keynote lecture: von der efficacy zur effectiveness
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ADKA - 37. Wissenschaftlicher Kongress
und Mitgliederversammlung
Keynote Lecture:
Von der efficacy zur effectiveness –
Nutzenbewertung auf Basis der evidenzbasierten Medizin
Prof. Dr. Gerd Glaeske
Universität Bremen, Zentrum für Sozialpolitik (ZeS)
Kein Interessenskonflikt im Sinne der Uniform Requirements for
Manuscripts submitted to Biomedical Journals der ICMJE
Mainz, 11. Mai 2012
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Arzneimittelversorgung – Fakten und Rahmenbedingungen
Die Arzneimitteltherapie ist die am häufigsten angewendete
therapeutische Intervention – richtig angewendet gehört sie
auch zu den effizientesten
Verordnungsvoraussetzung in der GKV: Zulassung durch das
BfArM, ansonsten „off-label-use“
Mit dem demografischen Wandel und der stärkeren Verlage-
rung der medizinischen Versorgung in den ambulanten Sektor
wird das Ausmaß der Arzneimitteltherapie wachsen
Durch „Spezialpräparate“ (z.B. bei MS, Rheumatoider Arthritis,
Onkologie u.a. ) steigen die Ausgaben seit Jahren deutlich an –
27% der Ausgaben für 2,6% der VO (v.a. Biopharmazeutika)
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Anforderungen im 5. Sozialgesetzbuch (SGB V): Evidenz, Fortschritt, Effizienz
§ 2 Abs.1 SGB V: Die Krankenkassen stellen den Versicherten die im
Dritten Kapitel genannten Leistungen unter Beachtung des
Wirtschaftlichkeitsgebots (§ 12) zur Verfügung, soweit diese Leistungen
nicht der Eigenverantwortung der Versicherten zugerechnet werden.
Behandlungsmethoden, Arznei- und Heilmittel der besonderen
Therapierichtungen sind nicht ausgeschlossen. Qualität und
Wirksamkeit der Leistungen haben dem allgemein anerkannten
Stand der medizinischen Erkenntnisse zu entsprechen und den
medizinischen Fortschritt zu berücksichtigen.
§ 12 Abs.1 SGB V (Wirtschaftlichkeitsgebot): Die Leistungen müssen
ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich sein; sie dürfen das
Maß des Notwendigen nicht überschreiten. Leistungen, die nicht
notwendig oder unwirtschaftlich sind, können Versicherte nicht
beanspruchen, dürfen die Leistungserbringer nicht bewirken und die
Krankenkassen nicht bewilligen.
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Anstieg der Leistungsausgaben in der GKV
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Die Zulassung ist kein Beleg für patientenorientierten Nutzen
Drei Anforderungen für die Zulassung: Nachweis der Wirksamkeit, der Unbedenklichkeit und der pharmazeutischen Qualität, absolute Entscheidung, zu selten Prüfungen gegen den „Standard“
Geringe Patientenorientierung in Zulassungsstudien, eingeschlossene Populationen nur bedingt vergleichbar mit den Patienten in der „Regelversorgung“ („real life“)
Zulassungs-Wirksamkeit (efficacy) nicht gleichzusetzen mit patientenorientiertem Nutzen (effectiveness)
Missverständnis durch den § 25, 2 Abs. 5: „Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist.“
Dagegen Anforderungen der GKV : Evidenz und Effizienz im Vergleich, relative Entscheidung
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Markteinführung neuer Arzneistoffe in therapeutisch innovativen und
