PASAL UTAMA VARICELLA ZOSTER VIRUS-

SPESIFIK RESPONSES IMMUNE DI PENERIMA

LANSIA DARI VAKSIN HERPES ZOSTER

MJ Levin, 1 MN Oxman, 2,3 JH Zhang, 5 GR Johnson, 5 H. Stanley, 2,3 AR

Hayward, 1 MJ Caulfield, 6 MR Irwin, 4

JG Smith, 6 J. Clair, 6 ISF Chan, 6 H. Williams, 2,3 R. Harbecke, 2,3 R.

Marchese, 6 SE Straus, 7, A. Gerson, 8

A. Weinberg, 1 dan Urusan Veteran Studi Koperasi Program Herpes zoster

Prevention Study Investigatorsb

1University dari Colorado Pusat Ilmu Kesehatan, Denver, Colorado; 2Department

of Veterans Affairs San Diego Healthcare System dan 3University dari California,

San Diego, 4Cousins Pusat Psychoneuroimmunology, University of California,

Los Angeles; 5Veterans Urusan Koperasi Studi Program Koordinator Pusat, West

Haven, Connecticut; 6Merck Research Laboratories, Merck and Company, West

Point, Pennsylvania; 7National Institut Alergi dan Penyakit Infeksi, National

Institutes of Health, Bethesda, Maryland; 8Columbia University, New York, New

York

Latar Belakang. Sebuah double-blind, kontrol plasebo yang melibatkan 38.546

subjek berusia 60 tahun menunjukkan kemanjuran dari Oka / Merck varicella-

zoster virus (VZV) vaksin hidup yang dilemahkan potensi tinggi. Sidang termasuk

sebuah substudy imunologi untuk menentukan hubungan respon imun-VZV

khusus untuk vaksinasi dan hasil klinis.

Metode. Imunologi Subpenelitian terdaftar 1.395 subyek pada 2 situs di mana

sampel darah yang diperoleh sebelum vaksinasi, pada 6 minggu setelah vaksinasi,

dan pada 1, 2, dan 3 tahun setelah itu diuji untuk VZV spesifik diperantarai sel

imunitas (VZV-CMI) oleh - interferon ELISPOT dan tes frekuensi sel responden

dan untuk antibodi VZV oleh glikoprotein ELISA.

Hasil. VZV-CMI dan VZV antibodi yang meningkat secara signifikan pada

penerima vaksin pada 6 minggu setelah vaksinasi bangsa. Meningkat yang

disebabkan oleh vaksin di VZV-CMI bertahan selama 3 tahun masa tindak lanjut,

meskipun tude magnitude mereka menurun dari waktu ke waktu. Besarnya respon

imun-VZV spesifik ini lebih besar dalam mata pelajaran 60 - 69 tahun dari dalam

mata pelajaran berusia 70 tahun.

Kesimpulan. Vaksin zoster disebabkan peningkatan yang signifikan dalam VZV-

CMI dan antibodi VZV. Besarnya dan durasi dorongan di VZV-CMI pada

penerima vaksin dan hubungan dorongan ini usia paralel efek klinis vaksin

diamati selama percobaan efikasi. Temuan ini mendukung hipotesis bahwa

meningkatkan VZV-CMI melindungi orang dewasa terhadap herpes zoster dan

postherpetic neuralgia.

Herpes zoster (HZ) adalah sindrom neurokutaneus sering menyakitkan akibat

reaktivasi virus varicella-zoster (VZV) yang tetap laten di ganglia sensoris setelah

infeksi primer VZV (varicella) [1-3]. The frekuensi dan keparahan HZ dan yang

paling umum debil- itating komplikasi, neuralgia postherpetic (PHN), di-

lipatan dengan usia [4 -9]. Peningkatan terkait usia ini di

penyakit berkorelasi erat dengan penurunan VZV- sel T spesifik dimediasi

kekebalan (VZV-CMI) yang harus bertanggung perusahaan penuaan [10 -14]. Hal

ini sangat tidak mungkin bahwa anti tubuh untuk VZV memainkan peran dalam

hubungan ini, karena mereka tidak menurun dengan penuaan [13, 14].

Selanjutnya, HZ sering terjadi dalam keadaan ketika VZV-CMI

ditekan sementara tingkat antibodi VZV adalah main-Menerima 18 Juli 2007;

diterima 10 Oktober 2007; diterbitkan secara elektronik 21 Februari 2008.

Disajikan dalam bagian: pertemuan tahunan ke-44 dari Infectious Diseases

Society of America, Toronto, 2006 (abstrak 858), dan Kongres ke-4 dari Uni

Eropa Geriatric Medicine Society, Jenewa, Swiss, 2006 (PP192 abstrak).

Potensi konflik kepentingan: M.J.L. mengklaim kekayaan intelektual di Merck &

Co paten pada penggunaan vaksin VZV untuk mencegah herpes zoster. MJL,

AW, dan AG menerima dana penelitian dan / atau biaya konsultasi dari Merck &

Co, atau berada di Speakers Bureau mereka. I.S.F.C., M.C., J.S., J.C., dan R.M.

adalah karyawan Merck & Co, Inc Merck saham atau opsi saham dipegang oleh

ISFC, RH, dan HW (Kurang dari $ 10.000).

