as Prognostic Factors. Clin
Lung Cancer 2015;16:475-85.
74. Massaccesi M, Calcagni ML, Spitilli MG, et al. (1)(8) F-FDG PET-CT during chemo-
radiotherapy in patients with non-small cell lung cancer: the early metabolic response
correlates with the delivered radiation dose. Radiat Oncol 2012;7:106.
75. van Baardwijk A, Bosmans G, Dekker A, et al. Time trends in the maximal uptake of
FDG on PET scan during thoracic radiotherapy. A prospective study in locally advanced
non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Radiother Oncol 2007;82:145-52.
76. Bollineni VR, Widder J, Pruim J, et al. Residual (1)(8) F-FDG-PET uptake 12 weeks
after stereotactic ablative radiotherapy for stage I non-small-cell lung cancer predicts
local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:e551-5.
77. Mac Manus MP, Ding Z, Hogg A, et al. Association between pulmonary uptake of
fluorodeoxyglucose detected by positron emission tomography scanning after radiation
therapy for non-small-cell lung cancer and radiation pneumonitis. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2011;80:1365-71.
78. Everitt SJ, Ball DL, Hicks RJ, et al. Differential (18)F-FDG and (18)F-FLT Uptake on
Serial PET/CT Imaging Before and During Definitive Chemoradiation for Non-Small
Cell Lung Cancer. J Nucl Med 2014;55:1069-74.
79. Bollineni VR, Wiegman EM, Pruim J, et al. Hypoxia imaging using Positron Emission
Tomography in non- small cell lung cancer: implications for radiotherapy. Cancer Treat
Rev 2012;38:1027-32.
80. Bollineni VR, Kerner GS, Pruim J, et al. PET imaging of tumor hypoxia using 18F-
fluoroazomycin arabinoside in stage III-IV non-small cell lung cancer patients. J Nucl
Med 2013;54:1175-80.
81. Vera P, Bohn P, Edet-Sanson A, et al. Simultaneous positron emission tomography
(PET) assessment of metabolism with (1)(8)F-fluoro-2-deoxy-d-glucose (FDG),
proliferation with (1)(8)F-fluoro-thymidine (FLT), and hypoxia with (1)(8)fluoro-
28
misonidazole (F-miso) before and during radiotherapy in patients with non-small-cell
lung cancer (NSCLC): a pilot study. Radiother Oncol 2011;98:109-16.
82. Koh WJ, Bergman KS, Rasey JS, et al. Evaluation of oxygenation status during
fractionated radiotherapy in human nonsmall cell lung cancers using [F-18]
fluoromisonidazole positron emission tomography. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1995;33:391-8.
83. Trinkaus ME, Blum R, Rischin D, et al. Imaging of hypoxia with (18) F-FAZA PET in
patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated with definitive
chemoradiotherapy. J Med Imaging Radiat Oncol 2013;57:475-81.
84. Yan D, Lockman D, Martinez A, et al. Computed tomography guided management of
interfractional patient variation. Semin Radiat Oncol 2005;15:168-79.
85. Li XA, Qi XS, Pitterle M, et al. Interfractional variations in patient setup and anatomic
change assessed by daily computed tomography. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2007;68:581-91.
86. Hugo GD, Yan D, Liang J. Population and patient-specific target margins for 4D adaptive
radiotherapy to account for intra- and inter-fraction variation in lung tumour position.
Phys Med Biol 2007;52:257-74.
87. Feng M, Kong FM, Gross M, et al. Using fluorodeoxyglucose positron emission
tomography to assess tumor volume during radiotherapy for non-small- cell lung cancer
and its potential impact on adaptive dose escalation and normal tissue sparing. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:1228-34.
88. Kong F, Ten Haken RK, Schipper MJ, et al. A phase II trial of mid-treatment FDG-PET
adaptive, individualized radiation therapy plus concurrent chemotherapy in patients with
non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2013;31 suppl:abstr 7522.
89. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response
to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of
Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of
Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16.
90. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid
tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228-47.
91. Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al. Metabolic (FDG-PET) response after
radical radiotherapy/ chemoradiotherapy for non-small cell lung cancer correlates with
patterns of failure. Lung Cancer 2005;49:95-108.
92. Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, et al. From RECIST to PERCIST: Evolving
Considerations for PET response criteria in solid tumors. J Nucl Med 2009;50 Suppl
1:122S-50S.
93. Skougaard K, Nielsen D, Jensen BV, et al. Comparison of EORTC criteria and PERCIST
for PET/CT response evaluation of patients with metastatic colorectal cancer treated with
irinotecan and cetuximab. J Nucl Med 2013;54:1026-31.
94. Wang J, Wong KK, Piert M, et al. Metabolic response assessment with F-FDG PET/CT:
inter-method comparison and prognostic significance for patients with non-small cell
lung cancer. J Radiat Oncol 2015;4:249-56.
95. Huang K, Senthi S, Palma DA, et al. High-risk CT features for detection of local
recurrence after stereotactic ablative radiotherapy for lung cancer. Radiother Oncol
2013;109:51-7.
96. Halpenny D, Ridge CA, Hayes S, et al. Computed tomographic features predictive of
local recurrence in patients with early stage lung cancer treated with stereotactic body
radiation therapy. Clin Imaging 2015;39:254-8.
97. Juweid ME, Cheson BD. Positron-emission tomography and assessment of cancer
therapy. N Engl J Med 2006;354:496-507.