technologisch verbesserten Arzneimitteln (nach Schwabe/Paffrath)
Innovative
Wirkstoffe
Klasse A
Keine
Verbesserung
Verbesserung
Klasse B
Jahr Gesamt-
zahl
Innovative
Wirkstoffe
Klasse A
(Anteil in %)
Verbesserun
g
Klasse B
(Anteil in %)
1994 21 7 (33,33%) 10 (47,62%)
1995 32 12 (37,50%) 9 (28,13%)
1996 40 11 (27,50%) 13 (32,50%)
1997 41 8 (19,51%) 9 (21,95%)
1998 35 12 (34,29%) 5 (14,29%)
1999 29 11 (37,93%) 2 (6,90%)
2000 31 13 (41,94%) 9 (29,03%)
2001 33 15 (45,45%) 7 (21,21%)
2002 28 10 (35,71%) 5 (17,86%)
2003 17 7 (41,18%) 3 (17,65%)
2004 33 15 (45,45%) 3 (9,09%)
2005 21 10 (47,62%) 2 (9,52%)
2006 27 17 (62,96%) 8 (29,63%)
2007 31 17 (54,84%) 4 (12,90%)
2008 29 12 (41,38%) 7 (24,14%)
Gesamt 448 177 (39,51%) 96 (21,43%)
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Industrieumsätze der führenden Arzneimittel in Deutschland (2011)
Quelle: nach IMS Health (2012)
Rang Präparat (Wirkstoff) Anwendungsgebiet Umsatz 2011 in
Mio. Euro
+ / - gegenüber 2010
in Prozent
1 Humira (Adalimumab) Rheuma u.a. 415,2 +15,6
2 Enbrel (Etanercept) Rheuma u.a. 307,3 +6,9
3 Glivec (Imatinib) Krebs 245,8 +7,6
4 Spiriva (Tiotropium) COPD 233,1 +8,1
5 Rebif (Interferon β-1a) MS 228,6 +7,1
6 Seroquel (Quetiapin) Schizophrenie u.a. 223,9 +28,9
7 Lyrica (Pregabalin) Epilepsie / Neuropathie 216,3 +15,7
8 Symbicort (β-2 + Corticoid) Asthma / COPD 194,6 -6,3
9 Avonex (Interferon β-1a) MS 157,5 +2,0
10 Lucentis (Ranibizumab) Netzhauterkrankungen 153,2 +100,0
11 Viani (β-2 + Corticoid) Asthma / COPD 148,5 -15,1
12 Inegy (Simvastatin + Ezetimib) Lipidsenker 145,3 -3,2
13 Lantus (Analog-Insulin) Diabetes 139,0 +5,9
14 Clexane (Enoxaparin) Thromboseprophylaxe 137,8 +17,5
15 Zyprexa (Olanzapin) Schizophrenie u.a. 132,3 +99,2
16 Copaxone (Glatiramer) MS 132,2 -29,9
17 Truvada (Emtricitabin + Tenofovir) HIV / AIDS 131,7 +38,6
18 Betaferon (Interferon β-1b) MS 128,1 +2,2
19 Keppra (Levetiracetam) Epilepsie 127,3 -3,4
20 Targin (Oxycodon + Naloxon) Starke Schmerzen 111,7 +13,9
Gesamtmarkt Industrieumsatz 2011 26.308,4 +1,5
Gesamtpackungsmarkt 2011 1,53 Mrd.
Packungen +1,0
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Evidenz? - Beispiele Seroquel® und Lyrica®
Quetiapin (Seroquel®) – atypisches Neuroleptikum
CATIE-Studie (praxisnah angelegter, firmenunabhängiger
18-monatiger Vergleich atypischer Neuroleptika mit
klassischem Neuroleptikum Perphenazin): Atypika
wie Quetiapin haben keinen Wirkvorteil!
Lieberman et al. (2005) NEJM; 353: 1209-23
Pregabalin (Lyrical®) – Antiepileptikum mit
Haupteinsatzgebiet „Neuropathische Schmerzen“
Bei diabet. Neuropathie Mangel an Vergleichsdaten,
bisher nur placebokontrollierte Studien publiziert
Finnerup et al. (2010) Pain; 150: 573-81
Es ist unklar, ob Pregabalin Vorteile hat
im Vergleich zu Gabapentin (oder Amitriptylin)
Chong & Hester (2007) Drugs; 67: 569-85
Lyrica® befindet sich auch 2012 auf der Me-too-Liste der
KV Nordrhein
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Kastelein et al.; NEJM, 358 (14): 1431-1443 (2008)
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Evidenzbasierte Medizin (EbM ; „evidence based medicine“) – im
Mittelpunkt steht der Vergleich!