The Journal of Infectious Diseases 2008; 197: 825-352008 oleh Infectious

Diseases Society of America. Seluruh hak cipta. 0022-1899 / 2008 / 19706-0008 $

15,00 DOI: 10,1086 / 528696 Dukungan keuangan: Institut Nasional Kesehatan

Anak dan Pembangunan Manusia (kontrak hibah N01-HD-3-3345 untuk MJL);

Sumber Daya Kesehatan dan Layanan Admin- istration (H12HA00070 dan

NIAID U01 AI068632 untuk MJL); Sepupu Pusat Psychoneuroimmunology

(hibah untuk MRI); NHLBI (hibah R01 HL079955 untuk M.R.I.); NIA (hibah

R01 AG026364 dan R01 AG026006 - 01 untuk MRI); NCF (hibah R01 CA

10014152 untuk M.R.I.); NIMH (hibah T32MH19925 untuk M.R.I.); NIPS (hibah

P60 AG 10.415 untuk M.R.I.); NCRR (memberikan M01-RR00865 untuk

M.R.I.); dan NIAMS (hibah R01 NR009228 dan R01 AR049840 untuk M.R.I.).

Dukungan tambahan diberikan oleh Institut Nasional Alergi dan Penyakit

Menular, Merck & Co, National Institutes of Health (NIMH memberikan R01

MH 55.253 untuk MJI), dan oleh James R. dan Jesse V. Scott Dana untuk

Shingles Penelitian ( untuk MNO).

a Almarhum.

b Urusan Veteran Studi Koperasi Program Shingles Prevention Study

Penyidik tercantum setelah teks.

Cetak ulang atau korespondensi: Myron J. Levin, MD, C227, 4200 E. 9 Ave.,

Denver, CO 80262 (myron.levin@uchsc.edu).

tained oleh -globulin intravena, seperti yang berikut hema- topoietic transplantasi

sel induk [15-17].

Berdasarkan pengamatan ini, itu hipotesis bahwa HZ mungkin dicegah atau

dilemahkan (yaitu, sedikit rasa sakit dan PHN) pada orang tua jika mereka

berkurang VZV-CMI dapat didorong dengan vaksin VZV [18 -20]. Studi

percontohan menunjukkan bahwa VZV- CMI bisa ditingkatkan dalam mata

pelajaran berusia 60 tahun dengan atten hidup uated Oka ketegangan VZV vaksin

[13, 14, 21, 22]. Uji coba selanjutnya menunjukkan keamanan dan imunogenisitas

dari potensi tinggi vaksin Oka / Merck VZV pada subyek lansia, termasuk orang-

orang dengan diabetes dan penyakit paru-paru kronis, dan mendirikan formulasi

vaksin timal op dan potensi (MJ Levin et al., Tidak dipublikasikan data).

Sebuah double-blind, placebo-controlled trial (Veterans Affairs Koperasi Studi

403: "The Shingles Prevention Study") yang melibatkan 38.546 subjek 60 tahun

menunjukkan bahwa potensi tinggi hidup dilemahkan vaksin Oka / Merck VZV

(hereaf- ter, "zoster Vaksin ") secara signifikan mengurangi beban penyakit akibat

HZ, dipahami dalam hal keparahan-by-durasi-langkah pasti sakit HZ dan

ketidaknyamanan (yaitu, vaksin menurunkan kejadian HZ dan penurunan tingkat

keparahan rata-rata HZ di vaksin yang mengembangkan HZ), dan secara

substansial mengurangi cidence di- dari PHN di penerima vaksin [9]. Sidang

termasuk sebuah substudy imunologi di mana bagian dari mata pelajaran memiliki

penilaian nologic immu- dilakukan sebelum dan setelah vaksinasi. Kami jelaskan

di sini besar dan kinetika respon imun VZV-spesifik untuk vaksin zoster diukur

selama nology substudy immu- dan asosiasi mereka mungkin dengan rence dari

HZ.METODE

Desain penelitian. Mata pelajaran di masing-masing 22 lokasi penelitian yang

random terwujud menjadi terkontrol plasebo, percobaan double-blind dan

dikelompokkan berdasarkan usia (60-69; 70 tahun) menerima satu 0,5 mL

subcutane- injeksi ous dari zoster vaksin atau plasebo [ 9]. Menyetujui jects sub di

Denver situs (N 709) dan situs San Diego (N 688) yang terdaftar secara

bersamaan ke dalam studi pencegahan herpes zoster dan substudy imunologi.

Diagnosis pada kasus yang diduga HZ ditentukan dengan menggunakan algoritma

hirarki yang menggabungkan hasil dari reaksi berantai polimerase (PCR) assay

spesimen lesi dilakukan di laboratorium pusat, budaya virus lokal, dan diagnosis

klinis komite evaluasi klinis . Primacy ditugaskan untuk uji PCR. Kedua situs

yang didirikan laboratorium untuk pengolahan, penyimpanan, dan pengujian

spesimen darah untuk respon imun VZV spesifik tanpa pengiriman semalam.