29
98. Leijenaar RT, Carvalho S, Hoebers FJ, et al. External validation of a prognostic CT-
based radiomic signature in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Acta Oncol
2015;54:1423-9.
99. Lambin P, Rios-Velazquez E, Leijenaar R, et al. Radiomics: extracting more information
from medical images using advanced feature analysis. Eur J Cancer 2012;48:441-6.
100. Huynh E, Coroller TP, Narayan V, et al. Associations of Radiomic Data Extracted from
Static and Respiratory- Gated CT Scans with Disease Recurrence in Lung Cancer
Patients Treated with SBRT. PLoS One 2017;12:e0169172.
101. Parmar C, Leijenaar RT, Grossmann P, et al. Radiomic feature clusters and prognostic
signatures specific for Lung and Head & Neck cancer. Sci Rep 2015;5:11044.
102. Coroller TP, Grossmann P, Hou Y, et al. CT-based radiomic signature predicts distant
metastasis in lung adenocarcinoma. Radiother Oncol 2015;114:345-50.
103. Cunliffe A, Armato SG 3rd, Castillo R, et al. Lung texture in serial thoracic computed
tomography scans: correlation of radiomics-based features with radiation therapy dose
and radiation pneumonitis development. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;91:1048-56.
104. van Timmeren JE, Leijenaar RTH, van Elmpt W, et al. Survival prediction of non-small
cell lung cancer patients using radiomics analyses of cone-beam CT images. Radiother
Oncol 2017;123:363-9.
105. Mah K, Van Dyk J, Keane T, et al. Acute radiation-induced pulmonary damage: a clinical
study on the response to fractionated radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1987;13:179-88.
106. Boersma LJ, Damen EM, de Boer RW, et al. Recovery of overall and local lung function
loss 18 months after irradiation for malignant lymphoma. J Clin Oncol 1996;14:1431-41.
107. Yankelevitz DF, Henschke CI, Batata M, et al. Lung cancer: evaluation with MR imaging
during and after irradiation. J Thorac Imaging 1994;9:41-6.
108. Ogasawara N, Suga K, Karino Y, et al. Perfusion characteristics of radiation-injured lung
on Gd-DTPA- enhanced dynamic magnetic resonance imaging. Invest Radiol
2002;37:448-57.
109. Yuan ST, Brown RK, Zhao L, et al. Timing and intensity of changes in FDG uptake with
symptomatic esophagitis during radiotherapy or chemo-radiotherapy. Radiat Oncol
2014;9:37.
110. Hicks RJ, Mac Manus MP, Matthews JP, et al. Early FDG- PET imaging after radical
radiotherapy for non-small- cell lung cancer: inflammatory changes in normal tissues
correlate with tumor response and do not confound therapeutic response evaluation. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:412-8.
111. Guerrero T, Johnson V, Hart J, et al. Radiation pneumonitis: local dose versus [18F]-
fluorodeoxyglucose uptake response in irradiated lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2007;68:1030-5.
112. Hart JP, McCurdy MR, Ezhil M, et al. Radiation pneumonitis: correlation of toxicity with
pulmonary metabolic radiation response. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:967-71.
113. Abdulla S, Salavati A, Saboury B, et al. Quantitative assessment of global lung
inflammation following radiation therapy using FDG PET/CT: a pilot study. Eur J Nucl
Med Mol Imaging 2014;41:350-6.
114. McCurdy M, Bergsma DP, Hyun E, et al. The Role of Lung Lobes in Radiation
Pneumonitis and Radiation- Induced Inflammation in the Lung: A Retrospective Study.
J Radiat Oncol 2013;2:203-8.
115. McCurdy MR, Castillo R, Martinez J, et al. [18F]- FDG uptake dose-response correlates
with radiation pneumonitis in lung cancer patients. Radiother Oncol 2012;104:52-7.
30
116. Seppenwoolde Y, De Jaeger K, Boersma LJ, et al. Regional differences in lung
radiosensitivity after radiotherapy for non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2004;60:748-58.
117. Marks LB, Fan M, Clough R, et al. Radiation-induced pulmonary injury: symptomatic
versus subclinical endpoints. Int J Radiat Biol 2000;76:469-75.
118. Siva S, Hardcastle N, Kron T, et al. Ventilation/Perfusion Positron Emission
Tomography--Based Assessment of Radiation Injury to Lung. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2015;93:408-17.
119. Maunoury C, Pierga JY, Valette H, et al. Myocardial perfusion damage after mediastinal
irradiation for Hodgkin's disease: a thallium-201 single photon emission tomography
study. Eur J Nucl Med 1992;19:871-3.
120. Prosnitz RG, Hubbs JL, Evans ES, et al. Prospective assessment of radiotherapy-
associated cardiac toxicity in breast cancer patients: analysis of data 3 to 6 years after
treatment. Cancer 2007;110:1840-50.
121. Zellars R, Bravo PE, Tryggestad E, et al. SPECT analysis of cardiac perfusion changes
after whole-breast/chest wall radiation therapy with or without active breathing
coordinator: results of a randomized phase 3 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2014;88:778-85.
122. Martin OA, Anderson RL, Russell PA, et al. Mobilization of viable tumor cells into the
circulation during radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;88:395-403.
123. Newman AM, Bratman SV, To J, et al. An ultrasensitive method for quantitating
circulating tumor DNA with broad patient coverage. Nat Med 2014;20:548-54.