…der gewissenhafte, ausdrückliche und vernünftige Gebrauch der
gegenwärtig besten externen wissenschaftlichen Evidenz für
Entscheidungen in der medizinischen Versorgung individueller
Patientinnen und Patienten.
EbM umfasst die systematische Suche nach der relevanten
Evidenz in der medizinischen Literatur für ein konkretes klinisches
Problem, die kritische Beurteilung der Validität der Evidenz nach
klinisch epidemiologischen Gesichtspunkten sowie
die Bewertung der Größe des beobachteten Effekts sowie die
Anwendung dieser Evidenz auf den konkreten Patienten unter
Berücksichtigung der klinischen Erfahrung und der Vorstellungen der
Patienten
(Quelle: EbM-Netzwerk)
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Ia Meta-Analyse randomisierter Studien
Ib Mindestens eine randomisierte Studie
Ic Alles-oder-Nichts-Fallserien
IIa Meta-Analyse nicht-randomis. Studien
IIb Mindestens eine gut angelegte, kon- trollierte Studie ohne Randomisierung
III Fall-Kontroll-Studien
IV Fall-Serien, Fallberichte
V Expertenmeinung, klinische Erfahrung eines Kollegen, Tierexperimente, etc.
Aus: Sackett DL, et al.: Evidence-based Medicine. 2nd Ed. Churchill-Livingstone, 2000
Quantitative Methoden: EbM Stufen externer Evidenz
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Verordnungsaus-
schluss per G-BA-
Beschluss
IQWiG-
Abschlussbericht vom
26.01.2009: Langzeitanwendung nicht
genügend erprobt
Vorteil der Glitazone bei
Unterzuckerungen
Aber: Mögliche Nachteile:
Herzversagen, Ödeme,
Knochenbrüche
Keine Belege für
Zusatznutzen bei
Sterblichkeit und vaskulären
Folgekomplikationen
Folgen von evidenzbasierten Nutzenbewertungen -
Beispiel: Glitazone bei Typ-2-Diabetes
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Folgen von evidenzbasierten Nutzenbewertungen -
Beispiel: Glinide bei Typ-2-Diabetes
IQWiG-
Abschlussbericht vom
04.06.2009:
Keine Langzeitstudien
vorhanden
Weder Nutzen noch
Schaden bei kardiovas-
kulären Ereignissen
bestimmbar
Vergleich mit anderen
Therapien nur teilweise
möglich BMG weist G-BA-Antrag zum
Verordnungsausschluss im März 2011 ab
(Begründung: Unzweckmäßigkeit und
Unwirtschaftlichkeit der Glinide nicht
nachgewiesen !) -> Glinide bleiben VO-fähig
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Die derzeitige Situation in der Onkologie
Kosten für onkologische Arzneimittel entwickeln sich „schneller“ als
Nutzennachweise
Defizite in Zulassungsstudien bekannt: Design, fragliche Endpunkte,
vorzeitiger Abbruch, Beobachtungsdauer, Risiken, „publication bias“
Statistische Signifikanz nicht gleichbedeutend mit klinischer Relevanz,
neue Wirkstoffe nicht gleichbedeutend mit therapeutischer Innovation
Vergleich mit bisherigem Therapiestandard häufig unzureichend
Externe Validität oftmals fraglich (Selektionsbias, nicht-repräsentative
Populationen, keine relevanten Endpunkte)
Bei der Zulassung liegt in den meisten Fällen ein efficacy-
effectiveness-evidence-gap vor
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Health Technology Assessment: Efficacy vs. Effectiveness
Efficacy
• explanatory trials
• highly selected populations
• comparator: placebo
• outcomes: clinical,
morbidity, mortality, adverse
effects
• ‘what it says on the packet
Effectiveness
• pragmatic trials
• few exclusions
• comparator: ‘current (best)
practice’
• outcomes: patient-focused,
down-stream resources
• ‘the real life effect’
Evidence Gap Evidence Gap
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Auch Effektivitätsverluste mindern der patientenorientierten Nutzen
Effektivitätsverluste medizinischer Hilfspotenziale durch Transfer,
Implementierung und Umsetzung – Klinische Studie vs. ‚real life‘
Maximale
Effektivität
Transfer- undImplementierungs
-Verluste
Transfer- undImplementierungs-
Verluste
Reduzierte
Effektivität
Umsetzungs-
Verluste
Rest-
Effektivität
Quelle: SVR 2005
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Neue Arzneimittel#: zulassungsrelevante Studien (Quelle: EPAR) –
Patientennutzen? (European Public Assessment Report; Eichler et al., 2010)