Subyek Subpenelitian imunologi diuji untuk VZV-CMI dan antibodi untuk VZV

glikoprotein sebelum vaksinasi (baseline), 6 minggu kemudian, dan setiap tahun

selama 3 tahun. Data dari mata pelajaran yang mengembangkan HZ yang

kemudian disensor dari analisis respon imun.

Penilaian imunologi

Frekuensi sel responder (RCF) assay. VZV-CMI yang diukur oleh tes RCF di

mana sel-sel T CD4 memori dicacah dengan menambahkan langkah pengenceran

membatasi ke liferation uji lymphopro- [23, 24], menggunakan VZV bebas sel

dan mengontrol antigen [25] . RCF dihitung dengan mengimpor hitungan per

menit pendirian H3-timidin menjadi lembaran penyebaran-Excel yang dihitung

RCF dengan menggunakan maksimum modifikasi perkiraan kemungkinan

prespecified dari metode yang dijelaskan oleh Henry dkk. [26] dengan data biner

(yaitu, positif atau negatif) dari sampel di (PBMC) konsentrasi perifer

mononuklear darah sel yang berbeda. Program ini dihitung kontrol median

ditambah

3 Kendali median penyimpangan mutlak dan 3 kali kontrol median pada setiap

konsentrasi PBMC. Dua kriteria yang digunakan untuk menentukan jumlah sumur

responden (yaitu, sumur yang mengandung

1 atau sel merespon lebih). Sumur VZV-dirangsang dengan 100 cpm dianggap

responden valid jika nilai hitung-per-menit mereka lebih besar dari jumlah kontrol

median per menit ditambah 3 Kendali penyimpangan mutlak median untuk itu

PBMC con- centration. Sumur VZV-dirangsang dengan 100 cpm yang Ered

pertimbangan- responden valid jika nilai hitung-per-menit mereka lebih besar dari

3 kali jumlah kontrol median per menit untuk konsentrasi PBMC. Data dari

konsentrasi PBMC dengan proporsi tertinggi sumur menanggapi valid dan dari

semua konsentrasi PBMC lebih rendah digunakan untuk menghitung RCF,

menggunakan estimasi kemungkinan maksimum jumlah PBMC per baik

diperlukan untuk mengidentifikasi limfosit berkembang biak 1 VZV spesifik.

Probabilitas yang dihasilkan dikalikan dengan 100.000 untuk mengekspresikan

RCF sebagai jumlah menanggapi sel-VZV spesifik per 105 PBMC [27]. Sebuah

respon positif didefinisikan sebagai 1 merespons sel / 105 PBMC.

ELISPOT assay. Sebuah interferon (IFN-) assay ELISPOT tanggapan VZV-CMI

dilakukan pada PBMC dikumpulkan dan dibekukan di situs imunologi substudy

[28]. Bintik-bintik yang menyebut satu persatu diciptakan dengan pembaca

ImmunoSpot, dan dilaporkan sebagai ber num bersih tempat-sel pembentuk IFN-

VZV spesifik (SFC) per 106

PBMC (respon terhadap VZV respon antigen dikurangi untuk mengontrol

antigen). Tes dengan 10 sfc / 106 PBMC dianggap ative negative. Tes dilakukan

pada Aliquot dari persiapan PBMC sama diuji dalam uji RCF. Mereka dikirim

pada es kering di Merck Research Laboratories, West Point, Pennsylvania, di

mana tes ELISPOT dilakukan. Hasil tes yang digunakan PBMC diproses 24 jam

setelah spesimen darah adalah tanggapan phytohemagglutinin diamati terkandung

atau dengan 500 sfc tidak dianalisis.

Glikoprotein ELISA (gpELISA). Antibodi VZV spesifik diukur pada Merck

Research Laboratories oleh penggunaan viously divalidasi metode ELISA

kuantitatif pra [29] yang terdeteksi antibodi untuk glikoprotein VZV dimurnikan

dari fibroblast manusia VZV terinfeksi. Kontrol antigen dibuat dari sel fected

unin-. Kontrol negatif adalah 1:50 pengenceran serum dari sukarelawan yang

tidak memiliki riwayat varicella dan tidak ada terdeteksi

antibodi terhadap VZV. Sebuah VZV antibodi-positif sampel serum dari individu

yang sebelumnya telah varicella digunakan untuk Gen-erate kurva standar. Cutoff

untuk menentukan VZV seropositif

Tabel 1. Karakteristik demografi dan klinis dari subjek pada awal.

itu 1,25 unit gpELISA / mL setelah mengoreksi untuk 1:50 pengenceran. Semua

tes imunologi dilakukan dan hasilnya perhitungannya Variabel Lokasi penelitian,

tidak ada. (%) Vaksin zoster (N 691) Placebo (N 704) culated tanpa

sepengetahuan tugas perawatan. Analisis statistik. Respon imun VZV-spesifik

untuk vaksin zoster yang dirangkum untuk setiap kelompok perlakuan sebagai

sarana geometris dan persentase kenaikan rata-rata geometris pada penerima

vaksin relatif dengan yang di penerima plasebo pada berbagai waktu setelah

vaksinasi. Interval kepercayaan 95% (CI) untuk sarana geometris dihitung.

Perbandingan ini Respon antara kelompok vaksin dan plasebo dan antara sub-sub

kelompok lainnya dilakukan dengan menggunakan analisis model kovarians

(ANCOVA) yang termasuk log berubah VZV- respon spesifik sebagai variabel

respon dan pengobatan atau kelompok sub sebagai variabel independen; itu juga

disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, titik waktu (s) setelah vaksinasi, dan

respon imun pada awal. Efek dari usia, jenis kelamin, dan respon imun awal

sebelum vaksinasi juga dievaluasi dengan menggunakan model ANCOVA.

Pengaruh usia dievaluasi sebagai variabel kontinu dalam 2 prespecified usia strata.

Pada situs subpenelitian imunologi, PBMC disiapkan dan uji RCF dilakukan

dengan prosedur yang sama operasi, VZV dan kontrol antigen, dan reagen.

Namun demikian, sifat rumit dari prosedur-laboratorium-prosedur mungkin telah

mengakibatkan perbedaan dalam PBMC pengolahan dan dalam kinerja RCF tes di

laboratorium 2. Konsekuensinya, model ANCOVA juga termasuk imunologi

substudy lokasi penelitian sebagai kovariat. Spearman koefisien korelasi rank

digunakan untuk mengevaluasi hubungan antara hasil RCF, ELISPOT, dan

gpELISA oleh kelompok perlakuan, pada awal dan pada setiap kali setelah

vaksinasi.

Analisis eksplorasi dilakukan untuk mengevaluasi korelasi respon imun dengan

perlindungan terhadap HZ. Model ANCOVA digunakan untuk membandingkan

respon imun subyek yang melakukan atau tidak mengembangkan HZ pada awal

dan 6 minggu setelah vaksinasi. Analisis ini melibatkan respon log-berubah-VZV

spesifik sebagai variabel respon, dan status HZ sebagai variabel independen,

disesuaikan untuk kelompok pengobatan, situs, usia, dan jenis kelamin. Interaksi

antara pengobatan dan HZ Status diuji di tingkat 0,10. Jika tidak ada interaksi

terdeteksi, status HZ keseluruhan diuji tanpa penyesuaian interaksi. Cox analisis

regresi dilakukan untuk menilai hubungan menjadi- respon imun-VZV spesifik

tween dan risiko HZ. Respon imun subyek yang dikembangkan HZ yang com-

dibandingkan dengan respon imun subyek kontrol yang cocok dengan

menggunakan alat tes kekebalan valid terakhir dilakukan sebelum timbulnya HZ.

Subyek kontrol adalah individu yang tidak mengembangkan HZ (ada 58 -72

subyek kontrol pada kelompok vaksin dan 169 -186 dalam kelompok plasebo,

tergantung pada data uji tersedia); mereka cocok dengan mata pelajaran yang

tidak mengembangkan HZ Denver 348 (50,4) 361 (51,3) San Diego 343 (49,6)

343 (48,7) Sex, tidak ada. (%) Sebuah Pria 348 (50,4) 426 (60,5) Perempuan 343

(49,6) 278 (39,5)Usia60-69 tahun, tidak ada. (%) 394 (57) 429 (60,9)70 tahun,

tidak ada. (%) 297 (43) 275 (39,2) Berarti SD, tahun 68,8 6,2 68,2 6,1

Range, tahun 60-93 60-88

Ras, tidak ada. (%)Putih 676 (97,8) 679 (96,4) Otherb 15 (2,2) 25 (3,6)Status

kesehatan EuroQoL [30] Berarti SD 89,7 8,5 88,4 9,5 Median (kisaran) 90,0 (50-

100) 90,0 (40-100) P 001 untuk menguji vaksin vs plasebo dalam seks.

b The "lainnya" kategori termasuk 7 mata pelajaran hitam, 17 mata pelajaran

Hispanik, dan 16 mata pelajaran asal ras lainnya.

usia, jenis kelamin, lokasi penelitian, kelompok pengobatan dan spesimen darah

antar val sejak awal penelitian.

HASIL

Penilaian dasar dari respon imun. Imunologi Subpenelitian termasuk 1.395 subjek

pada awal. Peserta dalam vaksin dan pengobatan plasebo lengan yang seimbang

sehubungan dengan usia, ras, dan status kesehatan. Namun, laki-perempuan ra- tio

di setiap kelompok pengobatan berbeda nyata (50:50 pada kelompok vaksin vs

60:40 pada kelompok plasebo) (Tabel 1). Pada awal

1395 spesimen darah dikumpulkan, dan 1.388 spesimen (99% dari ukuran sampel

asli) dikumpulkan pada minggu 6 setelah vaksinasi. Sebanyak 1.351 (97%), 1324

(95%), dan 1267 (91%) spesimen dikumpulkan di tahun 1, 2, dan 3 setelah

vaksinasi, masing-masing.