Jahr Aktive
Vergleichsbehandlung* Placebo
Endpunkt
patientenrelevant**
Endpunkt nicht
patientenrelevant
2009 (34) 10 24 13 21
2010 (24) 9 15 6 18
Gesamt
(58) 19 39 19 39
# Impfstoffe und „orphan drugs“ nicht berücksichtigt.
* aktive Vergleichsbehandlung:
mindestens eine der Zulassungsstudien hatte einen Arm mit Vergleichsbehandlung.
**Endpunkt patientenrelevant:
mindestens eine der Zulassungsstudien erhob einen patientenrelevanten Endpunkt.
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Wie viele Patienten werden benötigt, um UAWs zu entdecken?
IInnzziiddeennzz ZZaahhll ddeerr eexxppoonniieerrtteenn PPaatt..
1:100 300
1:1,000 3,000
1:10,000 30,000
1:100,000 300,000
1:1,000,000 3,000,000
(gelegentliche), seltene, sehr seltene UAWs nicht entdeckt
häufig
gelegentlich
selten
sehr selten
Onkologie
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Biopharmazeutika: Sicherheit betreffende regulatorische Maßnahme bei 29% innerhalb von 10 Jahren
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Zugelassen und in dieser Zulassung zurückgenommen…
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Veränderungen der Zulassungsentscheidung nach fast 3 Jahren Therapie
U S Department of Health and Human Services
FDA, U S Food and Drug Administration
FDA NEWS RELEASE
For Immediate Release: Dec. 16, 2010
Media Inquiries: Erica Jefferson, 301-796-4988, [email protected]
Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA
FDA begins process to remove breast cancer indication from
Avastin label
Drug not shown to be safe and effective in breast cancer
patients (Zulassung 2008)
The U.S. Food and Drug Administration announced today that the agency is
recommending removing the breast cancer indication from the label for Avastin
(bevacizumab) because the drug has not been shown to be safe and effective for
that use.
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Kosten-Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln (§ 35b SGB V)
Patientenorien-
tierter Nutzen im
Fokus
„…Beim Patienten-Nutzen sollen insbesondere die
Verbesserung des Gesundheitszustandes, eine
Verkürzung der Krankheitsdauer, eine Verlängerung der
Lebensdauer, eine Verringerung der Nebenwirkungen
sowie eine Verbesserung der Lebensqualität, bei der
wirtschaftlichen Bewertung auch die Angemessenheit
und Zumutbarkeit einer Kostenübernahme durch die
Versichertengemeinschaft, angemessen berücksichtigt
werden…“
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Fast jährlich Reformen im Gesundheitswesen
Quelle: Milz (2011) AMNOG und die Welt der Pharma-Rabatte
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Quelle: Bundesministerium für Gesundheit, www.bmg.bund.de
Nutzenbewertung und Preisgestaltung in der GKV nach dem AMNOG
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Nutzenbewertung von AM mit neuen Wirkstoffen (§ 35a SGB V)
„…Der Gemeinsame Bundesausschuss bewertet den
Nutzen von erstattungsfähigen Arzneimitteln mit neuen
Wirkstoffen. Hierzu gehört insbesondere die Bewertung
des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen
Vergleichstherapie, des Ausmaßes des
Zusatznutzens und seiner therapeutischen
Bedeutung…“
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Nutzenbewertung von AM mit neuen Wirkstoffen (§ 35a SGB V)
Die Nutzenbewertung erfolgt auf Grund von Nachweisen des
Herstellers, zusammengefasst in einem Dossier, welches er bei
Markteinführung des Arzneimittels an den G-BA zu übermitteln hat.