Penurunan tingkat VZV-CMI dengan bertambahnya usia, yang dimulai pada awal

masa dewasa [10 -14], ditunjukkan pada gambar 1 untuk melanjutkan dengan

bertambahnya usia. Sebuah analisis regresi menegaskan bahwa tanggapan VZV-

CMI pada awal menurun dengan usia (P 001 untuk kedua tes VZV-CMI). RCF

dan ELISPOT tingkat VZV spesifik pada awal lebih rendah dalam mata pelajaran

70 tahun dibandingkan mereka 60-69 tahun (P 001). Gambar 1 juga con-

perusahaan yang antibodi VZV tidak menurun dengan usia; analisis regresi tidak

menemukan efek usia pada titer gpELISA (P 75). Hasil ELISPOT dasar yang

lebih tinggi untuk wanita (usia rata-rata, 68,3 tahun) daripada laki-laki (usia rata-

rata, 68,7 tahun), dengan rata-rata Gambar 1. Varicella-zoster respon imun

spesifik virus pada awal (yaitu, sebelum vaksinasi), menurut kelompok umur.

Responden frekuensi sel (RCF) nilai, tidak ada. menanggapi sel per 105 sel

mononuklear darah perifer (PBMC); ELISPOT penting, tidak ada. sel per 106

PBMC dari tempat pembentuk; glikoprotein ELISA (gpELISA) titer, unit

gpELISA / mL. Kesalahan bar, interval kepercayaan 95% untuk mean geometrik.

N, tidak ada. subjek yang memiliki sampel darah dikumpulkan dalam kelompok

usia. Nilai P untuk perbedaan antara kelompok usia ditunjukkan di bawah grafik.

40,0 vs 31,7 sfc / 106 PBMC (P 0,009). Namun, baik RCF maupun titer gpELISA

dipengaruhi oleh jenis kelamin (P 0,65 dan .26, Masing-masing). Hasil dari lokasi

penelitian 2 berbeda sehubungan dengan kelompok berarti untuk setiap assay

(dibandingkan dengan situs San Diego, hasil dari situs Denver adalah sebagai

berikut: jumlah ELISPOT, 16% lebih rendah, nilai RCF, 24% lebih tinggi;

gpELISA titer, 16% lebih rendah; P 001 untuk semua 3 tes), tetapi efek relatif dari

masing-masing kovariabel (misalnya, usia atau jenis kelamin) pada sarana

geometris adalah sama untuk 2 situs. Kami meneliti efek usia pada imunitas VZV

spesifik yang diukur dengan semua 3 tes, membandingkan informasi Akaike cri-

teria, model linear, untuk model kuadrat, dan menemukan bahwa model linier

terbaik sesuai dengan data dari semua 3 tes. Penurunan tahunan diperkirakan di

level VZV-CMI per tahun peningkatan Gambar 2. respon imun Varicella-zoster

virus-spesifik, sesuai dengan waktu sejak pengacakan. Responden frekuensi sel

(RCF) nilai, tidak ada. menanggapi sel per 105 sel mononuklear darah perifer

(PBMC); ELISPOT menghitung, tidak ada. sel per juta PBMC dari tempat

pembentuk; glikoprotein ELISA (gpELISA) titer, unit gpELISA / mL. Kesalahan

bar, interval kepercayaan 95% untuk mean geometrik. N, tidak ada. subjek yang

memiliki sampel darah yang diperoleh dalam interval waktu; V, tidak ada. dari

subyek dalam kelompok vaksin untuk setiap interval waktu; P, tidak ada. subyek

pada kelompok plasebo untuk setiap interval waktu. Data dari mata pelajaran yang

mengembangkan herpes zoster disensor dari titik waktu berikutnya analisis.

Respon imun pada setiap waktu rata-rata geometris diamati respon untuk setiap

assay untuk setiap kelompok perlakuan. Sebanyak 409 tes ELISPOT dikeluarkan

(6,1%); 154 berasal dari dasar; 133, 52, 30, dan 40 adalah dari minggu 6, tahun 1,

tahun 2, dan 3 tahun masing-masing.

usia adalah 2,7% untuk RCF dan 3,9% untuk ELISPOT. Penurunan yang

berkaitan dengan usia di tingkat gpELISA diabaikan.

Pada awal, hasil RCF negatif untuk 79 mata pelajaran (5,9%), dan hasil ELISPOT

negatif untuk 228 subyek (18,5%); kedua tes negatif untuk 29 mata pelajaran (17

penerima vaksin dan 12 penerima plasebo [2,4%]). Semua mata pelajaran dengan

serum yang cukup untuk pengujian (1369) memiliki antibodi VZV.

Hasil RCF dan ELISPOT tes berkorelasi dengan satu sama lain pada awal dan

semua titik waktu setelah vaksinasi untuk kedua kelompok vaksin dan plasebo

(Spearman rank corre-

lations, 0,38-0,61). Namun, RCF dan ELISPOT hasil pada awal dan setelah

vaksinasi tidak berkorelasi dengan hasil gpELISA (Spearman rank korelasi, 0,05

0,13).

Penilaian respon imun. Pada 6 minggu setelah vaksinasi, respons imun pada

penerima vaksin yang diukur oleh semua

3 tes yang meningkat secara signifikan, dibandingkan dengan tanggapan pada

penerima plasebo (gambar 2; tabel 2). Analisis longitudinal uji ELISPOT rumit

oleh fakta bahwa hanya awal dan minggu 6 sampel untuk setiap mata pelajaran

yang diuji bersama-sama dalam uji ELISPOT yang sama, sedangkan sampel

berikutnya yang Tabel 2. respon spesifik virus Varicella-zoster imun pada 6

minggu setelah vaksinasi dalam kaitannya dengan respon awal.

Dasar Subyek respon kontribusi untuk analisis imunogenisitas, tidak ada.

6 minggu respon (95% CI) Subyek kontribusi untuk analisis imunogenisitas, tidak

ada. 6 minggu respon (95% CI) RCF valuea geometris berarti nilai nilai rata-rata

geometris 1 37 2.3 (1,4-3,9) 40 1.6 (1,1-2,2) 1 sampai 3,5 142 5,9 (5,2-6,7) 132

2,5 (2,1-3,0) 3,5-7,0 151 8,7 (7,9-9,5) 161 4.3 (3,7-5,0)

 7,0-12,0 163 12,9 (11,8-14,1) 165 7.1 (6,3-8,0)  12,0-64,0 143 18,7 (16,8-20,9)

162 11,7 (10,4-13,2)64 6 28,1 (13,8-57,4) 2 56,7 Keseluruhan 642 9.8 (9,2-10,5)

662 5.3 (4,9-5,7) ELISPOT countb geometris berarti menghitung Geometric count

berarti  10 111 21,4 (15,3-29,8) 118 9.0 (6,8-12,0) 11- 25 101 51,3 (38,6-68,0) 93

14,3 (10,7-19,3) 26- 50 96 64,8 (49,1-85,6) 109 25,5 (20,9-31,1) 51- 100 117 84,6

(66.3-108.0) 134 49,9 (41.0-60.8) 101- 200 107 159,3 (128.9-196.9) 112 78,8

(64.2-96.9) 200 50 237,7 (164,9-342,6) 45 198,5 (162,8-242,1) Keseluruhan 582

70,1 (61,6-79,8) 611 31,7 (28,0-35,8) gpELISA titer Geometric rata titer

Geometric titer rata-rata 1,25-200 257 253,2 (228,5-280,5) 237 110,8 (101,5-

120,8) 200 398 703,9 (651,2-760,8) 436 495,4 (458,7-535,0)

Keseluruhan 655 471,3 (438,2-506,8) 673 292,3 (269,9-316,5)

CATATAN.

CI, selang kepercayaan.

frekuensi sel Responder (RCF) nilai, tidak ada. sel responden per 105 sel

mononuklear darah perifer (PBMC).

b ELISPOT menghitung, tidak ada. sel per 106 PBMC dari tempat pembentuk.

Glikoprotein ELISA (gpELISA titer), unit gpELISA / mL.

diuji dalam tes terpisah. ELISPOT jumlah diamati pada penerima Cebo pla- pada

titik waktu kemudian meningkat, relatif terhadap nilai-nilai dasar, sedangkan

sedikit penurunan yang berkaitan dengan usia yang telah diharapkan,

menunjukkan perubahan karakteristik assay ELISPOT. Akibatnya, tanggapan

vaksin diinduksi untuk setiap uji dinyatakan sebagai persentase kenaikan selama

tanggapan dari penerima plasebo (gambar 3). Kenaikan disebabkan oleh vaksin di

VZV-CMI berlangsung selama 3 tahun masa tindak lanjut, walaupun besarnya

respon ini menurun dari waktu ke waktu, dengan penurunan terbesar diamati

antara 6 minggu dan 1 tahun setelah vaksinasi. Dari minggu 6 sampai 1 tahun

setelah vaksinasi, dorongan vaksin yang disebabkan menurun dari 85% menjadi

42% yang diukur dengan RCF dan dari 120% menjadi 60% yang diukur dengan

ELISPOT, dan kemudian tetap relatif konstan (gambar 3). Dorongan dalam

antibodi VZV pada penerima vaksin menurun dari 78% menjadi 20% dari minggu

6 sampai 1 tahun setelah vaksinasi, dan itu menurun 7% -15% per tahun

setelahnya.