Das Dossier muss Angaben zu folgenden Punkten enthalten:
1. zugelassene Anwendungsgebiete,
2. medizinischer Nutzen,
3. medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur
zweckmäßigen Vergleichstherapie,
4. Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein
therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht,
5. Kosten der Therapie für die gesetzliche
Krankenversicherung,
6. Anforderung an eine qualitätsgesicherte Anwendung.
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Quelle: Bundesministerium für Gesundheit, www.bmg.bund.de
Zum Ausmaß des (Zusatz-)Nutzens
1. erheblicher Zusatznutzen (… nachhaltige und … bisher
nicht erreichte große Verbesserung)
2. beträchtlicher Zusatznutzen (… deutliche Verbesserung)
3. geringer Zusatznutzen (… moderate und nicht nur
geringfügige Verbesserung)
4. ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar
5. kein Zusatznutzen belegt
6. der Nutzen des zu bewertenden Arzneimittels ist geringer
als der Nutzen der zweckmäßigen Vergleichstherapie
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Erster G-BA-Beschluss zu einem Zusatznutzen vom 15.12.2011: Ticagrelor (Brilique®)
Quelle: http://www.g-ba.de/downloads/39-261-1418/2011-12-15_AM-RL-XII_Ticagrelor_BAnz.pdf (letzter Zugriff: 07.05.2012)
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Information ist wichtig – für stationär und ambulant tätige ÄrztInnen und
PatientInnen
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Erstmals Preisverhandlungen für Arzneimittel
Die Preisverhandlungen
für Brilique® (Ticagrelor)
haben am Montag, den
23.01.12 begonnen:
erstes Treffen zwischen
dem Hersteller
AstraZeneca und dem
GKV-Spitzenverband
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Frühe Nutzenbewertung nach § 35a SGB V: Übersicht der Wirkstoffe
Quelle: http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/
(letzter Zugriff: 07.05.2012)
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Kosten-Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln (§ 35b SGB V)
„…Die Bewertung erfolgt durch Vergleich mit
anderen Arzneimitteln und Behandlungsformen
unter Berücksichtigung des therapeutischen
Zusatznutzens für die Patienten im Verhältnis zu
den Kosten; Basis für die Bewertung sind die
Ergebnisse klinischer Studien sowie derjenigen
Versorgungsstudien, die mit dem Gemeinsamen
Bundesausschuss nach Absatz 2 vereinbart
wurden…“
Abs. 2: Der G-BA kann mit dem pharmazeutischen Unternehmer
Versorgungsstudien und die darin zu behandelnden Schwerpunkte vereinbaren.
Die Frist zur Vorlage dieser Studien bemisst sich nach der Indikation und dem
nötigen Zeitraum zur Bereitstellung valider Daten; sie soll drei Jahre nicht
überschreiten. Das Nähere regelt der Gemeinsame Bundesausschuss in seiner
Verfahrensordnung. Die Studien sind auf Kosten des pharmazeutischen
Unternehmers bevorzugt in Deutschland durchzuführen.
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Wir brauchen methodisch gute Studien!
Das AMNOG wird die Qualität von Zulassungsstudien verbessern –
dennoch werden viele Frühbewertungen keine endgültigen Entschei-
dungen über den Zusatznutzen ermöglichen!
Daten zur efficacy liegen vor, sie reichen aber oft nicht zur
Bestimmung der effectiveness
Qualität der Versorgung, Effizienz und Patientenorientierung müssen
durch eine methodisch adäquate Evaluation und kontrollierte
Einführung neuer Produkte verbessert werden
Erforderlich sind wissenschaftsinitiierte, arztinduzierte, versor-
gungsrelevante und vor allem GUTE Studien und Forschung nach
der Zulassung (SVR: 0,1% GKV Ausgaben ~ 170 Mio. € p.a.)
Studien der Versorgungsforschung für eine obligatorische
„Spätbewertung“ (z.B. nach 3 Jahren) sind oftmals unverzichtbar!
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Von der efficacy zur effectiveness…
Siehe den Beitrag
von M. Ujeyl, 2012
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Versorgungsforschung und…
…von der Evidenz zur Effizienz
Dtsch Med Wochenschr 2011; 136(48): 2496-500.
37
So
isses!