Pengaruh usia pada respon imun. VZV-CMI ulang sponses pada 6 minggu setelah

vaksinasi menurun dengan usia (gambar 4) dan secara signifikan lebih rendah

dalam mata pelajaran berusia 70 tahun dibandingkan dengan subyek 60 - 69 tahun

(P .001 untuk RCF; P 001 untuk

ELISPOT). RCF dan ELISPOT tanggapan pada minggu 6 menurun

3,5% dan 3,8%, masing-masing, per tahun dari usia ketika usia itu sebagai- sessed

sebagai variabel kontinu. Pada 1, 2, dan 3 tahun setelah vaksinasi bangsa, efek

negatif dari usia pada tanggapan VZV-CMI berkisar antara 1% sampai 4% per

tahun dari usia. Sebaliknya, tidak ada perbedaan icant signif- di gpELISA titer

antara strata 2 usia prespecified pada minggu 6 atau setelahnya. Ketika usia dinilai

sebagai variabel kontinu, hubungan negatif antara usia dan respon antibodi

diamati, tapi ini hanya 1% per tahun pada minggu 6 (P 0,034) dan diabaikan

sesudahnya. Ketika kelompok 79 tahun usia (n 62, tidak ada dorongan dalam

gpELISA titer pada penerima vaksin) dikeluarkan dari minggu 6 analisis,

pengaruh usia pada respon antibodi tidak signifikan (P .11).

Pada 6 minggu setelah vaksinasi, hasil RCF dari tes yang valid adalah negatif

untuk 46 mata pelajaran (3,4%; 11 [1,7%] penerima vaksin dan 35 [5,1%]

penerima plasebo), dan hasil uji ELISPOT negatif untuk 188 subyek (15,1 %; 67

[11,1%] vaksin ients recip- dan 121 [18,9%] penerima plasebo). Seventeen mata

pelajaran (4 [0,7%] penerima vaksin dan 13 [2,1%] penerima plasebo) memiliki

hasil negatif untuk kedua tes VZV-CMI pada 6 minggu setelah vaksinasi bangsa.

Gambar 3. Perkiraan persentase kenaikan respon imun spesifik virus varicella-

zoster pada penerima vaksin dan penerima plasebo, menurut waktu setelah

vaksinasi. Persentase kenaikan respon kekebalan pada penerima vaksin, relatif

terhadap penerima plasebo, pada setiap kali adalah perkiraan persentase kenaikan

rata-rata geometris dari penerima plasebo untuk setiap assay. Kenaikan

diperkirakan disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, dan lokasi penelitian.

Kesalahan bar, interval kepercayaan 95% untuk mean geometrik. N, tidak ada.

subjek yang memiliki sampel darah yang diperoleh dalam interval waktu; V, tidak

ada. dari subyek dalam kelompok vaksin untuk setiap interval waktu; P, tidak ada.

subyek pada kelompok plasebo untuk setiap interval waktu. Data dari mata

pelajaran yang mengembangkan herpes zoster disensor dari titik waktu

berikutnya. Tak satu pun dari respon imun pada awal berbeda dengan pengobatan.

Pada awal, respon vaksin dan plasebo penerima tidak berbeda secara signifikan (P

0,489-0,854). Setelah awal, semua tanggapan dari penerima vaksin berbeda secara

signifikan dari orang-orang dari penerima plasebo (P 0,001-0,001).

Sebuah analisis regresi tanggapan vaksin yang disebabkan tidak menunjukkan

efek seks terkait diamati dengan hasil ELISPOT uji pada awal. Tingkat kekebalan

VZV spesifik dicapai setelah vaksinasi sangat berkorelasi dengan besarnya tingkat

dasar yang sesuai (P 001 untuk semua 3 tes setelah koreksi untuk usia, jenis

kelamin, dan lokasi penelitian) (Tabel 2).

Respon imun relatif terhadap terjadinya HZ. Imunologi substudi diizinkan

perbandingan Respon kekebalan tubuh dalam mata pelajaran yang

mengembangkan HZ dengan tanggapan pada mereka yang tidak mengembangkan

HZ. Tabel 3 menunjukkan pengukuran kekebalan tubuh dalam 7-9 (tergantung

pada ketersediaan sampel) vaksin cipients ulang yang mengembangkan HZ dan

21-23 penerima plasebo yang dikembangkan HZ, serta pengukuran untuk sisa

pelajaran imunologi substudy yang tidak mengembangkan HZ. Be- menyebabkan

perbedaan relatif pada awal adalah serupa pada penerima vaksin dan penerima

plasebo dan tidak ada interaksi kuantitatif yang signifikan antara kelompok

pengobatan dan status HZ, kelompok perlakuan digabungkan untuk analisis HZ

sta- tus. Rata-rata respon imun VZV spesifik pada awal

Gambar 4. tanggapan Varicella-zoster virus-spesifik kekebalan pada 6 minggu

setelah vaksinasi, menurut kelompok umur. Responden frekuensi sel (RCF) nilai,

tidak ada. menanggapi sel per 105 sel mononuklear darah perifer (PBMC);

ELISPOT penting, tidak ada. sel per juta PBMC dari tempat pembentuk;

glikoprotein ELISA (gpELISA) titer, unit gpELISA / mL. Kesalahan bar, interval

kepercayaan 95% untuk mean geometrik. N, tidak ada. subjek yang memiliki

sampel darah yang diperoleh dalam interval waktu; V, tidak ada. dari subyek

dalam kelompok vaksin untuk setiap rentang usia; P, tidak ada. subyek pada

kelompok plasebo untuk setiap rentang usia. Di antara vaksin ada efek usia linear

signifikan (usia kemiringan) untuk minggu 6 tanggapan yang diukur dengan RCF

dan ELISPOT (P 001). Ada hubungan yang lebih rendah antara usia dan gpELISA

respon (kemiringan adalah 1% per tahun dari usia; P 0,034). Ketika kelompok 79

usia dikeluarkan (n 62, tidak ada dorongan dalam gpELISA titer pada penerima

vaksin), lereng tidak signifikan (P .11)

lebih rendah dalam mata pelajaran yang mengembangkan HZ, pada kedua

kelompok vaksin dan plasebo, dibandingkan dengan subyek yang tidak

mengembangkan HZ (P 0,001-0,058) (tabel 3). Tanggapan 6 minggu setelah

vaksinasi yang diukur di semua 3 tes juga lebih rendah dalam mata pelajaran yang

mengembangkan HZ daripada mereka yang tidak, tetapi efek ini bervariasi dalam

arti, tergantung pada penetapan kadar (P 0,006 untuk

0,071). Selanjutnya, regresi Cox analisis menunjukkan hubungan signifikan tidak

bisa terbalik antara respon imun 6 minggu setelah vaksinasi dan risiko HZ, untuk

semua 3 tes (P 001 ke

0,017). Sebuah analisis tambahan dibandingkan hasil tes kekebalan terakhir

dilakukan sebelum timbulnya HZ untuk respon imun dari subyek kontrol

pembanding yang tidak mengembangkan HZ dan yang cocok dengan kasus HZ

usia, jenis kelamin, lokasi penelitian, kelompok pengobatan dan selang sejak awal

penelitian. Ini

analisis menunjukkan respon-VZV spesifik secara signifikan lebih rendah dalam

mata pelajaran yang mengembangkan HZ, yang diukur dengan semua 3 tes (P

0,001-0,030).

Plot terjadinya kumulatif HZ oleh respon imun VZV spesifik diukur dengan

masing-masing 3 tes gagal mengidentifikasi tingkat tertentu untuk setiap respon

imun yang predictive pra perlindungan terhadap HZ (data tidak ditampilkan). Re-

Hasil pengujian yang sama diperoleh ketika keparahan kasus individual HZ atau

interval waktu antara pendaftaran dan pengembangan HZ diplotkan terhadap

respon imun (data tidak ditampilkan). Dengan demikian, meskipun besarnya

respon CMI untuk VZV itu di- versely berkorelasi dengan kemungkinan

mengembangkan HZ, kami tidak dapat mengidentifikasi penanda atau ambang

batas tingkat pengganti dari proteksi pro.

Tabel 3. Perbandingan virus varicella-zoster (VZV) respon imun -specific dalam

mata pelajaran imunologi substudy yang mengembangkan herpes zoster (HZ) dan

mereka yang tidak.

Vaksin Placebo

Waktu, kekebalan tubuh

Klinis

Subyek, Diamati geometris

Subyek, Diamati geometris

uji endpoint tidak ada. berarti (95% CI) tidak ada. berarti (95% CI) P a

Hari 0

RCF Dikembangkan HZ 9 2.3 (0,5-11,5) 22 2.6 (1,7-4,1) .001

Tidak ada HZ 655 5.8 (5,4-6,3) 655 5.9 (5,5-6,4)

ELISPOT Dikembangkan HZ 7 14,6 (2,2-97,5) 21 15,9 (6,8-36,9), 003

Tidak ada HZ 600 34,8 (30,6-39,5) 608 35,1 (31,0-39,7)

gpELISA Dikembangkan HZ 9 244,6 (136,2-439,1) 23 196,4 (146,7-262,8) 0,058

Tidak ada HZ 669 279,3 (258,2-302,1) 667 295,3 (273,2-319,3)

Minggu 6b

RCF Dikembangkan HZ 9 7.0 (4,2-11,6) 22 3.8 (2,4-5,9) 0,071

Tidak ada HZ 659 9,7 (9,1-10,5) 665 5.4 (5,0-5,9)

ELISPOT Dikembangkan HZ 7 39,4 (7,9-196,6) 21 17,4 (8,8-34,4) 0,049

Tidak ada HZ 599 72,5 (63,9-82,3) 621 32,2 (28,5-36,4)

gpELISA Dikembangkan HZ 9 271,9 (161,9-456,7) 23 181,6 (133,5-246,9) 0,006

Tidak ada HZ 658 478,4 (444,6-514,7) 661 296,2 (273,3-321,1)

Sebelum ruam onsetc-e

RCF Prerash- HZ 9 3.8 (2,1-6,9) 23 2.4 (1,3-4,4) 0,006

Kontrol yang cocok 58 6.5 (5,3-8,0) 169 5.6 (4,8-6,5)

Itu Pembahasan S.K. A.R. C.T. V.A. NONA. Ucapan Terima Kasih Referensi

Herpes zoster. N Engl J Med 2005;eds. 10:1998; Kesehata 2006.